NHS. Nguyễn Thị Ngọc Nữ- Đơn vị HTSS- Bệnh viện Mỹ Đức
 
Kể từ khi đại dịch COVID-19 bùng nổ, các nhà khoa học bắt đầu tập trung sự chú ý vào enzyme angiotensin converting 2 (ACE2) vì nó hoạt động như một thụ thể giúp cho virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào vật chủ. Tuy nhiên, vai trò của ACE2 trong sự xâm nhập của tế bào virus lại trái ngược hoàn toàn với chức năng được báo cáo ban đầu của nó - một thành phần của hệ thống renin-angiotensin (RAS).
 
Ban đầu, ACE2 được xem như là một loại metalloprotease có khả năng xúc tác angiotensin I (Ang I) và angiotensin II (Ang II) tương ứng thành angiotensin-(1-9) và angiotensin-(1-7). ACE được biết với khả năng chuyển đổi Ang I không hoạt động thành hormone hoạt động Ang II. Ang II có chức năng co mạch, kích thích tiết aldosterone và vasopressin, tăng cơ trơn mạch máu và tái hấp thu Natri ở ống thận, do đó điều chỉnh thể tích dịch cơ thể, cân bằng điện giải và áp lực động mạch. Tuy nhiên, những tác động này của Ang II được kiểm soát chặt chẽ bởi ACE2, vì vậy ACE2 có chức năng quan trọng trong hệ thống renin angiotensin.
 
Bên cạnh đó, ACE2 được cho là một vị trí gắn của coronavirus ở người. Các protein gai (spike protein) trên bề mặt coronavirus SARS liên kết với ACE2 trên các tế bào đích của nó, bắt đầu phản ứng tổng hợp màng tế bào virus và cuối cùng dẫn đến sự nhân lên của virus bên trong tế bào vật chủ. mARN của ACE2 được phát hiện ở hầu hết các mô của con người, kể cả mô tinh hoàn và buồng trứng. Tuy nhiên các dữ liệu trên buồng trứng còn rất hạn chế. Một số nghiên cứu trong phòng thí nghiệm trên buồng trứng của chuột cho thấy có sự xuất hiện của thụ thể ACE2 ở lớp tế bào vỏ của buồng trứng và nghiên cứu ở bò cho thấy có sự giảm biểu hiện của thụ thể ACE2 vào giai đoạn phóng noãn. Đồng thời một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 có thể bị ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và có thể tác động đến sức khỏe lâu dài.
 
Do đó, tiến sĩ Yohan Choi và cộng sự thực hiện một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm để khảo sát sự biểu hiện của ACE2 (mARN và protein) trên mô buồng trứng bằng cách (1) sử dụng các nang trội được theo dõi từ trước khi LH tăng đến khi phóng noãn ở những người phụ nữ có chu kỳ phóng noãn tự nhiên và (2) phân tích cơ chế điều hòa kiểm soát sự biểu hiện của ACE2 bằng cách sử dụng các tế bào hạt trong pha hoàng thể ở người. Đối tượng tham gia nghiên cứu là những phụ nữ từ 30-38 tuổi, có chu kỳ kinh nguyệt đều, không dùng thuốc tránh thai nội tiết ít nhất 3 tháng trước thời điểm nghiên cứu và đã được thắt ống dẫn trứng bằng phương pháp nội soi. Dân số thoả tiêu chuẩn nhận trước khi phẫu thuật nội soi lấy nang noãn quanh thời điểm phóng noãn sẽ được theo dõi bằng siêu âm qua ngả âm đạo trong 2-3 chu kỳ để đảm bảo chu kì phát triển nang noãn đều. Người tham gia sẽ được chia làm 4 nhóm: giai đoạn trước, giai đoạn sớm, giai đoạn muộn, và giai đoạn sau phóng noãn. Việc thu thập nang noãn được thực hiện như sau: đối với nhóm trước phóng noãn, phẫu thuật nội soi thực hiện khi nang có kích thước >14mm và đường kính ≤17.5 mm trước khi tăng LH nội sinh, nhóm này không sử dụng hCG. Nhóm phụ nữ còn lại được sử dụng hCG tái tổ hợp (Ovitrelle 250µg) và được chia thành: phóng noãn sớm (phẫu thuật 12-18 giờ sau hCG) và phóng noãn muộn (phẫu thuật từ 18 đến 34h sau hCG). Người tham gia đồng thời được lấy máu để xét nghiệm nồng độ estradiol và progesterone lúc làm phẫu thuật. Nhóm sau phóng noãn cũng được thực hiện phẫu thuật nội soi. Các nang noãn nguyên vẹn/hoàng thể được lấy bằng kéo nội soi và xử lý để phân tích biểu hiện gen hoặc mô miễn dịch.
 
Cuối cùng có 30 phụ nữ đã thắt ống dẫn trứng và 16 phụ nữ đang thực hiện IVF làm nhóm chứng. Kết quả nghiên cứu cho thấy: tiêm hCG làm tăng biểu hiện của ACE2, cả ở mức mARN và protein so với nhóm chứng. Đối với sự biểu hiện của ACE2 thì nồng độ mRNA và protein cho ACE2 cao hơn trong các tế bào cumulus so với các tế bào granulosa từ tất cả các bệnh nhân được thử nghiệm.
 
Đồng thời để xác định sự gia tăng biểu hiện ACE2 do hCG gây ra có được điều hòa bởi các chất trung gian của quá trình phóng noãn như tín hiệu thụ thể EGF, P4/PGR, hoặc glucocorticoids/NR3C1 hay không, nhóm nghiên cứu sử dụng tế bào hạt nguyên thuỷ của phụ nữ điều trị IVF (hGLC). Các tế bào hạt được lấy từ dịch nang của nhóm bệnh nhân IVF. Quy trình đã được phê duyệt bởi hội đồng Đánh giá đạo đức của đại học Kentucky. Quá trình kích thích buồng trứng sử dụng FSH tái tổ hợp với liều lượng phù hợp với từng bệnh nhân, khởi động trưởng thành noãn bằng hCG (10.000 IU) vào ngày 9 đến ngày 11 khi có một nang đạt kích thước 18 mm hoặc nếu có 2 nang đường kính trung bình ≥ 16 mm và được chọc hút 36 giờ sau đó, quá trình này được thực hiện tại trung tâm sản khoa Bluegrass (Lexington, Kentucky). Quy trình được thực hiện với nhóm đối tượng từ 24-40 tuổi với nguyên nhân không phải do buồng trứng. Các tế bào được thu thập từ sau quá trình tách noãn, được quay ly tâm gradient để loại bỏ các tế bào hồng cầu. Các tế bào đã được phân lập lần đầu tiên sẽ được kiểm tra hình thái, tính toán và tái huyền phù với môi trường optiMEM được bổ sung 10% huyết thanh, khánh sinh và kháng nấm, sau đó được cấy vào đĩa nuôi cấy (2.5*10⁵ tế bào/ ml). Các tế bào được nuôi cấy trong 6 ngày, và được thay đổi môi trường sau mỗi 24 giờ. Kết quả cho thấy hCG làm tăng biểu hiện ACE2, nhưng sự gia tăng do hCG bị ức chế bởi RU486 và CORT125281. Ngược lại, cả AG1478 và dexamethasone đều không có tác dụng lên biểu hiện ACE2.
 
Như vậy, biểu hiện điều chỉnh hormone của ACE2 trong các tế bào granulosa cho thấy vai trò tiềm năng của ACE2 trong quá trình phóng noãn. Những dữ liệu này cũng liên quan đến tác động có thể có của COVID-19 trong một sự kiện chu kỳ quan trọng của chức năng buồng trứng, do đó có thể ảnh hưởng đến sức khỏe sinh sản tổng thể của phụ nữ. Tuy nhiên, nhiễm SAR-COV-2 trong các tế bào buồng trứng in vivo hoặc in vitro vẫn chưa được xác định.
 
Tài liệu trích dẫn:
Yohan Choi, Hayce Jeon, Mats Brännström, James W. Akin, Thomas E. Curry, Misung Jo,
Ovulatory upregulation of angiotensin-converting enzyme 2, a receptor for SARS-CoV-2, in dominant follicles of the human ovary, Fertility and Sterility 2021, ISSN 0015-0282,
https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.08.009.

Từ khóa: Sự tăng biểu hiện của ACE2, thụ thể của SARS-COV-2, ở các nang noãn vượt trội của người