Trong những thập niên gần đây, mặc dù tỷ lệ sống của trẻ sinh rất non ngày càng cải thiện nhờ những tiến bộ trong công tác hồi sức và chăm sóc sau sinh, sinh non vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra những tàn tật cho trẻ nhỏ và kéo dài suốt cuộc đời.

Tổ chức Y tế Thế giới ước tính mỗi năm trên toàn cầu có khoảng 15 triệu trẻ sinh non sống (< 37 tuần). Trong số những trường hợp sống sót với tuổi thai ≤ 32 tuần, có 5-10% trẻ bị khiếm khuyết vận động như bại não; hoặc thường gặp hơn là các rối loạn hành vi, nhận thức và cảm xúc. Những trường hợp nhẹ hơn có thể gặp khó khăn trong học tập hoặc sinh sống khi trưởng thành. Chính vì những lý do trên, sinh non trở thành một gánh nặng tương đối cho kinh tế và an sinh xã hội.

I. Tổng quan
Trong công tác chăm sóc trẻ sơ sinh non tháng, một thách thức lớn mà các bác sĩ lâm sàng thường phải đối mặt chính là việc hiểu được những yếu tố chi phối gây chấn thương và rối loạn sự trưởng thành của não, cả hai đều là chỉ tố báo hiệu sự tổn thương quá trình phát triển thần kinh của trẻ nhỏ. Ngoài những yếu tố bất lợi mà trẻ sinh non phải đối mặt sau sinh, thì chính nguyên nhân sinh non, với những bất thường có thể đến từ nhau thai như suy nhau hay viêm màng ối cấp tính đều có thể là tiền đề gây ra các tổn thương ở não trẻ.

Suy nhau thai là nguyên nhân chính dẫn đến sự hạn chế tăng trưởng của thai thông qua việc gây thiếu oxy mạn tính ở thai nhi. Trong suốt quá trình thiếu oxy, cung lượng tim sẽ được tái phân bố đến não chính là một cơ chế thích nghi quan trọng. Tuy nhiên, sự phân bố lại tình trạng tưới máu não này  vẫn không đảm bảo cho sự phát triển não bình thường. Giới hạn tăng trưởng thai trong giai đoạn sớm, cùng với sự giảm tưới máu và trưởng thành quá mức của bánh nhau đã gây tổn thương phát triển não thai nhi mà không phụ thuộc vào việc cố gắng duy trì tuổi thai cho trẻ sinh non.

Đặc trưng của viêm màng ối cấp tính chính là sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch qua phản ứng viêm, và thường là hậu quả của nhiễm trùng. Viêm màng ối, có thể dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm của thai và sinh non, ảnh hưởng đến sự phát triển thần kinh của trẻ sau sinh.

Việc đánh giá tình trạng của nhau thai giúp xác định nguyên nhân gây ra các chấn thương và rối loạn phát triển não ở trẻ sinh non. Để có thể đưa ra những chiến lược bảo vệ hệ thần kinh cho trẻ, cần phải hiểu rõ hơn mối tương quan giữa nhau thai và sự phát triển hệ thần kinh, và nhiều điểm trong mối tương quan ấy bắt nguồn từ tử cung.
 

II. Tổn thương chất trắng và rối loạn quá trình trưởng thành não ở trẻ sinh non.

Tổn thương chất trắng (white matter injury, WMI) là thể thường gặp nhất trong tổn thương não ở trẻ sinh non và biểu hiện mức độ nặng khá đa dạng. Tổn thương chất trắng được chia làm hai nhóm bệnh học chính bao gồm hoại tử khu trú, với những thay đổi từ dạng nang đến vi thể; và những tổn thương lan tỏa không hoại tử. WMI được quan sát thấy trong các mô hình thí nghiệm và thử nghiệm lâm sàng về thiếu máu cục bộ, nhiễm trùng và viêm. Hoại tử nang khu trú, dấu hiệu của nhuyễn chất trắng quanh não thất, là những tổn thương khu trú ở chất trắng quanh các não thất. Các sang thương hoại tử lớn dạng này đã trở nên hiếm gặp trong các nghiên cứu đoàn hệ hiện nay ở trẻ sinh non, và WMI lan tỏa hiện là sang thương chiếm đa số ở phần lớn trẻ sinh non.

Trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ (MRI), WMI biểu hiện bằng các vùng bất thường tín hiệu. Trong khi đó trên bệnh học, WMI biểu thị bằng sự thoái hóa và tái sinh chọn lọc của tiền thân tế bào ít nhánh, một dạng tế bào mầm đang hoạt động ở kỳ gián phân và tăng đỉnh như một dòng tế bào ở khoảng giữa 23-32 tuần tuổi thai, và sau đó không thể trưởng thành để chuyển dạng thành tế bào ít nhánh đã myelin hóa. Mặc dù MRI đóng vai trò quan trọng trong xác định bất thường não nhưng nó không giúp giải thích tất cả những khiếm khuyết thần kinh sau này, vì ngoài chất trắng, tổn thương những cấu trúc dưới vỏ, tiểu não và vỏ não cũng góp phần vào những bất thường trong phát triển thần kinh của trẻ sinh non.

Như vậy, rối loạn quá trình trưởng thành não, chứ không phải là tổn thương, mới là bất thường não chính yếu ở trẻ sinh non. Ngoài ra trong chất xám của trẻ sinh non, việc giảm phân nhánh của tế bào thần kinh cũng như giảm tăng sinh tế bào thần kinh, chứ không phải sự hủy tế bào thần kinh, được cho là nguyên nhân chính gây giảm thể tích vỏ não.

III. Nhau thai và sinh non
Mặc dù sinh non được xem là một tiến trình hoặc một kết quả đơn lẻ nhưng thực ra là sự kết hợp của nhiều cơ chế sinh học, bao gồm cả các bất thường gen ở mẹ. Mặc dù đã có nhiều nỗ lực đáng kể, nhưng bệnh nguyên của sinh non vẫn chưa được hiểu rõ và được phân loại theo nhiều kiểu khác nhau.

Năm 2009, hội thảo tổ chức bởi  Liên minh Toàn cầu về Ngăn ngừa Sinh non và Thai lưu đã đề xuất một hệ thống phân loại sinh non dựa trên kiểu hình lâm sàng thay cho phân loại theo bệnh nguyên. Mỗi kiểu hình được xác định bởi đặc điểm thai kỳ của sản phụ, thai nhi, nhau thai, dấu hiệu chuyển dạ, và phương pháp sinh.

Các đặc tính của nhau bao gồm bằng chứng mô học của viêm mạch, nhồi máu, hoại tử và viêm màng ối. Trong số các kiểu hình của nhau, thường gặp viêm/nhiễm trùng và rối loạn chức năng nhau thai.

Phần lớn sản phụ (78%) có biểu hiện đa kiểu hình và việc phân chia này giúp quản lý sinh non nhằm bảo vệ não của thai nhi. Một số chương trình quản lý sinh non như corticosteroid trước 34 tuần nếu dự sinh trong 7 ngày, và truyền magnesium sulfate trong 24 giờ trước khi chuyển dạ sinh non.

IV. Suy Nhau Thai
Suy nhau là một kiểu hình lâm sàng, đặc trưng bởi sự giảm tưới máu mẹ, dẫn đến thiếu máu cục bộ nhau thai và thiếu oxy mạn tính. Về phương diện lâm sàng, tình trạng suy nhau có liên quan với các tình huống như tiền sản giật, nhau bong non hay thai chậm tăng trưởng (fetal growth restriction, FGR). Cả 3 trường hợp này chiếm hơn 50% số ca sinh non.

Suy nhau là tình trạng rối loạn chức năng của nhau, và hiện chưa có một hệ thống phân loại nào được chấp nhận để giúp đánh giá tình trạng tổn thương nhau do thiếu oxy. Năm 2016, một hội thảo về nhau thai ở Amsterdam đã đề xuất một hệ thống phân loại toàn diện bất thường tưới máu nhau thai thành hai phần chính, bao gồm kém tưới máu ở thai và ở mẹ. Theo đó, sự kém tưới máu ở mẹ đặc trưng bởi thiểu sản nhau thai (trọng lượng nhau thai < bách phân vị thứ 10 tính theo tuổi thai), nhồi máu, xuất huyết cực sau bánh nhau. Quan sát vi thể, có thể thấy được sự giảm sản của gai nhau xa và sự trưởng thành quá mức của các gai nhau. Sự trưởng thành nhau sớm được cho là đáp ứng thích nghi với tình trạng thiếu oxy mạn tính. Sự kém tưới máu ở thai nhi xảy ra do tắc nghẽn dòng máu đến thai, đặc trưng bởi huyết khối hoặc những gai nhau vô mạch từng phần.

FGR là tình trạng thai nhi không đạt đến mức độ tăng trưởng phù hợp vì một quá trình bệnh lý. Không chẩn đoán FGR ở những trường hợp dị tật bẩm sinh. FRG sớm khởi phát trước 32 tuần tuổi và muộn sau 32 tuần. FRG sớm được quan tâm ở trẻ sinh non. Hầu hết các trẻ FRG có cân nặng nhỏ hơn so với tuổi thai, nhưng không phải tất cả trẻ sinh non đều có FRG. Thai nhi thích nghi với tình trạng thiếu oxy bằng cách giảm tốc độ tăng trưởng để đảm bảo cung cấp đủ máu đến não, tim và tuyến thượng thận. Tuy nhiên việc giãn mạch máu não này cũng không đảm bảo cho sự phát triển thần kinh của trẻ. Nghiên cứu cho thấy những trẻ sinh đủ tháng chậm tăng trưởng sẽ gia tăng nguy cơ bị tổn thương trong quá trình phát triển thần kinh và bại não so với trẻ không có FRG hoặc trẻ nhẹ cân so với tuổi thai nhưng không có FRG. Trẻ sinh non với FRG sẽ gia tăng nguy cơ mắc những khiếm khuyết trong nhận thức và học tập so với nhóm trẻ sinh non do nguyên nhân khác.

Siêu âm sản khoa giúp theo dõi được tình trạng tuần hoàn của nhau thai và giúp đánh giá mức độ nặng của suy nhau. Trong tam ca nguyệt đầu và thứ hai, đo trở kháng động mạch tử cung bằng Doppler sẽ giúp dự đoán suy nhau thai. Trong tam cá nguyệt 2 và 3, lưu lượng máu qua động mạch rốn liên quan với kháng lực cuối dòng trong vi tuần hoàn nhau thai. Những hướng dẫn hiện nay khuyến cáo sử dụng Doppler động mạch rốn trong đánh giá những ca nghi ngờ FGR, do xét nghiệm này giúp giảm đáng kể nguy cơ phải giục sinh, sinh mổ, tử vong chu sinh. Khi tình trạng suy nhau thai trở nên nặng hơn, thai nhi sẽ bù trừ bằng cách chuyển hướng máu nuôi từ những giường mạch máu không cần thiết sang não, và hiện tượng này biểu hiện bằng tình trạng giảm kháng lực động mạch não giữa.

V. Viêm màng ối
Viêm màng ối cấp tính biểu hiện bằng hiện tượng viêm của dịch ối. Lâm sàng bao gồm các triệu chứng sốt, tăng nhịp tim của mẹ, đau tử cung, nước ối có mùi hôi và tăng nhịp tim thai. Trên mô bệnh học, có thể quan sát thấy sự xâm nhập lan tỏa của bạch cầu vào màng ối. Viêm màng ối có thể do lây nhiễm và tăng sinh của vi sinh vật qua đường máu hoặc từ đường sinh dục đi lên. Tuy nhiên đa số các trường hợp không tìm được ngõ vào, và cũng vì thế, nhiễm trùng không phải là điều kiện tiên quyết để chẩn đoán viêm màng ối.

Về mặt giải phẫu, nhau có thể được chia thành bánh nhau, màng ối và dây rốn. Về mặt miễn dịch, phản ứng viêm của nhau có thể liên quan đến 2 hệ thống miễn dịch riêng biệt: (1) Từ mẹ, với bạch cầu trung tính xâm nhập màng ối thông qua các tĩnh mạch màng rụng (còn gọi là niêm nhầy tử cung) và màng đệm qua các gai nhau; và  (2) Từ thai nhi, với bạch cầu trung tính xâm nhập vào màng ối và dây rốn qua các mạch máu rốn và màng đệm. Phản ứng viêm của mẹ và thai nhi cũng thông qua con đường này. Hội chứng đáp ứng viêm của thai (FRIS) qua trung gian thụ thể interleukin 6, có thể liên quan đến nhiễm trùng hoặc không.

Viêm màng ối có liên quan đến tình trạng rối loạn trưởng thành chất trắng trong một số nghiên cứu, tuy nhiên các nghiên cứu khác thì không rõ. Trong mô hình nghiên cứu WMI chu sinh ở chuột, tình trạng viêm hệ thống đã ngăn cản sự trưởng thành của tế bào thần kinh đệm, dẫn đến chậm myelin hóa. Phản ứng viêm hệ thống gây ra tình trạng rối loạn trưởng thành chất trắng và tổn thương phát triển thần kinh thông qua các yếu tố gây viêm cytokin. Các cytokin này gây tăng tính thấm hàng rào máu não, giúp cho tế bào bạch cầu xâm nhập. Tình trạng sau sinh như nhiễm trùng, dãn phế quản hay viêm ruột hoại tử cũng góp phần gây rối loạn trưởng thành chất trắng và tổn thương thần kinh sau đó.

VI. Định hướng nghiên cứu trong tương lai
Để giảm thiểu các tác động bất lợi của suy nhau và viêm màng ối đến sự phát triển thần kinh của trẻ sơ sinh, chúng ta cần hiểu rõ hơn cơ chế gây nên các chấn thương não và rối loạn trưởng thành não, thông qua đánh giá tình trạng nhau thai và phát triển não từ trong tử cung. Siêu âm trong đánh giá nhau và não thai nhi bị giới hạn bởi phạm vi quan sát và độ phân giải mô.

Chụp cộng hưởng từ MRI cung cấp các thông tin cơ bản về cấu trúc và chức năng của nhau thai liên quan đến bệnh học. Các thông số khuếch tán giúp xác định vị trí hoại tử, nhồi máu hoặc xơ hóa thai. MRI não thai nhi có thể xác định rối loạn trưởng thành não, xác định lưu lượng dòng máu não và phân suất oxy, qua đó tạo thuận lợi cho việc tối ưu hóa và phát triển các chiến lược bảo vệ thần kinh của thai nhi.

KẾT LUẬN
Hiểu được ảnh hưởng của nhau thai lên sự phát triển não của trẻ sơ sinh sẽ giúp tăng cường sự phối hợp giữa các bác sĩ sản khoa, bác sĩ sơ sinh và bác sĩ thần kinh. Trẻ sinh non từ suy nhau và viêm màng ối đều bị tác động đến sự phát triển thần kinh sau này, đặc biệt khi cả hai yếu tố kết hợp. Suy nhau dẫn đến thiếu hụt oxy và dưỡng chất cho thai, cùng với viêm màng ối gây hội chứng đáp ứng viêm của thai, đưa đến tổn thương não và rối loạn trưởng thành não. Các xét nghiệm hình ảnh giúp phát hiện bất thường não bộ của trẻ sinh non, một phần nào đó giúp gợi ý tìm nguyên nhân từ trong môi trường tử cung. Những tiến bộ trong các nghiên cứu, bao gồm cả chẩn đoán hình ảnh ngay từ trong bụng mẹ, đã mở ra cơ hội cho các phương pháp cải thiện chức năng não bộ của trẻ sinh non, ngay cả từ trước khi sinh.

BS. Nguyễn Thị Hà - Đơn nguyên sơ sinh – Bệnh viện Mỹ Đức
(Nguồn: Garfinkle J., et al. (2018). The placenta and neurodevelopment in preterm newborns. NeoReviews. 19(8), pp:e456-e466)