ACOG Practice Bulletin Number 163, May 2016

Mục đích của sàng lọc lệch bội tiền sản là xác định nguy cơ của một thai phụ mang một thai bị một trong các dạng lệch bội thường gặp. Ngược lại, test chẩn đoán rối loạn di truyền tiền thai đánh giá chi tiết bộ nhiễm sắc thể của thai về số lượng, sự mất đoạn, lặp đoạn hoặc DNA của thai để chẩn đoán các rối loạn di truyền chuyên biệt. Ngày nay có rất nhiều test sàng lọc, mỗi test cung cấp thông tin và tính chính xác khác nhau. Do đó cần có sự tư vấn kỹ lưỡng của nhân viên y tế không chỉ về nguy cơ lệch bội mà còn về lợi ích, nguy cơ, giới hạn của từng test. Sàng lọc lệch bội nên là một lựa chọn của BN và quyết định dựa trên tình trạng cụ thể, giá trị, mong muốn và mục đích của BN.

TỔNG QUAN
Lệch bội được định nghĩa là mất hay thêm một hay nhiều nhiễm sắc thể (NST) dẫn đến sự mất cân bằng số lượng NST trong tế bào. Mỗi NST bao gồm hàng trăm gen, việc mất hay thêm vào những đoạn NST lớn có thể dẫn đến sẩy thai, thai lưu hoặc trẻ sinh ra có thế mắc những dị tật bẩm sinh và bất thường chức năng bao gồm thiểu năng trí tuệ nhẹ đến nặng, vô sinh, và rút ngắn tuổi thọ.

Mặc dù bất thường NST xảy ra với tỷ lệ khoảng 1/150 trường hợp trẻ sinh sống, tỷ lệ này có thể cao hơn trong thai kỳ do lệch bội là nguyên nhân phần lớn những trường hợp sẩy thai sớm. Tỷ lệ lệch bội tăng theo tuổi nhưng có thể xảy ra ở mọi phụ nữ bất kể chủng tộc. Những yếu tố nguy cơ khác bao gồm có tiền sử có thai bị lệch bội, thai có bất thường. Tam bội là dạng lệch bội thường gặp nhất không liên quan NST giới tính. Hội chứng Down (trisomy 21) là dạng thường gặp nhất, tỷ lệ khoảng 1/800 trẻ sinh sống. Dạng lệch bội liên quan NST giới tính thường gặp nhất là hội chứng Klinefelter (47, XXY) với tỷ lệ 1/500 trẻ nam. Dạng đơn bội có thể sinh sống duy nhất là hội chứng Turner (45, X).

Hội chứng (HC) Down là dạng thiểu năng trí tuệ di truyền phổ biến nhất, với khoảng 6.000 trẻ sơ sinh mắc phải ở Hoa Kỳ mỗi năm. Mặc dù HC Down có thể có các triệu chứng rất khác nhau, nó có liên quan với các đặc điểm đặc trưng trên khuôn mặt, ​​thiểu năng trí tuệ, dị tật bẩm sinh tim (ví dụ, bất thường kênh nhĩ thất), hẹp ruột (intestinal atresia), động kinh, bệnh bạch cầu ở trẻ em và bệnh Alzheimer sớm. Khoảng 43% thai kỳ bị sẩy thai hoặc thai chết lưu. Các yếu tố liên quan đến tăng nguy cơ HC Down bao gồm mẹ lớn tuổi, chuyển đoạn của bố mẹ liên quan đến nhiễm sắc thể 21, đã có một trẻ bị trisomy, những bất thường lớn trên siêu âm, và một kết quả sàng lọc dương tính.

Nói chung, quá trình sàng lọc lệch bội xác định 2 nhóm cá nhân: 1) những người có kết quả dương tính có tăng nguy cơ mang thai bị lệch bội và 2) những người có kết quả âm tính có nguy cơ mang thai lệch bội thấp hơn. Phụ nữ có kết quả kiểm tra dương tính nên được tư vấn về nguy cơ lệch bội và đề nghị lựa chọn một test chẩn đoán. Những người có kết quả kiểm tra âm tính cần được tư vấn về nguy cơ điều chỉnh thấp của họ. Những trường hợp âm tính thì không cần làm thêm test sàng lọc khác vì điều này sẽ làm tăng tỷ lệ dương tính giả. Ngay cả khi có kết quả xét nghiệm âm tính, BN có thể chọn xét nghiệm chẩn đoán sau này trong thai kỳ, đặc biệt nếu có những bất thường trở nên rõ ràng (ví dụ, dị tật thai hoặc các marker lệch bội phát hiện qua những lần siêu âm về sau).

Xét nghiệm sàng lọc hoặc chẩn đoán lệch bội nên được thảo luận và cung cấp cho tất cả phụ nữ sớm trong thai kỳ, tốt nhất là ở lần khám thai đầu tiên. Sự lựa chọn thực hiện các test sàng lọc hay chẩn đoán lệch bội phụ thuộc vào các mục tiêu của người phụ nữ và mong muốn mức độ chính xác của thông tin. Mặc dù tuổi mẹ có thể có ích trong việc điều chỉnh nguy cơ mang thai lệch bội nhưng không nên sử dụng như là yếu tố quyết định duy nhất cho việc lựa chọn test sàng lọc hay chẩn đoán.

Các test sàng lọc lệch bội hiện đã có cho phụ nữ mang thai ở tất cả các TCN. Trong số đó là sàng lọc tam cá nguyệt (TCN) 1, triple, quad, và penta screens; cell-free DNA và siêu âm. Các test sàng lọc kết hợp TCN 1 và 2 bao gồm các phương pháp sàng lọc kết hợp, tuần tự hoặc ngẫu nhiên (integrated, sequential, và contingent screening).

Mục đích của việc tư vấn lệch bội là để thông báo cho thai phụ về rối loạn nhiễm sắc thể, cung cấp thông tin về nguy cơ lệch bội cụ thể và xem xét các lựa chọn test sàng lọc hoặc chẩn đoán. Sau khi xem lại và thảo luận, mọi bệnh nhân đều có quyền chấp nhận hoặc từ chối test sàng lọc hay chẩn đoán. Tư vấn trước và sau khi kiểm tra là rất cần thiết và phải là một phần của bất kỳ chương trình sàng lọc nào. Trong trường hợp thiết lập được chẩn đoán trước sinh, bệnh nhân phải được tư vấn một cách thích hợp rằng cô ấy có thể đưa ra những quyết định sáng suốt về quản lý thai nghén. Tư vấn nên bao gồm giáo dục gia đình và chuẩn bị cũng như các lựa chọn liên quan đến nhận con, chấm dứt thai kỳ, giới thiệu trung tâm sản khoa và chăm sóc chu sinh thích hợp. Một thai có bất thường NST nên được giới thiệu đến chuyên gia di truyền học để tiếp tục tư vấn chi tiết hơn.

TEST SÀNG LỌC ĐƠN LẺ
Sàng lọc TCN 1 (first – trimester screening)
Thông thường được thực hiện khi chiều dài đầu mông (CRL) từ 38-45 mm đến 84 mm (thường giữa 10 0/7 tuần và 13 6/7 tuần của thai kỳ), sàng lọc TCN 1 bao gồm đo độ mờ da gáy (nuchal translucency – NT), β-hCG tự do hoặc toàn phần trong huyết thanh và pregnancy – associated plasma protein A (PAPP-A). Nguy cơ lệch bội được ước tính dựa trên những yếu tố này cũng như các yếu tố của người mẹ như tuổi, tiền sử lệch bội, cân nặng, chủng tộc và số lượng thai.
NT dày (thường được định nghĩa là từ 3.0 mm trở lên hoặc trên bách phân vị 99 theo CRL) thường liên quan đến lệch bội và dị tật cấu trúc. Nguy cơ kết cục thai kỳ tỷ lệ thuận với độ dày NT.

Quadruple Screen (Quad screen)
Quadruple marker screen (Quadruple Screen) được thực hiện từ khoảng 15 0/7 tuần đến 22 6/7 tuần. Thử nghiệm này không yêu cầu siêu âm đo NT và cung cấp thông tin về nguy cơ dị tật ống thần kinh (open fetal defects hay neural tube defects) và nguy cơ lệch bội. Thời gian tốt nhất để thực hiện quad screen là từ khoảng 16 tuần đến 18 tuần vì điều này tối ưu hóa sàng lọc cho các khuyết tật ống thần kinh. Quad screen bao gồm việc đo lường bốn chất trong huyết thanh ở mẹ: 1) hCG, 2) alpha fetoprotein (AFP), 3) dimeric inhibin A, và 4) estriol không liên hợp (uE3); kết hợp với các yếu tố của người mẹ như tuổi, cân nặng, chủng tộc, bệnh đái tháo đường và số lượng thai để tính nguy cơ. Sàng lọc TCN 1 và quad screen có tỷ lệ phát hiện HC Down tương đương: trên 80% tại mức tỉ lệ kết quả dương tính 5% (Bảng 1). Tuổi thai chính xác tại thời điểm lấy mẫu máu rất quan trọng vì tuổi thai không chính xác làm giảm tính chính xác của kết quả. Thời gian thực hiện test càng trễ thì càng có ít chọn lựa cho thai phụ nếu kết quả dương tính.

Penta screen
Penta screen bao gồm hyperglycosylated hCG (còn được gọi là kháng nguyên nguyên bào nuôi xâm lấn) cộng với các marker của quad screen (8). Mặc dù có một số bằng chứng cho thấy test này có thể cải thiện khả năng sàng lọc trong TCN 2, hiệu suất của nó không được đánh giá một cách nghiêm ngặt trong các nghiên cứu tiền cứu và nó không được sử dụng rộng rãi. Dữ liệu khá hạn chế về việc so sánh độ chính xác của penta screen với các test sàng lọc khác trong TCN hai.

Triple test
Triple test đo hCG trong huyết thanh, AFP, và uE3 để xác định ước tính nguy cơ. Test này có độ nhạy phát hiện Down thấp hơn những test khác (69% tại mức tỉ lệ kết quả dương tính 5%) so với quad screen và sàng lọc TCN 1.

SÀNG LỌC KẾT HỢP TAM CÁ NGUYỆT 1 VÀ 2
Việc kết hợp sàng lọc TCN 1 và 2 theo kiểu kết hợp, tuần tự hoặc ngẫu nhiên (integrated, sequential, or contingent screening) cung cấp tỷ lệ phát hiện cao hơn so với sàng lọc 1 bước. Tùy thuộc vào test đã chọn mà kết quả có thể có trong TCN 1 hoặc 2.

Integrated Screening và Serum Integrated Screening
Với integrated screening (sàng lọc kết hợp), bệnh nhân được đo NT sau đó làm quad screen ở TCN 2. Kết quả nhận được ở TCN 2. Ở những nơi không có chuyên gia đo NT hoặc do vị trí thai, do thể tạng mẹ hoặc chất lượng hình ảnh không cho phép đo NT chính xác thì có thể thay thế bằng serum integrated screening. Serum integrated screening có tỷ lệ phát hiện hơi thấp hơn so với integrated screening. Hạn chế của integrated screening là phải giữ kết quả sàng lọc TCN 1 lại cho đến TCN2 và tỷ lệ ngưng sàng lọc cao trước khi lấy máu ở TCN2. Tỷ lệ này có thể lên đến 25% nếu thai phụ không được nhắc nhở việc hoàn thành test.

Sequential Screening: Stepwise và Contingent Screening Models
Sequential screening được phát triển để duy trì tỷ lệ phát hiện cao khi kết hợp sàng lọc TCN 1 và 2 trong khi vẫn cho biết nguy cơ của bệnh nhân sau sàng lọc TCN 1 giúp cho việc chọn lựa điều trị sớm.
Đối với stepwise sequential screening: BN được sàng lọc bằng đo NT và XN máu ở TCN1. Nếu kết quả cao hơn ngưỡng cut-off thì BN có thể được đề nghị làm test chẩn đoán hoặc cell-free DNA và ngưng sàng lọc. Nếu kết quả thấp hơn ngưỡng cut-off thì BN sẽ được tiếp tục làm quad screen ở TCN 2. Sequential screening có tỷ lệ phát hiện khoảng 91-93% tại mức tỷ lệ kết quả dương tính là 4-5%.
Contingent screening chia nguy cơ lệch bội thành cao, trung bình và thấp dựa trên sàng lọc TCN 1. Thai phụ có nguy cơ cao sẽ được đề nghị làm test chẩn đoán với sinh thiết gai nhau hoặc cell-free DNA. Thai phụ nguy cơ thấp sẽ ngưng chương trình sàng lọc. Chỉ những thai phụ nguy cơ trung bình sẽ tiếp tục sàng lọc ở TCN 2 và do đó sẽ giảm được số lượng thai phụ phải tiếp tục sàng lọc.

Trong stepwise và contingent screening, thai phụ nguy cơ cao sau sàng lọc TCN 1 sẽ được đề nghị thủ thuật chẩn đoán sớm. Kết quả sàng lọc ở TCN 1 và 2 được dùng để tính toán nguy cơ sau cùng ở BN nguy cơ thấp sau stepwise và sequential screening. Phương pháp sàng lọc sequential giúp giữ được tỷ lệ phát hiện cao nhưng chỉ làm tăng nhẹ tỷ lệ dương tính giả. Trên lý thuyết, sàng lọc contingent giúp giữ được tỷ lệ phát hiện cao với tỷ lệ dương giả thấp trong khi giảm được số lượng thai phụ phải tiếp tục sàng lọc TCN2.

Không khuyến cáo sử dụng nhiều test sàng lọc độc lập (ví dụ làm sàng lọc TCN1 sau đó làm quad screen) vì điều này sẽ dẫn đến tỷ lệ dương tính cao quá mức và gây lo lắng cho BN. Đối với BN đã làm sàng lọc TCN 1, nếu sau đó làm sàng lọc dị tật ống thần kinh bằng AFP huyết thanh mẹ (MSAFP) thì nên được xem là một test độc lập chứ không phải là một phần của quad screen.

SIÊU ÂM SÀNG LỌC             
Mặc dù những thai bị trisomy 13 (HC Patau, xảy ra 1/10000 trẻ sinh ra) và trisomy 18 (HC Edwards, xảy ra 1/6000 trẻ sinh ra) thường có những bất thường cấu trúc lớn dễ thấy trên siêu âm. Trong khi đó HC Down thường có những dấu hiệu siêu âm không rõ ràng. Trong vài thập kỉ, “siêu âm tiền sản” thường được dùng ở TCN thứ hai để sàng lọc HC Down dựa trên những dấu hiệu siêu âm đặc trưng. Cách tiếp cận này tìm kiếm những bất thường cấu trúc lớn và những dấu hiệu nhẹ gọi là “soft marker”. Các bất thường lớn liên quan HC Down gồm bất thường tim (dị tật vách ngăn, tứ chứng Fallot, dị tật kênh nhĩ thất) thường được tìm thấy ở TCN2, hẹp tá tràng (thường phát hiện ở TCN3). Ngược lại những “soft marker” ở TCN 2 và 3 là những dấu chứng không chuyên biệt và thường được tìm thấy nhiều hơn ở trẻ bị Down và trong một số trường hợp có thể tiến triển đến một bất thường thai rõ ràng hơn (da gáy dày, dãn bể thận, ruột echo dày). Vì những “soft marker” cũng thường thấy ở những thai bình thường, rất khó khăn để phân biệt thai có bị lệch bội hay không. Xét trên yếu tố độc lập thì nếp gấp da gáy dày là yếu tố làm tăng nguy cơ lệch bội cao nhất. Ngược lại nốt echo dày trong tim là một trong những yếu tố làm tăng nguy cơ lệch bội yếu nhất. Nếu phát hiện một marker nguy cơ thấp đơn độc như nang đám rối mạch mạc, nốt echo dày trong tim thì BN cần được xem xét lại đã làm sàng lọc trước đây hay chưa. Nếu chưa thì cần được làm. Thường không cần theo dõi gì thêm đối với những marker đơn độc trừ dãn bể thận, ruột echo dày, xương cánh tay ngắn hay xương đùi ngắn. Những BN này cần được siêu âm chi tiết hơn và theo dõi về sau. Hạn chế lớn nhất của các marker ở TCN 2 là không có tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng và thiếu thông tin về những yếu tố có thể ảnh hưởng như BMI, đa thai, chất lượng máy siêu âm, trình độ người siêu âm.

CELL-FREE DNA
Cell-free DNA khảo sát đoạn ngắn DNA trong máu mẹ và có thể dùng sàng lọc nhiều tình trạng của thai. Thành phần thai của cell-free DNA được phóng thích vào tuần hoàn mẹ ngay từ khi tế bào nhau thai đi vào quá trình tự chết, chiếm khoảng 3-13% tổng cell-free DNA trong máu mẹ. Tỷ lệ này tăng lên khi thai lớn và biến mất vài giờ sau sanh. Cell-free DNA có thể được dùng để xác định giới tính thai, nhóm máu Rh trong trường hợp mẹ Rh âm và bất thường di truyền qua gen trội. Sàng lọc có thể được thực hiện từ tuần 10 của thai cho đến thai trưởng thành và có tỷ lệ phát hiện HC Down cao nhất: trên 98% tại mức tỷ lệ dương tính < 0,5% ở những BN có kết quả đọc được. Tỷ lệ phát hiện trisomy 13 và 18 thì thấp hơn. Những nghiên cứu đã loại ra những trường hợp có kết quả không đọc được (những trường hợp này có nguy cơ lệch bội tăng). Nếu bao gồm luôn những BN này thì phép tính có thể cho độ nhạy thấp hơn. Hơn nữa, việc quản lý những thai phụ có kết quả không đọc được như những BN có test dương tính sẽ làm giảm độ chuyên và tăng tỷ lệ sàng lọc dương của test này.

NHỮNG VẤN ĐỀ TRÊN LÂM SÀNG VÀ KHUYẾN CÁO
Ai nên được đề nghị sàng lọc lệch bội?
Tất cả phụ nữ nên được lựa chọn sàng lọc hay chẩn đoán lệch bội bất kể tuổi mẹ. Việc chọn lựa test sàng lọc có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như mong muốn được cung cấp thông tin, tiền căn sản khoa trước đây, tiền căn gia đình và số lượng thai. Những yếu tố khác cũng cần được xem xét như tuổi thai, cơ sở y tế có thể siêu âm đo NT không, độ nhạy và giới hạn của test, giá tiền, việc theo dõi thai sau khi chẩn đoán về lâu dài, khả năng chấm dứt thai kỳ nếu kết quả chẩn đoán bất thường. Không có test nào là ưu việt hơn và không phải trung tâm nào cũng có tất cả các test. Mỗi test có ưu điểm và nhược điểm riêng nên được thảo luận với từng BN. Bất kể test nào được đề nghị thì BN cũng cần được thông tin về độ nhạy, tỷ lệ dương tính và tỷ lệ dương tính giả, lợi ích và hạn chế của test đó. Lợi ích và nguy cơ của test chẩn đoán (chọc ối hoặc sinh thiết gai nhau) cũng nên được bàn luận. Sau khi tư vấn, BN có quyền từ chối sàng lọc hay chẩn đoán với bất kỳ lý do gì.

Vai trò của siêu âm trong sàng lọc lệch bội là gì?
Ở thai phụ lớn tuổi, siêu âm không ghi nhận các marker lệch bội có thể giảm nguy cơ lệch bội liên quan đến tuổi lên đến trên 80%. Tuy nhiên, ngoại trừ tuổi mẹ, siêu âm trong TCN 2 có hiệu quả thấp nhất trong sàng lọc ban đầu cho HC Down, tỷ lệ phát hiện # 50-60%. Do đó, không nên sử dụng siêu âm đơn lẻ để chẩn đoán hay loại trừ HC Down. Siêu âm có thể phát hiện những rối loạn khác và các soft marker có liên quan đến HC Down ở các mức độ khác nhau. Trong số các soft marker thỉ chỉ cần siêu âm theo dõi trong TCN3 đối với dãn bể thận đơn độc, nốt echo dày trong ruột và xương đùi hay xương cánh tay ngắn. Đối với những thai phụ đã được sàng lọc lệch bội âm tính và nhưng thai phụ có kết quả chẩn đoán âm tính thì không nên sử dụng siêu âm như một phương pháp sàng lọc thêm vào. Nếu thai phụ đã được sàng lọc và siêu âm thấy có nốt echo dày trong tim hay nang đám rối mạch mạc đơn lẻ thì không cần khảo sát thêm. Tuy nhiên đối với những dấu hiệu như xương mũi thiểu sản hay bất sản, ruột echo dày, da gáy dày thì cần khảo sát chi tiết hơn. Nếu SA thấy một marker đơn độc thì thai phụ nên được sàng lọc lệch bội nếu chưa được làm trước đó.

Đối với siêu âm TCN1, NT dày làm tăng nguy cơ các HC di truyền cũng như các bất thường khác như dị tật tim bẩm sinh, bất thường thành bụng, thoát vị hoành ngay cả khi thai có NST bình thường. Những thai phụ này nên được siêu âm chi tiết hơn và siêu âm tim thai trong TCN2.

Nếu siêu âm thấy NT dày dọc theo chiều dài của thai và thấy có vách thì gọi là cystic hygroma. Tình trạng này liên quan 50% đến lệch bội thai (thường nhất là HC Down, 45,X và trisomy 18). Đối với những thai không bị lệch bội thì phân nửa có bất thường cấu trúc lớn như dị tật tim, thoát vị hoành, dị sản xương, hoặc các HC di truyền khác. Tỷ lệ sinh trẻ khỏe mạnh đủ tháng là dưới 20%.  Nếu thai phụ sàng lọc bằng cell-free DNA thì không cần đo NT trong TCN 1. Tuy nhiên siêu âm cũng cần thiết để xác định thai sống, số lượng thai, sự hiện diện túi thai trống, tính tuổi thai và xác định một số bất thường lớn của thai. Nếu thai phụ chọn serum integrated screening thì cũng cần được siêu âm để tính tuổi thai ngay cả khi không đo được NT. Nếu NT dày, có bất thường lớn hay cystic hygroma thì BN nên được tư vấn di truyền và làm test chẩn đoán cũng như siêu âm theo dõi bất thường thai. Vì những thai này có nguy cơ bệnh tim bẩm sinh cao nên cần được siêu âm tim cho thai nhi. Nếu thai có NT dày, cystic hygroma mà NST bình thường thì cần được siêu âm hình thái trong TCN2, siêu âm tim thai và tham vấn di truyền thêm do có thể có những hội chứng di truyền không phát hiện được qua sàng lọc lệch bội.

Đặc điểm và giới hạn của những test sàng lọc là gì?
Sàng lọc TCN1
Sàng lọc TCN 1 bao gồm đo NT và xét nghiệm máu thực hiện từ 10 0/7 tuần đến 13 6/7 tuần (tùy phòng xét nghiệm) với CRL khoảng từ 38-45mm đến 84mm. Lợi điểm là có tỷ lệ phát hiện cao hơn nhưng không đáng kể so với sàng lọc TCN2. Test này giúp sàng lọc sớm nhưng không phát hiện được các dị tật ống thần kinh, do đó cần được làm thêm siêu âm hoặc MSAFP hoặc cả hai để khảo sát dị tật ống thần kinh và các bất thường cấu trúc khác.

Test sàng lọc huyết thanh ở TCN2
Sàng lọc TCN 2 thường được thực hiện từ 15 0/7 tuần đến 22 6/7 tuần. Tỷ lệ phát hiện của quad screen gần bằng sàng lọc TCN1: trên 80% tại mức tỉ lệ kết quả dương tính 5%. Triple screen thì có độ nhạy thấp hơn 69% tại mức tỉ lệ kết quả dương tính 5%. Penta screen thì không có thử nghiệm nào đánh giá hiệu quả. Không có test nào trong số này cần siêu âm chuyên biệt mặc dù siêu âm xác định tuổi thai giúp tăng tính chính xác của nguy cơ.

Integrated screening
Integrated screening gồm đo NT và XN máu ở TCN 1 sau đó làm quad screen ở TCN 2. Tỷ lệ phát hiện là 96% tại mức tỉ lệ kết quả dương tính 5%. Test này có tỷ lệ phát hiện cao cũng như cung cấp những thông tin về dị tật thai cũng như nguy cơ dị tật ống thần kinh mà siêu âm đo NT không cung cấp được. Tuy nhiên test này khá phức tạp, cần SA đo NT và 2 lần xét nghiệm máu, kết quả cuối cùng phải chờ qua TCN 2.

Sequential Screening: Stepwise và Contingent Screening
Giống như integrated screening, cả hai dạng sequential screening đều có sự kết hợp sàng lọc ở TCN 1 và 2. Tuy nhiên nếu kết quả sàng lọc ở TCN 1 cho thấy BN có nguy cơ cao thì BN có thể được làm cell-free DNA hoặc test chẩn đoán. Điều này giúp cho BN nhận được kết quả sớm và do đó có nhiều chọn lựa để chẩn đoán và điều trị hơn.

Giới hạn của cell-free DNA là gì?
Cell-free DNA là một test sàng lọc có thể cho kết quả dương tính giả và âm tính giả, do đó không thay thế được test chẩn đoán. Giá trị dự báo dương đối với HC Down là 93%, trisomy 18 là 64%, trisomy 13 là 44% và lệch bội trên NST giới tính là 39%. Vì test này thường không phân biệt được DNA của mẹ và thai nên một kết quả dương tính có thể là từ thể khảm của bánh nhau, từ một thai đã lưu trong song thai và trong một số trường hợp hiếm là từ khối ung thư của mẹ hoặc mẹ bị lệch bội.

Việc xác định lệch bội sẽ hiệu quả hơn nếu có số lượng lớn phân mảnh thai (fetal fractions). Ở 11-13 tuần, tỷ lệ phân mảnh thai của cell-free DNA trong máu mẹ là khoảng 10%. Ở một số phòng XN thì tỷ lệ phân mảnh thai < 4% được xem là quá ít để đọc kết quả. Do đó kết quả trả về là không đọc được. Yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ phân mảnh thai là: tuổi thai < 10 tuần, mẹ béo phì, và thai bị lệch bội. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tỷ lệ phân mảnh thai thấp cho thấy nguy cơ cao lệch bội. Những thai có tỷ lệ thấp có thể lặp lại test lần 2 hoặc làm test chẩn đoán. Tuy nhiên nếu lặp lại test có thể làm chậm trễ chẩn đoán và ảnh hưởng đến việc chọn lựa điều trị nếu kết quả bất thường.

Cho đến nay thì hầu hết các nghiên cứu dựa trên dân số nguy cơ cao, tuy nhiên gần đây cũng có những nghiên cứu trên dân số chung. Những nghiên cứu này cho thấy độ nhạy và độ chuyên của test trên dân số chung và dân số nguy cơ cao là tương đương. Tuy nhiên độ chính xác sẽ thấp hơn ở dân số chung do giá trị dự báo dương (phụ thuộc vào mức độ lưu hành bệnh) sẽ thấp hơn do mức độ lưu hành bệnh trong dân số chung thấp hơn dân số nguy cơ cao.

Trong dân số nguy cơ thấp thì tỷ lệ kết quả dương tính giả sẽ cao hơn. Do đó tất cả những BN có kết quả dương tính phải được xác định bằng test chẩn đoán trước khi có bất cứ can thiệp gì. Vài BN có thể chọn lựa cell-free DNA sau khi có kết quả sàng lọc truyền thống trước đó là dương tính. Chọn lựa này có thể làm chậm trễ chẩn đoán và xử trí và có thể thất bại trong việc xác định thai có bị lệch bội hay không. Ngay cả khi kết quả dương tính thật sự thì cell-free DNA cũng không phân biệt được lệch bội là do chuyển đoạn hay không phân ly, và điều này có thể gây khó khăn trong tư vấn và đánh giá nguy cơ tái phát. Những BN có kết quả cell-free DNA không đọc được nên được tư vấn di truyền và nên được siêu âm đánh giá cũng như test chẩn đoán do những trường hợp này có nguy cơ lệch bội cao.

Cell-free DNA cung cấp thông tin về 3 dạng lệch bội thường gặp nhất và giới tính thai nhưng thường không cung cấp thông tin về các dạng lệch bội khác. Một vài phòng xét nghiệm đã dùng cell-free DNA để sàng lọc những dạng lệch bội khác (trisomy 16 và trisomy 22) và một số hội chứng vi mất đoạn (microdeletion syndromes). Tuy nhiên những hội chứng này khá hiếm và chưa được kiểm chứng lâm sàng. Do đó không được khuyến cáo ở thời điểm hiện tại. Những BN nếu muốn biết thai mình có bị vi mất đoạn hay không thì cách tốt nhất là làm test chẩn đoán với sinh thiết gai nhau (CVS) hoặc chọc ối.

Cell-free DNA không cung cấp thông tin về nguy cơ dị tật ống thần kinh. Do đó những BN đã làm cell-free DNA nên được sàng lọc dị tật ống thần kinh với siêu âm, MSAFP hoặc cả hai.

Kết quả sàng lọc lệch bội nên được xem xét và giải thích như thế nào?
Ngưỡng cut-off để phân định kết quả sàng lọc dương hay âm tính thường được chọn lựa khác nhau tùy vào phòng xét nghiệm cung cấp kết quả. Do đó kết quả nên được trả về ở dạng dương tính hay âm tính và có nguy cơ đã điều chỉnh bằng số. Điều này cũng giúp ích cho việc so sánh với nguy cơ theo tuổi của BN và nguy cơ dân số chung. Biểu thị kết quả bằng hình ảnh cũng giúp minh họa rõ hơn. Sau cùng sự hiểu biết của BN thì nên được kiểm tra và ghi chép lại.

Sau khi sàng lọc cho kết quả dương tính thì nên làm test sàng lọc hoặc chẩn đoán gì thêm?
Những BN có kết quả sàng lọc dương tính cần được tham vấn và đề nghị làm thêm cell-free DNA hoặc test chẩn đoán bằng CVS hoặc chọc ối. Cell-free DNA là lựa chọn hợp lý cho những BN không muốn thực hiện test chẩn đoán xâm lấn. Tuy nhiên cách này có thể làm chậm trễ chẩn đoán và điều trị. BN cần được thông tin rằng vẫn có tỷ lệ khoảng 2% bất thường NST khi kết quả Cell-free DNA bình thường sau khi có kết quả sàng lọc trước đó là bất thường. Những BN có nguy cơ cao dựa trên cell-free DNA nên được làm test chẩn đoán và siêu âm khảo sát bất thường cấu trúc thai. Nếu MSAFP không nằm trong test sàng lọc thì thai nên được khảo sát thêm dị tật ống thần kinh với MSAFP và siêu âm. Trong TCN1, sự tăng PAPP-A dưới BPV thứ 5 là yếu tố nguy cơ độc lập của các biến chứng sản khoa như: sẩy thai, sinh non, thai chết lưu, thai chậm tăng trưởng, tiền sản giật, nhau bong non. Trong TCN 2, sự tăng hCG, AFP và dimeric inhibin A không kèm bất thường cấu trúc thai có liên quan đến việc tăng nguy cơ thai chết lưu, thai chậm tăng trưởng và tiền sản giật. Nguy cơ các kết cục xấu của thai kỳ càng tăng nếu số lượng các marker huyết thanh càng nhiều và mức độ bất thường càng cao. Tuy vậy, chưa có chiến lược can thiệp nào được chứng minh hiệu quả.

Nếu BN được làm sàng lọc di truyền tiền thai (preimplantation genetic screening) thì thai vẫn cần được sàng lọc lệch bội do vẫn có tỷ lệ sàng lọc tiền thai cho kết quả âm tính giả.

Sàng lọc lệch bội trên đa thai có gì khác?
Sàng lọc lệch bội trên đa thai tùy thuộc vào số lượng thai và mức độ phân chia của thai. Tuy nhiên dữ liệu còn khá hạn chế so với đơn thai. Trong song thai dị hợp tử, mỗi thai có nguy cơ lệch bội chung tương đương với nguy cơ tính theo tuổi mẹ nhưng lúc này nguy cơ tính theo tuổi sẽ tăng lên do mẹ mang nhiều hơn một thai. Tương tự vậy, thai đồng hợp tử sẽ có bộ NST như nhau và nguy cơ lệch bội tương đương nguy cơ tính theo tuổi mẹ.

Không có phương pháp sàng lọc nào trên song thai có độ chính xác tương đương trên đơn thai. Phân tích nguy cơ và lợi ích của test sàng lọc và chẩn đoán cũng phức tạp hơn nhiều. Thai phụ cũng khó chấp nhận làm test chẩn đoán hơn do nguy cơ sẩy thai sau thủ thuật tăng.

Siêu âm đo NT có thể được dùng để khảo sát trên từng thai độc lập và phép đo cũng không khác biệt lắm so với đơn thai. Do đó ngưỡng cut-off thông thường có thể được áp dụng. Ở ngưỡng 1/300 thì tỷ lệ phát hiện trisomy 21 là 75% với tỷ lệ sàng lọc dương tính 9%. Đối với trường hợp song thai đồng hợp tử có một thai có NT dày không tương xứng với thai kia thì có thể là dấu hiệu sớm của HC truyền máu song thai hơn là lệch bội.

Các dữ liệu về sàng lọc trên BN có nhiều hơn 2 thai vẫn khá hạn chế, cho nên việc sàng lọc nên chỉ giới hạn ở đơn thai và song thai. Sàng lọc TCN 1, quad, test kết hợp vẫn được sử dụng trên song thai mặc dù có ít nghiên cứu. Test sàng lọc trên huyết thanh cung cấp thông tin về cả hai thai chứ không phải từng thai riêng lẻ. Sàng lọc dựa trên huyết thanh ở TCN 2 trên song thai có tỷ lệ phát hiện xấp xỉ 50% tại mức tỉ lệ sàng lọc dương tính 5%. Cell-free DNA không được khuyến cáo sàng lọc trên đa thai do thiếu dữ liệu về hiệu quả.

Trên đa thai, nếu có 1 thai bị lưu hoặc dị tật thì không nên làm sàng lọc dựa trên huyết thanh do kết quả có thể không chính xác. BN nên được tư vấn và xem xét làm test chẩn đoán thay vì test sàng lọc. Độ chính xác của sàng lọc lệch bội đối với đa thai có một túi thai trống thì không rõ.

 
TÓM TẮT KHUYẾN CÁO
 
Những khuyến cáo sau dựa trên bằng chứng tốt và nhất quán (Level A)
·      Những BN có kết quả sàng lọc âm tính không nên làm thêm test sàng lọc khác do nguy cơ dương tính giả cao.
·      Nếu siêu âm thấy NT dày, cystic hygroma hay một bất thường lớn thì BN nên được tham vấn di truyền và làm tiếp test chẩn đoán lệch bội cũng như siêu âm theo dõi bất thường cấu trúc thai.
·      BN có thai có NT dày, cystic hygroma và có karyotype bình thường thì cần được siêu âm hình thái ở TCN 2, siêu âm tim thai và tham vấn di truyền về nguy cơ mắc những hội chứng di truyền không phát hiện được qua sàng lọc.
·      Những BN đã được sàng lọc TCN 1 nên được sàng lọc tiếp dị tật ống thần kinh ở TCN 2 (bằng SA, MSAFP hoặc cả hai) và siêu âm sàng lọc các bất thường cấu trúc thai khác.
·      Cell-free DNA là một test sàng lọc có tỷ lệ dương tính giả và âm tính giả, do đó không được thay thế cho test chẩn đoán.
·      Những trường hợp cell-free DNA cho kết quả không đọc được thì đều cần tham vấn di truyền, SA khảo sát và làm test chẩn đoán do có nguy cơ lệch bội tăng.
·      BN có kết quả sàng lọc dương tính nên được tham vấn và xét nghiệm thêm.

Những khuyến cáo sau dựa trên bằng chứng hạn chế và không nhất quán (level B)
·      Sàng lọc vi mất đoạn bằng Cell-free DNA vẫn chưa được xác nhận trên lâm sàng và không được khuyến cáo ở thời điểm hiện tại
·      Những BN đã được sàng lọc di truyền tiền thai vẫn cần được tư vấn sàng lọc lệch bội và chẩn đoán trong thai kỳ của họ
·      Không có phương pháp sàng lọc trên đa thai có độ chính xác như trên đơn thai. Hầu như không có dữ liệu trên đa thai nhiều hơn hai thai nên sàng lọc chỉ nên được giới hạn ở đơn thai và song thai.

Những khuyến cáo và kết luận sau dựa chủ yếu trên ý kiến chuyên gia và đồng thuận
·      Sàng lọc lệch bội nên là chọn lựa của BN sau khi được tham vấn với quyết định phù hợp với hoàn cảnh cụ thể, giá trị, mong muốn và mục đích của BN.
·      Sàng lọc hay chẩn đoán lệch bội nên được thảo luận và đề nghị đến tất cả phụ nữ mang thai sớm, tốt nhất là lần khám thai đầu tiên.
·      Tất cả phụ nữ nên được tư vấn sàng lọc lệch bội hay chẩn đoán bất thường di truyền, bất kể tuổi thai.
·      Nếu siêu âm tìm thấy một dấu chứng lệch bội đơn độc thì BN nên được tư vấn làm sàng lọc lệch bội nếu chưa làm.
·      Những BN có kết quả sàng lọc truyền thống dương tính có thể chọn lựa làm cell-free DNA thay vì làm test chẩn đoán. Tuy nhiên điều này có thể làm chậm trễ chẩn đoán và thất bại trong việc xác định một số thai bị lệch bội.
·      Thực hiện song song hay đồng thời nhiều test sàng lọc lệch bội không kinh tế và không được khuyến cáo.
·      Đối với đa thai, nếu có một thai chết lưu hoặc bất thường thai thì không nên làm sàng lọc bằng huyết thanh học do kết quả không chính xác.

 
Bảng 1: Lợi ích và hạn chế của một số test sàng lọc lệch bội thông thường
 

 

Bảng 2: Xử trí các marker lệch bội trên siêu âm