LỜI NÓI ĐẦU
Tật đầu nhỏ ở trẻ là một bệnh hiếm gặp, tỉ lệ thấp hơn 1%, tuy nhiên mỗi năm ở Mỹ có 25000 trẻ sơ sinh được chẩn đoán tật đầu nhỏ. Tật đầu nhỏ có thể được phát hiện trong giai đoạn sơ sinh, ngay sau sinh hay từ trong bụng mẹ bằng siêu âm tiền sản. Nguyên nhân chủ yếu bao gồm yếu tố di truyền, tổn thương não thứ phát trong giai đoạn chu sinh và nhiễm trùng bào thai. Khoảng 40% trường hợp không xác định được nguyên nhân. Phân loại tật đầu nhỏ theo thời điểm xuất hiện bẩm sinh và sau sinh, hoặc có thể theo nguyên nhân di truyền hay mắc phải.

Gần đây virut Zika được cảnh báo là một tác nhân gây bệnh truyền nhiễm có liên quan đến tật đầu nhỏ. Nhóm nguy cơ bao gồm những phụ nữ mang thai có biểu hiện sốt, phát ban, có tiền sử quan hệ tình dục với người đi đến vùng dịch tễ của virut Zika hoặc siêu âm thai có tật đầu nhỏ. Hiện nay vẫn chưa có sự đồng thuận về tiêu chuẩn đánh giá tật đầu nhỏ ở trẻ. Những trường hợp trẻ có nguy cơ nhiễm virut Zika bẩm sinh nên được tầm soát, theo dõi và đánh giá.

ĐỊNH NGHĨA
Tật đầu nhỏ được định nghĩa là chu vi vòng đầu (OCF) được đo qua ụ chẩm và phần trán giữa hai lông mày, dưới 2 độ lệch chuẩn (< − 2SD) so với mức trung bình theo tuổi và giới, sử dụng biểu đồ tăng trưởng của trung tâm phòng ngừa và kiểm soát bệnh (CDC). Tật đầu nhỏ nặng khi chu vi vòng đầu thấp hơn 3 độ lệch chuẩn (< − 3SD)

Điều quan trọng là phải đo chính xác chu vi vòng đầu, bằng cách sử dụng dây đo không dãn, kéo chặt từ sau ra trước đầu, ngang qua các vị trí ụ chẩm, cung mày. Trong một số điều kiện, kết quả đo không chính xác như phù nề, bướu huyết thanh và chồng sọ, việc đo chu vi đầu khi đó có thể dời lại vài ngày sau sinh. Chẩn đoán đầu nhỏ bằng đo chu vi vòng đầu là một biện pháp không xấm lấn, đây là dấu hiệu của các bất thường thần kinh tiềm ẩn. Tuy nhiên, do độ đặc hiệu không cao nên có nhiều tranh luận có nên đưa điểm cắt xuống dưới 3 độ lệch chuẩn (< − 3SD), để chẩn đoán tật đầu nhỏ.

Nhìn chung, tật đầu nhỏ liên quan đến sự giảm khối lượng não, cũng như khiếm khuyết về phát triển thần kinh, trí tuệ sau này. Cơ chế bệnh sinh của tật  đầu nhỏ có thể do những ảnh hưởng của yếu tố di truyền hoặc tác động từ môi trường lên sự sinh sản, biệt hóa, chết tế bào và sự phát triển của tế bào não. Trong đó, tật đầu nhỏ bẩm sinh thường do thiếu hoặc do sự phát triển bất thường của tế bào thần kinh trong giai đoạn quan trọng của quá trình trưởng thành, ví dụ cảm ứng và di chuyển. Những thay đổi này dẫn đến giảm số lượng tế bào thần kinh trong chất xám, ảnh hưởng ưu thế đến vùng não trước, ví dụ trường hợp não trước không phân chia. Tật đầu nhỏ sau sinh thường do chấn thương chu sinh, trên một não bộ bình thương trước đó, dẫn đến sự giảm dẫn truyền và kết nối các tế bào  thần kinh. Do nguyên nhân không đồng nhất  nên biểu hiện lâm sàng của tật đầu nhỏ khá đa dạng, có thể xuất hiện đơn độc hoặc kết hợp các triệu chứng ngoại biên, có thể xuất hiện lúc sinh hoặc sau sinh một thời gian.

PHÂN LOẠI
Có một số hệ thống phân loại khác nhau cho tật đầu nhỏ, nhưng hầu hết các phân loại được chấp nhận nhất hiện nay chỉ giúp phân biệt trẻ có chu vi vòng đầu bình thường tại thời điểm sinh hay không (tật đầu nhỏ bẩm sinh hay mắc phải sau sinh) mà không chỉ rõ nguyên nhân gây bệnh.Ví dụ, nguyên nhân di truyền có thể gây tật đầu nhỏ biểu hiện ngay khi sinh hoặc làm giảm chu vi vòng đầu ở giai đoạn sau. Tật đầu nhỏ sau sinh thường biểu hiện trong 3 năm đầu đời, và rõ nhất ở thời điểm 2 tuổi. Nguyên nhân gây tổn thương thần kinh tiến triển có thể do di truyền hoặc rối loạn chuyển hóa.

Những phân loại thấp hơn có thể phân theo nguyên nhân gây bệnh (di truyền hay môi trường), liên quan đến yếu tố tăng trưởng hoặc những bất thường đi kèm khác.

NGUYÊN NHÂN
Nguyên nhân của tật đầu nhỏ rất đa dạng, đòi hỏi các bác sĩ lâm sàng cần hiểu rõ. Trong nghiên cứu hồi cứu của von der Hagen về tật đầu nhỏ, tác giả đã xác định nguyên nhân của 59% trường hợp, trong đó nguyên nhân di truyền chiếm một nửa, tổn thương não chu sinh chiếm 45%, tổn thương não sau sinh chiếm 3%.
Tính đến năm 2014, hơn 900 rối loạn di truyền liên quan tật đầu nhỏ được đưa vào phần di truyền Melden của trang web trực tuyến Man. Nguyên nhân di truyền chiếm 50% trong các nguyên nhân gây tật đầu nhỏ, trong đó các rối loạn nhiễm sắc thể và đột biến gen chiếm một nửa, phần còn lại do những giả định dựa trên biểu hiện lâm sàng và yếu tố di truyền gia đình.

Ngoài những nguyên nhân liên quan đến di truyền, nhóm chấn thương não trước sinh và trong khi sinh bởi những yếu tố bên ngoài đứng thứ hai trong các nguyên nhân gây tật đầu nhỏ, chiếm 1/3 trường hợp. Những yếu tố này bao gồm nhiễm trùng trong tử cung, yếu tố gây dị tật và bệnh lý mẹ.

TORCH là nhóm virut gây nhiễm trùng bào thai liên quan tật đầu nhỏ, bao gồm  : Toxoplasma, Giang mai, Varicella zoster, Parvo virut B19, Rubella, Cytomegalo và  Herpes virut. Sự lây truyền diễn ra qua bánh nhau, có thể phát hiện bằng triệu chứng gan lách to, ban da, bất thường ở mắt, nốt  vôi hóa nội sọ trên siêu âm. Hiện nay các xét nghiệm sàng lọc trước sinh được thực hiện nhiều giúp làm giảm tỉ lệ nhiễm trùng bẩm sinh. Tuy nhiên do xét nghiệm thường qui cho CMV(cytomegalo virut) ít làm, dù dân số mắc bệnh khá đông, do đó các bác sĩ cần chú ý làm CMV khi có triệu chứng nghi ngờ nhiễm TORCH.

Các nguyên nhân gây bệnh ít gặp khác như rượu, thuốc phiện, thuốc chống động kinh, nhiễm độc chì, thủy ngân, rối loạn chuyển hóa và tật dính sọ.
Một nhóm nguyên nhân gây tật đầu nhỏ khác là sinh non, nhẹ cân. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tật đầu nhỏ có liên quan đến những bệnh đi kèm sinh non như bệnh phổi mạn, viêm ruột hoại tử, nhiễm trùng sơ sinh, xuất huyết não thất. Mặc dù cơ chế gây bệnh chưa được hiểu rõ ràng, nhưng các tác giả tin rằng phản ứng viêm ở những cơ quan khác cũng gây phản ứng viêm tại não, dẫn đến suy giảm phát triển thần kinh và chậm tang trưởng vòng đầu.

CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN.
Bước quan trọng trong đánh giá ban đầu của tật đầu nhỏ là hỏi bệnh sử cẩn thận, khám lâm sàng. Hỏi bệnh sử bao gồm các tiền sử sản khoa (quá trình mang thai của mẹ, siêu âm thai lần này, sàng lọc di truyền, phơi nhiễm của mẹ), những lần sảy thai tái phát hay tiền sử gia đình có rối loạn phát triển thần kinh. Đối với trẻ xuất hiện tật đầu nhỏ ở giai đoạn lớn, bệnh sử cần xem lại quá trình tăng trưởng của chu vi vòng đầu và đánh giá thần kinh. Khám lâm sàng không chỉ bao gồm kiểm tra kỹ về thần kinh, trương lực cơ, phản xạ, đánh giá những thiếu hụt về cảm giác vận động, ngoài ra còn phát hiện bệnh nền có thể là nguyên nhân gây bệnh, như rối loạn chuyển hóa, rối loạn di truyền, nhiễm trùng bẩm sinh. Nên kiểm tra mắt cho trẻ sơ sinh nghi ngờ tật đầu nhỏ.

Đánh giá tiếp theo gồm các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh để phát hiện bất thường về cấu trúc và xét nghiệm di truyền đặc biệt là ở trẻ sơ sinh để phát hiện những rối loạn đặc hiệu. Chụp cộng hưởng từ MRI là xét nghiệm có độ nhạy cao hơn chụp cắt lớp điện toán CT scan. Đặc biệt là những rối loạn về cấu trúc, bất thường thể chai, bất thường cấu trúc hố sau và rối loạn myelin hóa. Siêu âm não xuyên thóp có độ nhạy thấp nhưng do chi phí thấp, ít xâm lấn, dễ thực hiện nên được dung trước MRI ở trẻ sơ sinh.

Giá trị chẩn đoán của xét nghiệm di truyền khó xác định vì thay đổi tùy theo từng loại xét nghiệm và chất chỉ dẫn. Nguyên nhân do di truyền trội chiếm 15-50% trong tổng số trẻ được chẩn doán tật đầu nhỏ. Do đó, dựa trên bệnh sử từng cá nhân để đưa ra các xét nghiệm gen đặc hiệu. Xét nghiệm di truyền bao gồm karyotype, kĩ thuật lai so sánh bộ gen, phân tích doạn nhiễm sắc thể gãy hay giải trình tự gen chọn lọc. Trong đó, phương pháp kĩ thuật lai so sánh gen cho hiệu quả cao hơn karyotype (15-20%) và được lựa chọn là xét nghiệm đầu tay cho những trường hợp không có gợi ý cụ thể. Trong một nghiên cứu đoàn hệ, ở những trường hợp nghi ngờ tật đầu nhỏ có nguyên nhân nghi ngờ di truyền dựa trên biểu hiện lâm sàng và tiền sử gia đình, trong khi các xét nghiệm di truyền khác âm tính, thì giải mã toàn bộ gen (WES) có thể xác định được gen bất thường.

Xét nghiệm về bệnh chuyển hóa được chỉ định trong 3 trường hợp cụ thể : mẹ có phenylketo niệu (phenylalanine tăng cao, tác động lên não thai nhi gây tật đầu nhỏ), thiếu phosphoglycerate dehydrogenase và nước tiểu có anpha-ketoglutaric (tật đầu nhỏ Amish). Những yếu tố góp phần gợi ý bệnh chuyển hóa gồm tiền sử gia đình có bệnh hoặc triệu chứng tương tự, chậm phát triển, suy cơ quan, xét nghiệm hình ảnh gợi ý. Nói chung, rối loạn chuyển hóa chỉ chiếm 1-5% trong các nguyen nhân gây tật đầu nhỏ, và chủ yếu là những trường hợp khởi phát sau sinh.

Xét nghiệm tìm nhiễm trùng có thể được chỉ định. Tuy nhiên nếu mẹ đã tầm soát trước sinh hoặc điều trị thì khả năng chẩn đoán bệnh sẽ giảm trừ những trường hợp nhiễm CMV hoặc Zika.  Nhóm bệnh nhiễm trùng gây tật đầu nhỏ phổ biến là TORCH. Các xét nghiệm bao gồm nuôi cấy, PCR tìm DNA hoặc xét nghiệm huyết thanh. Xét nghiệm nước tiểu tìm CMV có thể dễ dàng thực hiện, chi phí thấp, không xâm lấn và có kết quả nhanh chóng. Do tần suất bệnh cao, những trẻ có tật đầu nhỏ nên được tầm soát CMV.

Cuối cùng là các xét nghiệm tầm soát các tổn thương đi kèm, như động kinh, bại não hay thiếu hụt cảm giác , tùy thuộc mức độ nghiêm trọng của bệnh, hay khi nghi ngờ hoặc xác định lại chẩn đoán. Tỉ lệ động kinh trong những trẻ có tật đầu nhỏ là 40%, có thể nhỉnh hơn ở những trường hợp khởi phát sau sinh. Do đó bác sĩ lâm sàng cần chú ý theo dõi, đánh giá các triệu chứng co giật, đo điện não. Ngoài ra, cũng cần theo dõi để phát hiện sớm dấu hiệu của bại não, chậm phát triển để hô trợ kịp thời. Các rối loạn về thị lực cũng tăng dao động từ 1-30%.

ĐIỀU TRỊ
Chưa có điều trị hoàn toàn tật đầu nhỏ, tuy nhiên những điều trị mang tính hỗ trợ là cần thiết, nhằm hạn chế những tổn thương nặng hơn và giảm thiểu tác động không thuận lợi của những bệnh lý đi kèm. Tiên lượng bệnh dựa trên độ nặng của bệnh, nguyên nhân gây bệnh và những yếu tố đi kèm.

Kế hoạch điều trị tật đầu nhỏ cho trẻ cần chú ý đến bệnh nguyên. Ví dụ, tật đầu nhỏ do rối loạn chuyển hóa thì chế độ ăn kết hợp thuốc giúp làm giảm sự tích tụ các độc tố gây tổn thương não tiến triển.

Hiện nay vẫn chưa có phác đồ điều trị cụ thể cho tất cả các nguyên nhân, đặc biệt do di truyền. Một số phương pháp điều trị như chỉnh sửa gen Crispr / Cas9 có thể sẽ phát triển trong tương lai. Trong khi đó, điều trị hỗ trợ được đặt ra giúp làm giảm tỉ lệ mắc bệnh. Ví dụ, điều trị co giật bằng thuốc khi có chỉ định hay liệu pháp phát triển ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Một nghiên cứu gần đây được công bố bởi Rosman và cộng sự ở nhóm trẻ có tật đầu nhỏ khởi phát sau sinh, cho thấy kết quả phát triển thần kinh tốt hơn nếu bệnh nhân được quan tâm đến tăng trưởng thể chất (cân nặng và chiều cao), lưu ý tăng trưởng quá mức có thể gây ảnh hưởng xấu. Tuy nhiên, nghiên cứu chưa chỉ ra được mức tăng trưởng tối ưu, và chỉ dừng lại ở nhóm dân số trong nghiên cứu. Một số ý kiến khác cho rằng do nhóm trẻ trong nghiên cứu chỉ gồm những trường hợp có tật đầu nhỏ nhẹ.

TỶ LỆ MẮC BỆNH VÀ TỬ VONG
Tiên lượng lâu dài cho trẻ sơ sinh có tật đầu nhỏ phụ thuộc đến nguyên nhân và các tổn thương não đi kèm. Tật đầu nhỏ nặng (HC <-3 SD) có tiên lượng phát triển thần kinh xấu hơn so với đầu nhỏ nhẹ (HC < -2SD). Những tổn thương đi kèm bao gồm khiếm khuyết trí tuệ, bại não, động kinh và rối loạn thị lực.

VIRUT ZIKA
Virut Zika gần đây được chú ý nhiều, vì những báo cáo có liên quan đến tật đầu nhỏ ở trẻ sơ sinh. Virut Zika là một arbovirus của chi Flavivirus, và được mô tả đầu tiên vào năm 1940 ở khỉ Rhesus ở Uganda. Virut Zika do muỗi Aedes Aegypti truyền, được báo cáo là có ảnh hưởng lên thai nhi lần đầu tiên ở Brazil, sau đó lan sang các quốc gia ở Trung Mỹ, Puerto Rico và bang Florida Mỹ.  Trận dịch đầu tiên xảy ra ở liên bang Micronesia năm 2007. Ở những sản phụ nhiễm virut Zika, ghi nhận tình trạng nhiễm trùng thai và bất thường bẩm sinh hệ thần kinh trung ương, bao gồm vôi hóa nội sọ, dị dạng não, tật đầu nhỏ.

Một nghiên cứu gần đây, khảo sát MRI trên 28 thai nhi hoặc trẻ sơ sinh nghi ngờ nhiễm virut Zika bẩm sinh, cho thấy  một tỷ lệ cao bất thường của thể chai và gián đoạn trong sự phát triển và biệt hóa của tế bào thần kinh. Ngoài ra, trên phim Xquang cũng ghi nhận tình trạng vôi hóa ở vùng giao chất trắng và chất xám, hạch nền,  khác với các nhiễm trùng bẩm sinh khác Bên cạnh những bất thường thần kinh trung ương, nhiễm Zika bẩm sinh cũng liên quan với sẩy thai và thai chết lưu.

Ngoài việc được lan truyền bởi muỗi, virus Zika có thể lây truyền qua quan hệ tình dục và truyền máu. Virut Zika được cho là xâm nhập vào thai nhi qua nhau. RNA của virut này gần đây đã được phát hiện trong nước ối của phụ nữ mang thai đã được xác định là có khả năng bị nhiễm Zika và siêu âm thai ghi nhận tật đầu nhỏ. Thử nghiệm trên chuột cho thấy virut có thể lây nhiễm sang bào thai, khiến thai chậm tăng trưởng trong tử cung, đầu nhỏ và ảnh hưởng đến các nguyên bào vỏ não con người trong ống nghiệm, dẫn đến chết tế bào. Ngoài ra, khi các nguyên bào não nhiễm virut Zika sẽ giảm tăng sinh, dẫn tới lớp vỏ não bị phá hủy.

Công cụ hỗ trợ xét nghiệm (tìm RNA và trình tự gen) cho thấy virut Zika tấn công vào nhu mô não của thai nhi và trẻ sơ sinh.Những phát hiện này, kết hợp với tiền sử phơi nhiễm virut Zika ủng hộ mối liên hệ giữa nhiễm Zika và những kết quả bất lợi về thần kinh, trong đó có tật đầu nhỏ.

Hiện nay, CDC khuyến cáo rằng tất cả các trẻ sinh ra từ các bà mẹ xác định nhiễm virus Zika hoặc trẻ sơ sinh với triệu chứng lâm sàng hay xét nghiệm hình ảnh nghi ngờ nhiễm cần được tầm soát virut Zika. Trẻ sinh ra từ bà mẹ có tiền sử đi đến khu vực bị ảnh hưởng và có triệu chứng bao gồm sốt, phát ban, đau khớp, và viêm kết mạc cũng cần được kiểm tra. Bà mẹ có quan hệ tình dục với người,  vừa du lịch đến các vùng bị ảnh hưởng, cũng cần được xem xét để thử nghiệm.

Kết quả khám lâm sàng gợi ý nhiễm virut Zika gồm tật đầu nhỏ với nếp gấp da thừa. Giả thuyết đưa ra rằng virut Zika làm cho các não thất bị dãn và nhu mô não teo lại. Phải lưu ý rằng ngay cả những trường hợp nhiễm Zika, trẻ cũng có thể không có biểu hiện đầu nhỏ. Nguyên nhân là dù nhu mô não teo lại nhưng các não thất dãn nặng. Báo cáo gần đây ở Brazil, trẻ sinh ra từ bà mẹ nghi nhiễm Zika, có chu vi vòng đầu là 32,5 cm, tuy nhiên kết quả MRI cho thấy giảm nhu mô não, vôi hóa dưới vỏ não và dãn hệ thống não thất trước. Xét nghiệm RT-PCR huyết thanh, nước bọt, nước tiểu và dịch não tủy  ở thời điểm 54 ngày tuổi đều dương tính với virut Zika. Tại thời điểm sau sinh, trẻ không có bất thường về thần kinh, nhưng từ  6 tháng tuổi bắt đầu có chậm phát triển vận động, với tăng trương lực cơ và liệt cứng nửa người. Trường hợp này cho thấy virut có thể tồn tại ở trẻ sơ sinh bị nhiễm Zika bẩm sinh, do đó việc theo dõi chặt chẽ những trường hợp có tật đầu nhỏ.

Nhiễm Zika có thế phát hiện được bằng RT-PCR hoặc xét nghiệm miễn dịch huyết thanh globulin M. Ở nhóm trẻ có hội chứng nghi ngờ nhiễm Zika bẩm sinh cần làm thêm các xét nghiệm bao gồm công thức máu, chức năng gan, tuyến giáp, kiểm tra thính lực, thị lực và xét nghiệm hình ảnh. Cần đánh giá lặp lại xét nghiệm và tham vấn các chuyên khoa thần kinh, nhiễm.

CDC khuyến cáo ở trẻ không có triệu chứng, ngoài xét nghiệm Zika, siêu âm não và chăm sóc sàng lọc sơ sinh cơ bản thì không cần làm thêm các xét nghiệm khác. Bất kỳ trường hợp được chẩn đoán xác định phải được báo cáo cho CDC. Trẻ có xét nghiệm virut Zika dương tính sẽ  được  theo dõi ngoại trú, đánh gía tăng trưởng và phát triển thần kinh.

KẾT LUẬN
Tật đầu nhỏ có thể xuất hiện ngay sau sinh hay giai đoạn sau. Nguyên nhân gây bệnh có thể do di truyền hoặc tổn thương não chu sinh. Khoảng 40%  trường hợp không tìm thấy thấy nguyên nhân. Tuy nhiên trong tương lai con số này có thể giảm.

Hỏi bệnh sử cẩn thận và khám lâm sang khi đánh giá bệnh có thể giúp gợi ý tìm nguyên nhân. Các nghiên cứu chỉ ra rằng MRI có độ nhạy cao nhất. Tiếp theo là xét nghiệm di truyền. Nếu không phát hiện rối loạn đặc hiệu, thử nghiệm so sánh bộ gen được khuyến cáo. Mặc dù không điều trị hoàn toàn tật đầu nhỏ, nhưng những điều trị hỗ trợ cũng được khuyến cáo. Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh, bệnh nền và các tổn thương thần kinh đi kèm.

Virut Zika hiện nay đang được quan tâm do mối liên quan đến tật đầu nhỏ ở trẻ. Do đó những trường hợp nghi ngờ cần đánh giá và theo dõi cẩn thận.

Tài liệu tham khảo : Alison Chu, Taylor Heald-Sargent, Joseph R. Hageman NeoReviews Jan 2017, 18 (1) e44-e51; DOI: 10.1542/neo.18-1-e44.

BS. Nguyễn Thị Hà (Bệnh viện Mỹ Đức)