BS. Bùi Quang Trung – BV Mỹ Đức

Xem thêm: Sẩy thai liên tiếp (Phần 1)

III. TIẾP CẬN CẶP VỢ CHỒNG BỊ SẨY THAI LIÊN TIẾP
1.      Đối tượng cần đánh giá
Phụ nữ bị STLT nên được theo dõi và điều trị tại các trung tâm chăm sóc sức khỏe sinh sản có đầy đủ những kỹ năng và kinh nghiệm về STLT (RCOG, 2011). Đồng thuận chung hiện nay đều cho rằng một phụ nữ khỏe mạnh vừa trải qua một lần sẩy thai đơn lẻ ở tam cá nguyệt I hoặc II không cần thiết phải đưa vào tầm soát đánh giá một cách hệ thống. Các khuyến cáo hiện nay đều khuyên chỉ nên bắt đầu đánh giá và điều trị toàn diện sau ba lần STLT (Jauniaux và cs., 2006, RCOG, 2011)hay hai lần (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009)(và nhất là ở những cặp vợ chồng chưa từng có con sinh sống trước đó) tùy theo định nghĩa và cách tiếp cận lâm sàng của mỗi tổ chức. Các lý do phổ biến được đưa ra là:
-         Sẩy thai đơn lẻ là khá phổ biến trong dân số nói chung, với tỷ lệ 15-25% thay đổi tùy theo nghiên cứu (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009).
-         Sau một lần sẩy thai, nguy cơ sẩy thai kỳ tiếp theo là khoảng 15%, không tăng so với nguy cơ sẩy thai nói chung trong dân số (Petrozza và cs., 2012).
-         Tuy nhiên, nguy cơ sẩy thai tăng lên rõ rệt sau khi đã có hai hay ba lần STLT, với tỷ lệ sẩy thai lần lượt là 30% và 30-45% (Petrozza và cs., 2012).
-         Phụ nữ STLT nguyên phát hai lần hay ba lần, nguy cơ sẩy thai ở lần mang thai sau đó ít có sự khác biệt (30% so với 33%) (Holly B Ford và cs., 2009), có đặc điểm sản khoa và kết cục thai kỳ không có sự khác biệt [Carolyn R. Jaslow, 2010]
Ngoài ra, có thể bắt đầu đánh giá toàn diện sớm hơn ở phụ nữ lớn hơn 35 tuổi hay các cặp vợ chồng khó có thai (Holly B Ford và cs., 2009).
Về sẩy thai không liên tiếp, tức là cặp vợ chồng có sẩy thai nhiều lần nhưng xen kẽ có lần sinh được em bé khỏe mạnh vẫn nên được quản lý tương tự như các trường hợp STLT (van den Boogaard và cs., 2010).

2.      Các phương pháp đánh giá
a.      Tìm hiểu tiền sử
Các thông tin rõ ràng về tuổi thai và các đặc điểm quan trọng (phôi thai, hoạt động tim thai, giải phẫu bệnh lý, kết quả phân tích NST…) của tất cả những lần mang thai trước đó là rất cần thiết.

Các đặc điểm của chu kỳ kinh nguyệt, tiền căn thực hiện thủ thuật liên quan đến buồng tử cung, thói quen sử dụng và tiền căn tiếp xúc các chất độc hại, các bất thường bẩm sinh của tử cung, tiền căn có bệnh lý đái tháo đường, tuyến giáp, tiền căn có huyết khối động tĩnh mạch…và những kết quả xét nghiệm, hình ảnh học trước đó cũng là những thông tin cần thiết trong việc tiếp cận và đánh giá các cặp vợ chồng bị STLT (Branch và cs., 2010, Togas Tulandi và cs., 2013).

b.      Khám lâm sàng
Khám lâm sàng bao gồm một đánh giá sức khỏe toàn diện, đặc biệt lưu ý đến những đặc điểm nghi ngờ có liên quan đến bất thường nội tiết (BMI cao, tuyến giáp lớn, bướu cổ, rậm lông, vú tiết sữa…).
Phần thăm khám vùng chậu cần lưu ý đến những bất thường ở CTC, dị dạng tử cung, u xơ tử cung, kích thước buồng trứng (Branch và cs., 2010, Togas Tulandi và cs., 2013)

c.      Cận lâm sàng
Các xét nghiệm CLS được chỉ định cần phải cá thể hóa dựa vào những thông tin thu thập được về tiền sử và thông qua phần thăm khám trên từng đối tượng riêng biệt (Branch và cs., 2010, Rao, 2008, Togas Tulandi và cs., 2013).

Tất cả phụ nữ bị STLT ở tam cá nguyệt I và tất cả phụ nữ bị sẩy thai trong tam cá nguyệt II từ một lần trở lên nên được sàng lọc hội chứng kháng phospholipid trước khi có thai trở lại (Branch và cs., 2010, RCOG, 2011, Togas Tulandi và cs., 2013).

Các xét nghiệm đánh giá bệnh lý tăng đông di truyền được khuyến cáo nên thực hiện cho phụ nữ bị sẩy thai ở tam cá nguyệt II, bao gồm: đột biến yếu tố V Leiden, đột biến prothrombin, protein S (RCOG, 2011).

Cần xét nghiệm NST của mô thai bị sẩy nhất là ở những trường hợp quá trình đánh giá chưa phát hiện được bất thường cụ thể. Nên đánh giá NST đồ của cả 2 vợ chồng khi có bất thường cấu trúc không cân bằng NST ở thai nhi. Việc phân tích NST của bố mẹ và thai nhi sẽ cung cấp nhiều thông tin trong việc đánh giá và tiên lượng cho thai kỳ sau (Branch và cs., 2010, RCOG, 2011, Togas Tulandi và cs., 2013).

Sinh thiết NMTC theo thời điểm có thể giúp đánh giá khiếm khuyết giai đoạn hoàng thể. Tuy nhiên, y văn hiện tại không có khuyến cáo cho việc sử dụng xét nghiệm này (Branch và cs., 2010, Togas Tulandi và cs., 2013).

Siêu âm vùng chậu nên được tiến hành cho tất cả phụ nữ bị STLT ở tam cá nguyệt I và tất cả phụ nữ bị sẩy thai trong tam cá nguyệt II từ một lần trở lên (RCOG, 2011). Siêu âm 2D và hoặc chụp HSG có thể được sử dụng như một xét nghiệm sàng lọc ban đầu cho các bất thường của tử cung (RCOG, 2011, Saravelos và cs., 2008). Ngoài ra có thể sử dụng siêu âm bơm nước (Sonohysterography) (Branch và cs., 2010, Togas Tulandi và cs., 2013). Nội soi buồng tử cung và nội soi ổ bụng và có thể kết hợp cùng siêu âm 3D sẽ hữu ích trong trường hợp các xét nghiệm khác đã phát hiện ra các vấn đề nghi ngờ bất thường và cần chẩn đoán xác định (RCOG, 2011, Togas Tulandi và cs., 2013). Trong đó, các phương pháp nội soi có lợi thế là có thể kết hợp can thiệp đồng thời vấn đề tìm thấy. Vai trò của MRI chưa được khuyến cáo, chủ yếu liên quan đến giá thành (RCOG, 2011, Saravelos và cs., 2008). Siêu âm ngã âm đạo có vai trò lớn trong việc đánh giá CTC ở phụ nữ mang thai có tiền căn STLT (RCOG, 2011).
Xét nghiệm thường quy cho bệnh lý tuyến giáp, đái tháo đường, hội chứng buồng trứng đa nang, các tác nhân gây nhiễm trùng, bất thường miễn dịch do kháng gen cùng loài là không được khuyến cáo. Do đó, chỉ nên thực hiện khi tiền sử và quá trình thăm khám có các dấu hiệu gợi ý (Branch và cs., 2010, RCOG, 2011, Togas Tulandi và cs., 2013).
 
IV. XỬ TRÍ CỤ THỂ
            Can thiệp điều trị cho những cặp vợ chồng bị STLT được dựa trên những nguyên nhân cơ bản của STLT với mục tiêu cao nhất là thai kỳ thành công, sinh ra được em bé khỏe mạnh.

1.      Phẫu thuật các bất thường tử cung
Can thiệp cho các bất thường tử cung ở phụ nữ bị STLT không chỉ đơn giản là cố gắng sửa chữa hết tất cả những bất thường được chẩn đoán không mấy khó khăn bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại, mà bắt buộc phải xem xét ảnh hưởng của vấn đề một cách cẩn thận dựa vào tiền sử và thăm khám lâm sàng (Daniel S Seidman, 2007).

Phụ nữ STLT có vách ngăn được các chuyên gia khuyên nên tiến hành nội soi buồng tử cung cắt vách ngăn (ASRM, 2012a, Branch và cs., 2010, Holly B Ford và cs., 2009). Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có đủ chứng cứ đánh giá hiệu quả của phẫu thuật cắt vách ngăn trong việc ngăn ngừa sẩy thai (RCOG, 2011). Mặc dù có những nghiên cứu cho kết quả rất khả quan như tăng tỷ lệ có thai sinh sống lên 77,4 - 90,9% (Grimbizis và cs., 2001), giảm tỷ lệ sẩy thai ở thai kỳ sau từ 84% khi chưa phẫu thuật xuống còn 12% (Heinonen và cs., 1982). Nhưng những kết quả này chỉ dựa trên các nghiên cứu quan sát, hồi cứu, không có nhóm chứng hay các báo cáo loạt ca, chưa có nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng nào được tiến hành (ASRM, 2012a, Branch và cs., 2010, RCOG, 2011).

Các bất thường bẩm sinh khác của tử cung hầu hết đều có kết cục sản khoa tốt, thêm vào đó, những phẫu thuật được sử dụng để sửa chữa những bất thường này thường xâm lấn nhiều và có nhiều nguy cơ gây biến chứng, nên phẫu thuật không được khuyến cáo (Branch và cs., 2010).

Xử trí lâm sàng cho các bất thường mắc phải của tử cung còn nhiều tranh cãi và chưa có bằng chứng thuyết phục cho phẫu thuật làm giảm nguy cơ sẩy thai. Bởi cũng giống như các bất thường bẩm sinh, nghiên cứu ngẫu nhiên ở nhóm đối tượng này cũng thiếu và cũng khó thực hiện (ASRM, 2012a). Một đồng thuận chung là tiến hành phẫu thuật cho các bất thường gây biến dạng đáng kể khoang nội mạc tử cung (ASRM, 2012a, Daniel S Seidman, 2007). Mổ bóc UXTC có thể xem xét khi UXTC nằm dưới niêm mạc hay các UXTC to gây biến dạng lòng tử cung. Phẫu thuật có thể thực hiện gồm mổ hở, nội soi ổ bụng hay nội soi buồng tử cung (Bajekal và cs., 2000). Dính buồng tử cung hay polype lòng tử cung cũng được xem xét xử trí bằng nội soi buồng tử cung với kết cục mang lại tương đối khả quan (Daniel S Seidman, 2007).

Trong trường hợp các bất thường tử cung ở phụ nữ STLT không thế khắc phục thì thụ tinh trong ống nghiệm với phôi được chuyển cho người phụ nữ mang thai hộ cũng có thể là một chọn lựa cần phải xem xét (ASRM, 2012a).

Khâu CTC với các nguy cơ tiềm tàng của thủ thuật và kích thích tử cung co thắt do đó chỉ nên xem xét khi lợi ích đạt được lớn hơn nguy cơ (RCOG, 2011). Đối với phụ nữ có tiền sử STLT ở tam cá nguyệt II từ 2 lần trở lên có yếu tố nguy cơ gây suy yếu CTC thì khâu CTC dự phòng được khuyến cáo thực hiện ở tuổi thai 12-14 tuần kết hợp với progesterone tiêm bắp kéo dài đến 36 tuần (Iams và cs., 2010). Nếu chỉ có một lần sẩy thai ở tam cá nguyệt II, hướng xử trí được đề nghị là dùng progesterone tiêm bắp kéo dài đến 36 tuần và theo dõi chiều dài CTC trên siêu âm ngã âm đạo liên tục, bắt đầu từ 14-16 tuần đến 24 tuần và khâu CTC được chỉ định khi siêu âm đo độ dài kênh CTC ngắn hơn (Iams và cs., 2010)hoặc bằng 25 mm (RCOG, 2011). Lợi ích lớn nhất được thấy ở phụ nữ có tiền sử STLT từ 3 lần trở lên hoặc có tiền sử sinh non (RCOG, 2011). Dù khâu CTC không cải thiện được sự sống còn giai đoạn chu sinh, tuy nhiên có thể làm giảm lỷ lệ sinh non trước 35 tuần (Hendler và cs., 2007, RCOG, 2011).

2.      Liệu pháp kháng đông
Do hội chứng kháng phospholipid có thể gây sẩy thai thông qua tình trạng tăng đông máu, do đó sử dụng aspirin liều thấp và heparin từ lâu nay đã được sử dụng khá rộng rãi ở phụ nữ có tiền sử STLT bị hội chứng kháng phospholipid (Branch và cs., 2010).

Một phân tích gộp thu thập dữ liệu từ 13 nghiên cứu đánh giá các phương pháp điều trị khác nhau (aspirin, steroid, immunoglobulin tĩnh mạch và heparin) cho thấy (Empson và cs., 2005):
-         Sử dụng aspirin liều thấp đơn độc không làm giảm tỷ lệ sẩy thai (RR 1.05, 95% CI 0.66 - 1.68).
-         Chỉ có phương pháp kết hợp aspirin liều thấp và heparin không phân đoạn là có ý nghĩa làm giảm tỷ lệ sẩy thai tái phát 54% (RR 0.46, 95% CI, 0.29 - 0.71) khi so sánh với sử dụng aspirin liều thấp đơn độc. Heparin liều cao không có lợi hơn so với khi dùng liều thấp.

Heparin trọng lượng phân tử thấp kết hợp cùng aspirin liều thấp làm giảm tỷ lệ sẩy thai không có ý nghĩa thống kê (RR 0.78, 95% CI 0.39 to 1.57) như trong phân tích gộp ở trên (Empson và cs., 2005). Tuy nhiên, trong các nghiên cứu khác, vai trò và độ an toàn của heparin trọng lượng phân tử thấp là tương đương heparin không phân đoạn (Noble và cs., 2005, Stephenson và cs., 2004), thậm chí còn có ưu điểm hơn vì ít gây giảm tiểu cầu, có thể dùng hàng ngày và nguy cơ gây loãng xương thấp hơn (Greer và cs., 2005). Heparin không qua được nhau thai, dó đó không có khả năng gây xuất huyết bào thai hay quái thai (Holly B Ford và cs., 2009, RCOG, 2011).

Theo các khuyến cáo hiện nay, cần điều trị kết hợp aspirin liều thấp và heparin để phòng ngừa sẩy thai tái phát ở phụ nữ STLT có hội chứng kháng phospholipid (ACOG, 2012, ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009, RCOG, 2011). Liều aspirin được dùng với liều 81-100mg/ ngày và nên bắt đầu sử dụng từ trước khi có thai hoặc khi thử thai dương tính. Heparin (5000 IU, tiêm dưới da 2 lần/ngày) nên được bắt đầu sử dụng khi thử thai dương tính (Holly B Ford và cs., 2009). Cả 2 thuốc này được dùng liên tục trong suốt thai kỳ kéo dài đến 6 tuần hậu sản (ACOG, 2012).

Một số nghiên cứu đoàn hệ cho thấy heparin trọng lượng phân tử thấp giúp cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống ở phụ nữ bị STLT trong tam cá nguyệt I liên quan đến bệnh lý tăng đông di truyền (Brenner và cs., 2005, Carp và cs., 2003)và cả bệnh lý tăng đông nói chung (Brenner và cs., 2005). Về khả năng ngăn ngừa sẩy thai, tuy cũng có nghiên cứu cho thấy heparin trọng lượng phân tử thấp có hiệu quả và an toàn (Brenner và cs., 2000), nhưng không có những thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng. Do đó, hiện không có đủ bằng chứng để đánh giá hiệu quả của heparin trong thai kỳ để ngăn ngừa sẩy thai ở phụ nữ bị STLT trong tam cá nguyệt I liên quan đến bệnh lý tăng đông di truyền (RCOG, 2011).

Aspirin cũng thường được khuyên dùng ở bệnh nhân có bệnh lý tăng đông di truyền (Carp, 2009). Tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy hiệu quả cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống của aspirin là không khác biệt (Visser và cs., 2011)hoặc có thể thấp hơn nhiều so với heparin trọng lượng phân tử thấp (Gris và cs., 2004). Do đó, có rất ít lý do hay bằng chứng hỗ trợ cho việc sử dụng aspirin ở phụ nữ bị STLT liên quan đến bệnh lý tăng đông di truyền (Carp, 2009).

Đối với phụ nữ STLT không rõ nguyên nhân, thực tế lâm sàng thường sử dụng đơn độc aspirin liều thấp hay heparin trọng lượng phân tử thấp hay kết hợp cả hai (Branch và cs., 2010). Theo một bài tổng quan hệ thống đăng trên thư viện Cochrane (Kaandorp và cs., 2009), tỷ lệ trẻ sinh sống không có sự khác biệt khi dùng aspirin liều thấp so với giả dược (RR 1.00, 95% CI, 0.78 - 1.29). Ngoài ra, tỷ lệ này cũng không khác nhau khi so sánh aspirin liều thấp đơn độc hay heparin trọng lượng phân tử thấp (RR 0.97, 95 % CI 0,81-1,16). Ngoài ra, một nghiên cứu khác cũng cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ trẻ sinh sống khi so sánh giữa dùng aspirin liều thấp đơn độc hay kết hợp với heparin trọng lượng phân tử thấp và giả dược. Trong nghiên cứu này, những phụ nữ trong nhóm sử dụng thuốc có xu hướng gia tăng hiện tượng bầm tím, sưng và ngứa tại chỗ tiêm so với các nhóm khác (Kaandorp và cs., 2010). Những dữ liệu này cho thấy, việc sử dụng các biện pháp điều trị thử nghiệm cho phụ nữ STLT không rõ nguyên nhân là không cần thiết vì có thể gây hại nhiều hơn lợi ích mang lại (RCOG, 2011).

3.      Trị liệu miễn dịch
Các yếu tố HLA, cytokine, TNK... hiện chưa có bằng chứng rõ ràng cho thấy liên quan đến STLT, do đó, việc đề xuất các phương pháp trị liệu miễn dịch trên phụ nữ STLT có kèm theo một trong số các yếu tố này không chứng minh được hiệu quả (ASRM, 2012a).

Việc sử dụng prednisolone và immunoglobulin đường tĩnh mạch ở phụ nữ có tiền sử STLT mang hội chứng kháng phospholipid dù đơn độc hay kết hợp với aspirin và hoặc heparin đều không cho thấy cải thiện kết cục thai kỳ, thậm chí có thể làm tăng nguy cơ sinh non, sẩy thai, đái tháo đường thai kỳ (Empson và cs., 2005).

Hiện nay, trị liệu miễn dịch chủ yếu tập trung vào nhóm đối tượng STLT chưa rõ nguyên nhân (RCOG, 2011). Các liệu pháp miễn dịch như tạo miễn dịch từ tế bào người bố, tạo miễn dịch từ tế bào người cho, hòa màng nguyên bào nuôi và tiêm immunoglobulin đường tĩnh mạch (IVIG) từng được xem xét có hiệu quả ở nhóm đối tượng này. Tuy nhiên, những chứng cứ hiện nay mà tiêu biểu là một tổng quan hệ thống trên thư viện Cochrane phân tích 20 thử nghiệm có chất lượng cao, với nhiều dạng trị liệu khác nhau đã cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm có điều trị và nhóm chứng trong việc cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống (Porter và cs., 2006). Mặc dù một nghiên cứu công bố năm 2007 cho thấy có sự tăng tỷ lệ trẻ sinh sống khi sử dụng IVIG ở những người STLT thứ phát (OR 2.71, 95% CI 1.09-6.73) (Hutton và cs., 2007), tuy nhiên, một nghiên cứu đa trung tâm - ngẫu nhiên có nhóm chứng lớn nhất hiện nay (Stephenson và cs., 2010)và một tổng quan hệ thống phân tích 6 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng (Ata và cs., 2011)đã phủ nhận lại kết luận trên. Do đó hiện nay các liệu pháp miễn dịch này không còn được khuyến cáo điều trị cho phụ nữ STLT không rõ nguyên nhân (Ata và cs., 2011, RCOG, 2011). Tương tự, vai trò của thuốc kháng TNF cũng không được khuyến cáo vì hiệu quả không rõ rệt nhưng lại có nhiều biến chứng nghiêm trọng (RCOG, 2011).

4.      Điều chỉnh các rối loạn nội tiết chuyển hóa
Một bài tổng quan có hệ thống lớn nhất trên thư viện Cochrane về việc sử dụng progesterone trong việc ngăn ngừa sẩy thai cho thấy chưa có bằng chứng khuyến cáo sử dụng thường quy progesterone để ngăn ngừa sẩy thai trong tam cá nguyệt I và II. Tuy nhiên, khi phân tích ở nhóm phụ nữ có tiền sử STLT trong 3 thử nghiệm lâm sàng lại cho thấy điều trị với progesterone làm giảm nguy cơ sẩy thai có ý nghĩa thống kê (OR 0.38; 95% CI 0.20 - 0.70). Nghiên cứu về tác hại cho mẹ hay em bé cũng như đường sử dụng là uống, tiêm bắp hay đặt âm đạo cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa khi so sánh với giả dược hay nhóm không điều trị progesterone (Haas và cs., 2008). Tuy nhiên, các nghiên cứu này đều có quy mô nhỏ và kết quả của mỗi nghiên cứu lại không cho thấy sự cải thiện rõ rệt kết cục thai kỳ (Haas và cs., 2008). Do đó, theo khuyến cáo của RCOG, hiện chưa có đủ bằng chứng để đánh giá hiệu quả của việc bổ sung progesterone trong thai kỳ để ngăn ngừa sẩy thai ở phụ nữ bị STLT (RCOG, 2011). Tương tự, cũng chưa có đủ bằng chứng để đánh giá hiệu quả của việc bổ sung hCG trong thai kỳ để ngăn ngừa sẩy thai ở phụ nữ bị STLT (RCOG, 2011).

Hiện những thử nghiệm ngẫu nhiên lớn về hiệu quả của progesterone về kết cục thai kỳ ở phụ nữ STLT không rõ nguyên nhân là còn thiếu, nhưng progesterone lại thường được chỉ định cho nhóm đối tượng này. Một nghiên cứu công bố năm 2005 cho thấy bổ sung progesterone đường uống 10 mg mỗi ngày 2 lần bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi có thai liên tục cho đến 12 tuần cho thấy giảm tỷ lệ sẩy thai so với nhóm không sử dụng (13,4% so với 29%). Nghiên cứu cũng cho thấy bổ sung hCG không có ý nghĩa cải thiện tỷ lệ sẩy thai. Tuy nhiên, nghiên cứu không phải hoàn toàn ngẫu nhiên và quy mô nhỏ (El-Zibdeh, 2005). Một nghiên cứu khác là nghiên cứu thuần tập kéo dài trong 9 năm phân tích hiệu quả của việc bổ sung progesterone ở 203 thai kỳ của những phụ nữ có tiền sử STLT không rõ nguyên nhân ít nhất 3 lần cho thấy: tỷ lệ trẻ sinh sống là 63% (95% CI 56%–70%) và tỷ lệ sẩy thai là 36% (95% CI 30%–43%). Tỷ lệ sẩy thai thấp hơn khi được so sánh với dữ liệu công bố trong y văn trước đây, nhất là ở những phụ nữ đã từng có 4 lần STLT. Như vậy, bổ sung progesterone có thể cải thiện tỷ lệ sẩy thai ở phụ nữ STLT, tuy nhiên nghiên cứu này có hạn chế là không có nhóm đối chứng (Hussain và cs., 2012). Với những hạn chế của các dữ liệu hiện có, cần phải có thêm nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn để khẳng định hiệu quả thực sự của progesterone ở phụ nữ có tiền sử STLT không rõ nguyên nhân.

Một tổng quan hệ thống mới đây cho thấy điều trị bệnh lý tuyến giáp giúp cải thiện kết cục thai kỳ (Vissenberg và cs., 2012). 9 nghiên cứu báo cáo suy giáp lâm sàng điều trị can thiệp bằng levothyroxine có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ sẩy thai (RR: 0.19, CI: 0.08-0.39) và nguy cơ sinh non (RR : 0,41, CI: 0,24-0,68 ). Hiện thiếu bằng chứng hỗ trợ cho điều trị suy giáp cận lâm sàng. Năm nghiên cứu về điều trị levothyroxine ở bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp tự miễn cho thấy giảm một cách có ý nghĩa tỷ lệ sinh non (RR : 0,31, CI: 0,11-0,90), tuy nhiên giảm không đáng kể tỷ lệ sẩy thai (RR: 0.58, CI: 0,32-1,06) (Vissenberg và cs., 2012).

Với bệnh nhân đái tháo đường, nguy cơ sẩy thai trong tam cá nguyệt I sẽ tăng cao tỷ lệ thuận với nồng độ HbA1C (12,4% với HbA1C ≤ 9,3% và 37,5% với HbA1C > 14,4%) (Greene và cs., 1989). Để hạn chế những tác động bất lợi của bệnh lý đái tháo đường lên kết cục thai kỳ, mức khuyến cáo của HbA1C ≤ 7,5% (Temple và cs., 2002). Trị liệu bằng metformin làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ sẩy thai ở phụ nữ có rối loạn dung nạp đường so với nhóm dùng giả được (15% so với. 55%) (Zolghadri và cs., 2008).

Vai trò của metformin trong việc giảm tỷ lệ sẩy thai trong tam cá nguyệt I ở phụ nữ STLT có hội chứng buồng trứng đa nang được đưa ra trong một nghiên cứu năm 2002 (8.8% so với 41.9%, P < 0.001) (Jakubowicz và cs., 2002). Tuy nhiên, đây chỉ là một nghiên cứu với quy mô nhỏ. Một phân tích gộp của 17 thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng cho thấy metformin sử dụng trước khi mang thai không tác động đến tỷ lệ sẩy thai (Palomba và cs., 2009). Và theo khuyến cáo của RCOG, hiện không có đủ bằng chứng có giá trị cho thấy sử dụng metformin làm giảm tỷ lệ sẩy thai ở phụ nữ STLT có hội chứng buồng trứng đa nang (RCOG, 2011).
 

            Mức lưu thông phù hợp của prolactin có thể đóng một vai trò quan trọng trong duy trì phát triển của thai kỳ ở giai đoạn sớm (5-10 tuần), đặc biệt là ở những trường hợp STLT có nồng độ prolactin cao trong máu (Hirahara và cs., 1998). Nghiên cứu trên 352 phụ nữ có tiền sử STLT, trong đó có 64 phụ nữ có rối loạn prolactin (và không liên quan với các nguyên nhân rối loạn nội tiết khác) cho thấy nồng độ prolactin trong thai kỳ giai đoạn sớm cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân bị sẩy thai (31.8-55.3 ng/ml, n =64) so với (4.6-15.5 ng/ml, P < 0.01 hoặc P < 0.05) ở nhóm có thai kỳ thành công (trẻ sinh sống). Tỷ lệ thai kỳ thành công cao hơn ở nhóm được điều trị bằng bromocriptine so với nhóm không điều trị (85.7% so với 52.4%, P < 0.05) (Hirahara và cs., 1998). Hiện nay, cabergoline được chứng minh có hiệu quả hơn bromocriptine trong điều trị tăng prolactin (Wang và cs., 2012).

 
 
5.      Sàng lọc bất thường NST
Khi phát hiện bất thường bộ NST của bố mẹ, nên giới thiệu họ đến trung tâm tư vấn sàng lọc di truyền (ASRM, 2012a, RCOG, 2011). Các chuyên gia sẽ cung cấp những thông tin về khả năng mang thai có bộ NST bất thường hay không bất thường. Từ đó, tùy thuộc vào mức độ nguy cơ của bất thường mà có thể tiếp tục để mang thai tự nhiên, sau đó kết hợp với các bước chẩn đoán trước sinh hay có thể xin trứng, xin tinh trùng hay nhận con nuôi (RCOG, 2011).
Khi các cặp vợ chồng có bất thường NST nhưng vẫn tiếp tục mang thai, đã có các phương pháp chẩn đoán trước sinh (chọc ối, sinh thiết gai nhau) để xác định bất thường NST thai nhi (ASRM, 2012a). Tuy nhiên, các phương pháp này đều xâm lấn và có nguy cơ sẩy thai nên không được khuyến cáo thực hiện thường quy cho các đối tượng trên (Howard, 2007). Thực hành lâm sàng hiện nay cũng tiến hành theo từng bước như trong các thai kỳ bình thường: sinh hóa máu mẹ, các soft marker trong tam cá nguyệt I hoặc II cùng với các nguy cơ nền tảng của người mẹ để tính ra nguy cơ cao hay thấp của các bất thương NST thai nhi. Quyết định sinh thiết gai nhau hay chọc ối sẽ dựa trên nguy cơ sau khi được tính toán (Howard, 2007).

Chẩn đoán di truyền phôi tiền làm tổ (PGD) khi thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) giúp phát hiện và loại bỏ những phôi mang bất thường NST, nhờ đó giảm tỷ lệ sẩy thai ở những cặp vợ chồng bị STLT (Hồ Mạnh Tường và cs., 2009, Patricio và cs., 2007). PGD đã được đề xuất như là một phương pháp điều trị cho các cặp vợ chồng có chuyển đoạn NST giúp tăng tỷ lệ có thai cộng dồn (57,6%), thai diễn tiến (54,5%), giảm tỷ lệ sẩy thai (còn 5,3-13% so với 85-100% khi không thực hiện PGD) và tăng tỷ lệ thai sinh sống (87%) một cách có ý nghĩa (Fischer và cs., 2010, Otani và cs., 2006). Như vậy, PGD kết hợp cùng TTTON là một phương pháp giúp cho các cặp vợ chồng bị STLT nhanh có con hơn so với thai kỳ tự nhiên, ít nhất là trong trường hợp chưa từng có con sinh sống và có chuyển đoạn NST (Fischer và cs., 2010, Otani và cs., 2006). Tuy nhiên, chi phí cao cho một sự kết hợp giữa TTTON và PGD là một cản trở không nhỏ cho các cặp vợ chồng bị STLT.

PGD kết hợp cùng TTTON được nghiên cứu ở cặp vợ chồng STLT không rõ nguyên nhân cho thấy làm giảm tỷ lệ sẩy thai có ý nghĩa so với nhóm không làm PGD (Garrisi và cs., 2009). Điều này đặc biệt thấy rõ ở cặp vợ chồng có ít nhất 2 lần STLT trước đó (12,8% so với 35,9%) và khi người mẹ từ 35 tuổi trở lên (13,6% so với 34,0%). Ngoài ra, nghiên cứu còn cho thấy PGD có hiệu quả giảm tỷ lệ sẩy thai ở cả nhóm đối tượng hiếm muộn lẫn nhóm không hiếm muộn với tỷ lệ trẻ sinh sống là tương đương nhau. Nhìn chung, PGD giúp giảm tỷ lệ sẩy thai từ 14-16% ở tất cả mọi lứa tuổi của người mẹ (Garrisi và cs., 2009). Những cải tiến trong kỹ thuật (Array CGH so với kỹ thuật FISH) cho thấy kết quả còn được cải thiện nhiều hơn nữa với tỷ lệ sẩy thai giảm xuống chỉ còn 6% (Grifo và cs., 2011). Tuy nhiên, những kết quả hiện tại cho thấy PGD kết hợp cùng TTTON ở cặp vợ chồng STLT không rõ nguyên nhân không giúp tăng tỷ lệ trẻ sinh sống so với nhóm STLT không rõ nguyên nhân nhưng có thai tự nhiên (RCOG, 2011).

6.      Kháng sinh điều trị các tác nhân nhiễm trùng
Trong khi vai trò của các tác nhân gây nhiễm trùng và STLT còn chưa được giải thích rõ ràng thì một vài phương pháp điều trị (trước và trong khi mang thai) đã được áp dụng trên thực tế lâm sàng (Viniker, 2007). Vấn đề cần quan tâm là liệu thực sự điều trị có làm giảm tỷ lệ sẩy thai hay không. Cho đến nay, một vài nghiên cứu lâm sàng cho kết quả đáng khích lệ, tuy nhiên vẫn cần tiếp tục nghiên cứu thêm. Kết quả một số nghiên cứu cho thấy tầm soát và điều trị nhiễm khuẩn âm đạo trong giai đoạn sớm của thai kỳ ở phụ nữ có tiền sử sinh non tự phát và sẩy thai ở tam cá nguyệt II có thể làm giảm nguy cơ tái phát của sẩy thai và sinh non. Tuy nhiên, hiệu quả của việc sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm trùng trước khi mang thai đối với phụ nữ STLT thì vẫn chưa được khẳng định trong các nghiên cứu lâm sàng. Các kháng sinh thường được lựa chọn như metronidazole hay nhóm macrolide (như erythromycin)… tương đối vô hại, tuy nhiên kháng sinh nên sử dụng thận trọng vì nguy cơ kháng thuốc (Viniker, 2007).
 
7.      Vai trò của Antioxidant
Mặc dù có bằng chứng cho thấy các stress oxy hóa đóng vai trò trong bệnh sinh của sẩy thai và STLT, tuy nhiên rất khó chứng minh hiệu quả của việc sử dụng các chất kháng oxy hóa (antioxidant) lên việc giảm ROS trong tinh dịch, giảm phân mảnh DNA của tinh trùng và cải thiện kết cục thai kỳ ở những cặp vợ chồng có tiền sử STLT vì thiếu những kết quả từ các nghiên cứu ngẫu nhiên (Gupta và cs., 2007). Các antioxidant thường được sử dụng bao gồm vitamin A, acid folic, vitamin C, vitamin E, kẽm, sắt, vitamin tổng hợp… Kết quả trong một nghiên cứu công bố năm 2005 cho thấy sử dụng vitamin E và C 1gam mỗi ngày trong 2 tháng làm giảm tỷ lệ phân mảnh DNA tinh trùng rõ rệt (9.1 ± 7.2 so với 22.1 ± 7.7 trước khi dùng thuốc, P < 0.001) (Greco và cs., 2005). Một nghiên cứu mô tả ca lâm sàng cho thấy bổ sung antioxidant (gồm chế độ ăn uống hoặc các chế phẩm có chứa β-carotene, vitamin C, vitamin E và kẽm) trong ít nhất 3 tháng ở nam giới có tỷ lệ phân mảnh DNA tinh trùng cao có thể giúp cải thiện kết cục thai kỳ (tỷ lệ trẻ sinh sống) (Gil-Villa và cs., 2009). Tuy nhiên, do những hạn chế trong các thiết kế nghiên cứu, nên hiện nay vai trò của antioxidant vẫn chưa được đồng thuận rộng rãi. Để có được những khuyến cáo đồng thuận trong tương lai thì hiện tại cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có thiết kế tốt (Gupta và cs., 2007).

8.      Điều chỉnh môi trường, lối sống 
Thay đổi điều chỉnh môi trường sống, lối sống có thể đóng một vai trò nhất định trong quản lý các trường hợp STLT có nguyên nhân cũng như chưa rõ nguyên nhân. Nghiên cứu dịch tễ cho thấy những thay đổi này có thể giúp tăng khả năng sinh sản, mặc dù thiếu thông tin được kiểm chứng trong các nghiên cứu ngẫu nhiên. Những thay đổi thường đơn giản bao gồm không hút thuốc lá, không sử dụng rượu bia, giảm sử dụng cà phê, giảm cân, thay đổi môi trường làm việc hoặc có biện pháp bảo vệ sự phơi nhiễm với các yếu tố độc hại của môi trường (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009). Thay đổi điều chỉnh môi trường sống, lối sống cũng đóng một vai trò nhất định trong việc giảm tổn thương DNA và cải thiện chất lượng tinh trùng (Singh, 2011).

9.      Hỗ trợ tâm lý, tinh thần
Tiên lượng khá tốt đẹp về khả năng có con sinh sống của các cặp vợ chồng bị STLT chưa rõ nguyên nhân được cho là nhờ kết quả của việc hỗ trợ tâm lý, tinh thần. Mô hình chăm sóc tâm lý, tinh thần được sử dụng rộng rãi là tender-loving care (TLC) nên giữ vai trò chính yếu (Arora, 2007 , Saravelos và cs., 2012). TLC bao gồm hỗ trợ tâm lý kết hợp cùng khám thai và siêu âm hàng tuần, nghỉ ngơi nhiều, tránh làm việc nặng nhọc và hoạt động tình dục (Stray-Pedersen và cs., 1984). Tuy nhiên, đây chỉ là chứng cứ mức độ III dựa trên 3 nghiên cứu với cỡ mẫu nhỏ, không ngẫu nhiên và chưa có sự kiểm soát tốt các yếu tố gây nhiễu (Clifford và cs., 1997, Liddell và cs., 1991, Stray-Pedersen và cs., 1984). Mặc dù rõ ràng các dữ liệu hỗ trợ cho vai trò gây sẩy thai của nguyên nhân do tâm lý là chưa thuyết phục, tuy nhiên hỗ trợ thêm về tâm lý, tinh thần vẫn được ASRM và ESHRE khuyến cáo trong chăm sóc cho những cặp vợ chồng bị STLT (ASRM, 2012a, Jauniaux và cs., 2006).

10. Liệu pháp kết hợp
Do hầu hết các trường hợp bị STLT thường có thể hiện diện cùng lúc nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau (Branch và cs., 2010, Jauniaux và cs., 2006, Petrozza và cs., 2012), do đó, kết hợp cùng lúc nhiều phương pháp điều trị khác nhau về lý thuyết có thể là một hướng đi đúng đắn.

Nhằm so sánh phương pháp điều trị kết hợp với không điều trị ở phụ nữ STLT chưa rõ nguyên nhân – thường có thể xem là có yếu tố nguy cơ nhưng chưa chứng minh được mối liên quan hoặc chưa tìm ra được yếu tố nguy cơ. Một nghiên cứu quan sát 52 phụ nữ mang thai được điều trị so sánh ghép cặp về tuổi và số lần STLT với 52 phụ nữ khác không được điều trị. Các thuốc được sử dụng gồm prednisone (uống 20mg/ngày) và progesterone (uống 20mg/ngày) trong 12 tuần đầu tiên của thai kỳ, aspirin (uống 100mg/ngày) đến tuần thứ 38 của thai kỳ và folate (uống 5mg mỗi 2 ngày) trong suốt thai kỳ. Kết quả cho thấy tỷ lệ sẩy thai ở tam cá nguyệt I là 19% ở nhóm điều trị so với 63% ở nhóm không điều trị, tỷ lệ trẻ sinh sống ở nhóm điều trị cao hơn so với nhóm không được điều trị (77% so với 35%) (Tempfer và cs., 2006). Mặc dù kết quả nghiên cứu cho thấy điều trị kết hợp có thể có hiệu quả cải thiện kết cục thai kỳ ở phụ nữ STLT không rõ nguyên nhân. Tuy nhiên, nghiên cứu có hạn chế về thiết kế không ngẫu nhiên và cỡ mẫu nhỏ nên chưa thể hiện được lợi ích rõ ràng của việc điều trị kết hợp này.
 
11. Sinh sản hỗ trợ
Cùng với vai trò của TTTON và PGD ở các cặp vợ chồng bị STLT thì xin trứng hay mang thai hộ cũng có thể là những chọn lựa khác. Noãn kém chất lượng có thể đóng vai trò trong 25% trường hợp sẩy thai (Remohi và cs., 1996). Nghiên cứu này cũng cho thấy, thực hiện TTTON-xin trứng có thể giúp khắc phục vấn đề này với tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ trẻ sinh sống lần lượt là 75% và 66,6% cho mỗi chu kỳ (Remohi và cs., 1996). Tương tự, các cặp vợ chồng bị STLT có nguyên nhân bất thường tử cung không thể mang thai hay TTTON thất bại mà không có bất thường NST phôi hay bất thường của noãn và tinh trùng có thể được chỉ định thực hiện mang thai hộ (ASRM, 2012b).
 
V. QUẢN LÝ SỚM TRONG THAI KỲ SAU Ở CẶP VỢ CHỒNG STLT  
Về cơ bản, khám thai và quản lý thai kỳ cũng tương tự như ở các thai phụ không có tiền sử STLT, nhưng mật độ thăm khám nhiều hơn trong giai đoạn đầu thai kỳ. Các nghiên cứu cho thấy kết cục thai kỳ sẽ tốt hơn nếu bắt đầu đi khám thai và siêu âm kiểm tra sự phát triển của thai sớm, mỗi hai tuần một lần và kéo dài trong suốt tam cá nguyệt I (S.A. Brigham, 1999).

Khám thai sớm và nhất là siêu âm sớm và thường xuyên còn có nhiều lợi ích: nhìn thấy một phôi thai sống thì tiên lượng tốt cho một thai kỳ thành công; đồng thời giúp người phụ nữ cảm thấy yên tâm hơn và nhiều lợi ích về tâm lý khác; trường hợp thai kỳ không thành công có thể được phát hiện sớm hơn và điều này giúp tăng khả năng lấy được mô nhau thai để phân tích NST. Trong tất cả những điều này, có lẽ những lợi ích về mặt tâm lý là đáng ghi nhận nhất (Branch và cs., 2010).

Các chọn lựa chăm sóc, hỗ trợ ở thai kỳ giai đoạn sớm được những phụ nữ bị STLT mong muốn được nhận bao gồm: được lập kế hoạch chăm sóc thai kỳ trong suốt tam cá nguyệt đầu tiên cùng với bác sỹ của họ; được chăm sóc, tư vấn từ một bác sỹ duy nhất từ đầu đến cuối hay có thể từ các bác sỹ khác nhưng phải biết rõ vấn đề của họ và họ cảm thấy tin tưởng; siêu âm sớm và thực hiện thường xuyên hay khi có những triệu chứng bất thường; theo dõi βHCG ít nhất 2 lần trước khi siêu âm kiểm tra thai lần đầu tiên; được xác nhận về sự an toàn của thuốc đối với thai nhi… (Musters và cs., 2011).

VI. TIÊN LƯỢNG
            Ngay cả khi không có bất cứ can thiệp nào thì  đối với cặp vợ chồng có tiền sử STLT vẫn có nhiều triển vọng trong việc có con sinh sống (Branch và cs., 2010). Trong một thử nghiệm lâm sàng lớn liên quan đến STLT không rõ nguyên nhân với số lần STLT trung bình là 4,2 lần và độ tuổi trung bình 32,7 tuổi cho thấy tỷ lệ có con sinh sống là 65% (Ober và cs., 1999). Trong một nghiên cứu dài hạn khác, tỷ lệ có con sinh sống lên đến 75% (Brigham và cs., 1999). Một nghiên cứu mới được công bố cho thấy tỷ lệ có con sinh sống 5 năm sau khi được tiếp cận quản lý là 66,7% và sau 15 năm là 71,1% (Lund và cs., 2012).
 
VII. KẾT LUẬN
STLT được xem là một bi kịch lớn trong cuộc sống của các cặp vợ chồng và cũng là một vấn đề lớn trong chăm sóc y tế đối với các bác sỹ.
Nguyên nhân gây STLT đã được xác định trong một số trường hợp, tuy nhiên hơn một nửa số trường hợp STLT vẫn chưa tìm ra được nguyên nhân dù đã vận dụng tất cả những kiến thức y khoa hiện có.
Với những nguyên nhân đã được xác định, hiện cũng có những phương pháp điều trị phù hợp dựa trên bằng chứng cho thấy hiệu quả khả quan.
Ở các trường hợp STLT, đặc biệt khi chưa tìm ra nguyên nhân, hỗ trợ tâm lý và tinh thần đóng một vai trò rất quan trọng.
Trên thực tế lâm sàng vẫn còn nhiều phương pháp điều trị được sử dụng rộng rãi nhưng không có bằng chứng cho thấy lợi ích rõ rệt, thậm chí có thể gây nguy hiểm và tốn kém.
Tiên lượng có con sinh sống của các cặp vợ chồng bị STLT khá khả quan dù có thể không tìm ra nguyên nhân hay thậm chí không điều trị gì. Do đó, vai trò của các bác sỹ lâm sàng rất quan trọng khi quyết định cho bệnh nhân sử dụng hay không sử dụng các phương pháp điều trị theo kinh nghiệm này.