Sanh non ( trước 37 tuần tuổi thai) chiếm tỉ lệ khoảng 5 – 18 % thai kì ( Goldenberg 2007), và gây những ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe trẻ sau sanh, tăng gấp 3 lần tử suất chu sinh ( 51,7 /1000 trẻ sinh ra). Hội chứng suy hô hấp cấp là một trong những nguyên nhân gây tử vong ở trẻ sanh non ( Haram 2003), hội chứng này giảm dần theo tuổi thai do sự trưởng thành của các hệ cơ quan ( Saigal 2007).
Từ những năm 1969, Liggins chứng minh hiệu quả của một đợt corticosteroids trước sinh ở những phụ nữ có nguy cơ sinh non làm giảm tỉ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của RDS và tỉ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh.
Tổng quan tài liệu của  thư viện Cochrane từ 21 nghiên cứu trên 3885 phụ nữ và 4269 trẻ em đã chứng minh rằng liệu pháp corticosteroids trước sinh ở tuổi thai 24 – 35 tuẩn  làm giảm đáng kể RDS ( RR0.66, CI 95 % 0.59 – 0.73 ) ( Robert 2006). Những lợi ích khác như : giảm tỉ lệ tử vong chu sinh, xuất huyết quanh não thất ( intra, viêm ruột hoại tử, nhiễm trùng, giảm đáng kể hỗ trợ hô hấp. Liệu pháp này không làm tăng tử vong mẹ, không làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ối, nhiễm trùng hậu sản ( Robert 2006 ).
Cơ chế hoạt động của corticosteroid :

• Corticosteroid hoạt động bằng cách thay đổi biểu hiện gene gây những tác dụng như : tổng hợp glucose, phân hủy protein, phân hủy lipid, ức chế hệ thống miễn dịch, và gây tác dụng mineralocorticoid như cao huyết áp, giữ muối nước, mất kali (AMH 2006).
• Ở phổi thai nhi, tăng sản xuất protein, sinh tổng hợp lipid và surfactant (chất hoạt động bề mặt ) ( Ballard 1995).
• Thay đổi về cấu trúc và hóa học nhằm thúc đẩy cơ chế hoạt động của phổi ( tối đa hóa thể tích phổi) và sự trao đổi khí. Làm tăng quá trình phát triển hình thái học của các tế bào phế nang loại 1 và loại 2. Tế bào phế nang loại 1 chịu trách nhiệm việc trao đổi khí tại phế nang, trong khi tế bào phế nang loại 2 chịu trách nhiệm sản xuất và chế tiết chất hoạt động bề mặt phế nang gọi là surfactant, giúp duy trì tính ổn định của phế nang, ngăn ngừa xẹp các phế nang ở cuối kì thở ra. Thay đổi sản xuất các protein gắn kết surfactant và thúc đẩy các men chống oxy hóa ở phổi thai nhi. Tuy nhiên phổi phải đạt đến giai đoạn phát triển nhất định để đáp ứng với corticodsteroid.
• Ngoài ra, corticosteroid giúp cải thiện sự ổn định tuần hoàn ở trẻ sanh non giúp cải thiện tỉ lệ xuất huyết quanh não thất và viêm ruột hoại tử.

Lựa chọn loại corticosteroid, liều lượng sử dụng:
Cả dexamethasone và betamethasone đều có hiệu quả thúc đẩy sự trưởng thành phổi thai nhi.
Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa dexamethasone và betamethasone trong hội chứng suy hô hấp cấp ( RR 1.06, CI 95% 0.88 – 1.27 ) và tử vong sơ sinh ( RR 1.41, CI 95% 0.54 – 3.67), mặc dù dexamethasone có làm  giảm xuất huyết quanh não thất, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa ở nhóm nặng và thoái hóa chất trắng quanh não thất (Brownfoot 2013). Ngoài ra, một nghiên cứu quan sát đã báo cáo rằng, các kết quả bất lợi về thần kinh ít gặp hơn ở những trẻ em 17-22 tháng sau khi điều trị bằng betamethasone
Nên sử dụng betamethasone vì có nhiều dữ liệu nghiên cứu lâu dài ở trẻ sau sanh hơn dexamethasone, không có chứng minh rõ ràng về hiệu quả và tính ưu việt của dexamethasone so với betamethasone. Nhưng nếu sử dụng dexamethasone, thuốc phải được loại bỏ sulfite, đây là một chất bảo quản thường được sử dụng trong dexamethasone và  có thể  là chất độc thần kinh ảnh hưởng trực tiếp lên trẻ sau sanh.
Liều sử dụng :

• betamethasone 2 liều 12 mg tiêm bắp mỗi 24 giờ, hoặc
• dexamethasone 4 liều 6 mg tiêm bắp mỗi 12 giờ.

Hai steroids này được sử dụng vì chúng ít bị chuyển hóa qua nhau bởi enzym 11betahydroxysteroid dehydrogenase hơn những loại steroids khác. Ở liều này, ước tính khoảng 75 – 85 % thụ thể corticosteroid bị chiếm giữ và có hiệu quả gần tối ưu trên thai nhi (Ballard 1975). Và trên liều này, nồng độ corticosteroids trong máu dây rốn bắt đầu có những rối loạn sinh lý trẻ sau sanh.
Với trường hợp đa thai, một thử nghiệm lâm sàng cho thấy nồng độ betamethasone trong máu mẹ và cuống rốn tương tự nhau ở nhóm đơn thai và đa thai mặc dù theo lý thuyết đa thai có thể cần liều corticosteroids cao hơn để phát huy tối đa sự tiếp xúc của thai nhi. Tuy nhiên nghiên cứu này không so sánh kết quả lâm sàng. Một nghiên cứu khác về dược động học cho thấy tương tự nhau ở hai nhóm đơn thai và đa thai.
Không ghi nhận sự giảm hiệu quả của liều corticosteroids trên phụ nữ quá cân ( BMI > 25 kg/m²), theo Gyamfi C 2010, nồng độ betamethasone trong máu mẹ và dây rốn tương đương ở nhóm phụ  nữ bình thường và béo phì. Chưa có nghiên cứu nào xác định liều thấp hơn hoặc liều dựa trên cân nặng cho hiệu quả tương đương trong việc trưởng thành phổi thai nhi và tối thiểu hóa tác dụng phụ.
Thời điểm sử dụng :

• Tất cả phụ nữ mang thai từ 24 – 34  tuần tuổi thai có nguy cơ sanh non trong vòng 7 ngày nên điều trị với liệu pháp corticosteriods.
• Theo Carlo 2011, nghiên cứu trên khoảng 10000 trẻ sinh tại thời điểm 22 – 25 tuần trên 23 trung tâm ở Mỹ cho thấy liệu pháp corticosteroids cũng có hiệu quả từ 23 – 25 tuần.
• Sau 34 tuần sử dụng liệu pháp corticosteroids vẫn có thể có hiệu quả, tuy nhiên không rõ ràng, nếu có bằng chứng cho thấy phổi thai nhi chưa trưởng thành, việc sử dụng liệu pháp corticoisteroids được khuyến cáo. Hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kì (ACOG) khuyến cáo không sử dụng sau 34 tuần thai kì trong khi hiệp hội sản phụ khoa Anh quốc khuyên nên sử dụng thường quy  ở thời điểm 34 – 36 tuần cho tất cả phụ nữ mổ lấy thai trước 39 tuần.
• Với trường hợp  ối vỡ non nhỏ hơn 32 tuần, việc sử dụng liệu pháp corticosteroids có hiệu quả, nhưng tuổi thai hơn 32 tuần chưa rõ ràng dựa trên các bằng chứng đã có, nhưng điều trị có thể hữu ích, đặc biệt nếu phổi chưa trưởng thành.
• Hiệu quả tối ưu của liệu pháp corticoisteroids bắt đầu 24 giờ sau khi điều trị, tuy nhiên nếu sinh trước 24 giờ liệu pháp corticosteroids cũng có tác dụng. Do đó, liệu pháp corticosteroids được sử dụng trong tất cả trường hợp sinh non trừ những trường hợp sinh ngay lập tức ( trong vòng 1 giờ)

Chống chỉ định :

• Không sử dụng ở phụ nữ đang nhiễm trùng hệ thống , như lao, hoặc có bằng chứng nhiễm trùng ối.
• Không làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ở trường hợp ối vỡ non, được khuyến cáo sử dụng ở những trường hợp vỡ ối non mà không có dấu hiệu nhiễm trùng.

Tính an toàn của liều đơn ACS :
Ảnh hưởng trước mắt :

• Thay đổi nhịp  tim thai và cử động thai thoáng qua, thường trở về bình thường từ 4 – 7 ngày sau điều trị. Thường giảm nhịp tim thai, nhịp thở và cử động thai vào ngày thứ 2 và 3 sau điều trị, làm giảm điểm số sinh vật lý hoặc Non-stress test không đáp ứng tạm thời.
• Vài nghiên cứu cho thấy có hiện tượng tăng thoáng qua dòng chảy cuối tâm trương của động mạch rốn từ khoảng 8 giờ sau liều đầu và kéo dài trung bình khảng 3 ngày sau (từ 1 -10 ngày)

Ảnh hưởng lâu dài :

• Ở trẻ nhỏ : không làm tăng nguy cơ bất cứ dự hậu nào ngay cả nhiễm trùng sơ sính, thai nhẹ cân, ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận.
• Ở trẻ lớn : theo dõi đến 3, 6, 12, 22, 30 tuổi không ghi nhận tác động nào lên sự phát triển, chức năng phổi, tâm lý tình dục, vận động, nhận thức, tâm thần kinh, hoặc tổn hại về mắt. tuy nhiên vài nghiên cứu cho thấy có những ảnh hưởng  như :
  • Một nghiên cứu cắt ngang trên 209 trẻ cho thấy tăng đáng kể phản ứng tiết cortisol ở những trẻ 6 – 11 tuổi đối với những căng thẳng tâm lý do tăng hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận, tăng nguy cơ rối loạn về tim mạch và tình cảm sau này.
  • Một nghiên cứu khác theo dõi đến 30 tuổi cho thấy : có sự đề kháng insulin nhưng không khác biệt về nguy cơ tim mạch, không  khác biệt về chức năng nhận thức, khả năng chú ý, trí nhớ, tỉ lệ mắc bệnh tâm thần.
  • Có ghi nhận tăng độ cứng cung động mạch chủ và thay đổi chuyển hóa glucose ở tuổi trưởng thành.

Tác dụng phụ trên mẹ : Hầu hết không có tác dụng phụ gì nghiêm trọng:

• Tác dụng mineralocorticoid của betamethasone thấp do đó cao huyết áp không phải chống chỉ định.
• Tăng đường huyết thoáng qua, bắt đầu 12 giờ sau liều đầu và kéo dài khoảng 5 ngày, do đó khi thực hiện tầm soát đái tháo đường nên thực hiện trước hoặc sau 5 ngày điều trị. Tăng đường huyết có thể xảy ra ở những trường hợp đái tháo đường nặng, do đó nên theo dõi sát đường huyết trên những đối tượng này.
• Bạch cầu tăng khoảng 30 % từ 24 giờ và thường trở về bình thường 3 ngày sau điều trị.

Liều lặp lại :
Giảm đáng kể hội chứng suy hô hấp cấp (RR 0.83 CI 0.75 – 0.91)
Giảm dự hậu nặng như tử vong chu sinh, loạn sản phế quản phổi, xuất huyết trong não thất nặng, viêm ruột hoại tử, nhiễm trùng, thoái hóa chất trắng trong não thất, bệnh lý võng mạc sanh non (RR 0,84 CI 0.75 – 0.94)
Giảm trọng lượng trung bình lúc sinh, giảm vòng đầu.
Với mẹ : tăng không đáng kể va không có ý nghĩa thống kê nhiễm trùng ối ( RR 1.16 CI 0.92 – 1.46), nhiễm trùng hậu sản ( RR 1.15 CI 0.83 – 1.6)
Với trẻ sau sanh : khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tác dụng tối ưu hay bất lợi nào từ trẻ  18 – 24 tháng sau, về tỉ lệ sống còn, khuyết tật, sự tăng trưởng, chậm phát triển, mù, điếc, bại não.
Tuy nhiên với những nghiên cứu riêng có ghi nhận : Giảm đáng kể cân nặng thai nhi  với liều lặp lại từ 4 đợt điều trị, ở thời điểm 32 tuần, giảm đáng kể trọng lượng bánh nhau, có ghi nhận tỉ lệ bại não nhưng không có ý nghĩa rõ ràng và không hằng định ( RR 5.68 CI 0.69 – 46.7)
Mặc dù sự tăng trưởng thai nhi giảm nhưng một số bằng chứng cho thấy trẻ bắt kịp tốc độ tăng trưởng sau sanh.
Việc sử dụng liệu pháp corticosteroids lặp lại hằng tuần trước sinh vẫn chưa đồng thuận và khuyến cáo từ các tổ chức, tuy nhiên khi phân tích ở nhóm tuổi thai nhỏ hơn 28 tuần, vài tác giả cho rằng việc lặp lại có nhiều lợi ích cho trẻ.
KẾT LUẬN

• Liệu pháp corticosteroids nên được sử dụng ở những trường hợp tuổi thai từ 24 – 34 tuần, có nguy cơ sinh trong vòng 7 ngày tới nhằm giảm đáng kể tỉ lệ tử vong sơ sinh, hội chứng suy hô hấp cấp, thoái hóa chất trắng quanh não thất, xuất huyết não, viêm ruột hoại tử, mà không có ảnh hưởng nghiêm trọng nào trên mẹ và thai nhi.
• Tính an toàn của liệu pháp corticosteroids được nghiên cứu với trẻ lớn sau sanh chưa ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng.
• Hai loại corticosteroids khuyến cáo là betamethasone và dexamethasone, không có sự khác biệt về lợi ích giữ hai loại corticosteroid này, tuy nhiên vài nghiên cứu betamethasone tỏ ra có lợi nhiều hơn.
• Sử dụng liệu pháp corticosteroids với trường hợp ối vỡ non không làm tăng tỉ lệ nhiễm trùng ối.
• Sử dụng liệu pháp corticosteroid liều lặp lại hàng tuần tuy có làm giảm đáng kể hội chứng suy hô hấp cấp và tử vong sơ sinh cũng như những biến chứng nặng, tuy nhiên chưa có đầy đủ dữ liệu về tính an toàn đối với trẻ. Một vài nghiên cứu cho rằng việc lặp lại liệu pháp corticosteroid có nhiều lợi ích ở nhóm tuổi thai nhỏ hơn 28 tuần.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG Committee Opinion No. 475: antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Obstet Gynecol 2011; 117:422.Brownfoot FC, Crowther CA, Middleton P. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 Aug 29;8:CD006764. doi: 10.1002/14651858.CD006764.pub3.
• Crowther CA, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. Cochrane Database of Systematic Reviews  2011 Jun 15;(6):CD003935. doi: 10.1002/14651858.CD003935.pub3.
• Carlo WA, McDonald SA, Fanaroff AA, et al. Association of antenatal corticosteroids with mortality and neurodevelopmental outcomes among infants born at 22 to 25 weeks' gestation. JAMA 2011; 306:2348.5.       Hofmeyr GJ. Antenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth: RHL commentary (last revised: 2 February 2009). The WHO Reproductive Health Library; Geneva: World Health Organization
• Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004454.7.      Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Antenatal corticosteroids to reduce neonatal morbidity and mortality. London (UK): Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG); 2010 Oct. 13 p. (Green-top Guideline; no. 7).  [47 references]

Từ khóa: Liệu pháp CORTICOSTEROIDS trước sinh