I. ĐẠI CƯƠNG

“Mẹ tròn con vuông” là kết quả mà tất cả mọi người đều mong muốn. Tuy nhiên, trong thực tế vẫn còn nhiều vấn đề gây cản trở hay làm giảm thấp tỷ lệ đáng mong muốn này. Sẩy thai liên tiếp (STLT) là một trong số những vấn đề đó.

Sẩy thai là tình trạng phôi thai hay thai nhi bị tống xuất ra khỏi buồng tử cung trước khi có thể sống được (Cunningham và cs., 2010a, Daya, 2007). Thai kỳ được xác nhận bằng siêu âm, hay mô học và không bao gồm TNTC, thai trứng, thai sinh hóa. Theo quy ước của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ (CDC), của Trung tâm thống kê về sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (NCHS) và của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) được trích dẫn trong các sách giáo khoa về Sản phụ khoa lớn trên thế giới (Cunningham và cs., 2010b), thì sẩy thai khi tuổi thai 20 tuần hay nhỏ hơn. Trong trường hợp không thể xác định rõ ràng được tuổi thai thì có thể gọi là sẩy thai nếu cân nặng thai nhi dưới 500 gram (Cunningham và cs., 2010b). Tuy nhiên, quy định về tuổi thai lúc sẩy có thể kéo dài đến 24 tuần (RCOG, 2011)dù không phổ biến, tùy thuộc chủ yếu vào điều kiện chăm sóc nhi khoa. Như hiện nay ở nước ta quy định về tuổi thai là dưới 22 tuần (Bộ Y Tế, 2009).

Định nghĩa STLT được sử dụng rộng rãi trong các sách giáo khoa là khi sẩy thai liên tục từ 3 lần trở lên (với tuổi thai ≤ 20 tuần hay ≤ 500 gram) (Cunningham và cs., 2010a). Hiệp hội sinh sản và Phôi học người Châu Âu (ESHRE) và Hội Sản phụ khoa hoàng gia Anh cũng định nghĩa STLT khi có 3 lần sẩy thai liên tục trở lên (ASRM, 2013, Jauniaux và cs., 2006, RCOG, 2011). Tuy nhiên, tùy thuộc vào cách tiếp cận lâm sàng, nhiều tổ chức có những định nghĩa khác nhau. Theo định nghĩa của Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ STLT khi sẩy thai lâm sàng liên tục từ 2 lần trở lên (ASRM, 2008, ASRM, 2013).

STLT được phân thành hai loại: nguyên phát và thứ phát. STLT nguyên phát khi trước đây chưa từng mang thai kéo dài đến sau 20 tuần. STLT thứ phát khi trước đây đã ít nhất có một lần mang thai kéo dài đến sau 20 tuần. Kết cục thai kỳ có thể là em bé sinh ra khỏe mạnh, thai chết lưu hay tử vong sơ sinh. Ngoài ra, còn có phân nhóm STLT thứ ba, đó là những phụ nữ có số lần sẩy thai tương tự hai nhóm trên nhưng các lần sẩy thai không liền kề nhau và ít nhất có một lần mang thai kéo dài đến sau 20 tuần xen kẽ giữa các lần sẩy thai đó (Daya, 2007).
Tỷ lệ sẩy thai nói chung ở phụ nữ mang thai là khoảng 15-25% (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009). Khoảng 1-2% cặp vợ chồng bị STLT (Holly B Ford và cs., 2009). STLT từ 2 lần trở lên chiếm dưới 5%, từ 3 lần trở lên khoảng 1% (ASRM, 2012a).

Sẩy thai liên tiếp không chỉ ảnh hưởng nặng nề tới các cặp vợ chồng mong con mà còn là một trong những thách thức khó khăn trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe sinh sản. Y văn hiện tại chưa có nhiều đồng thuận trong việc xác định nguyên nhân và phương pháp điều trị hiệu quả, cũng như chưa có nhiều khuyến cáo dựa trên bằng chứng. Bên cạnh đó lại tồn tại nhiều thông tin sai lạc, mâu thuẫn nhau gây khó khăn trong việc tiếp cận lâm sàng.
 
II. NGUYÊN NHÂN VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ

            Nguyên nhân của STLT thường rất khó đánh giá và có khoảng 50% các trường hợp là không xác định được (Branch và cs., 2010, Holly B Ford và cs., 2009). Hiện nay có một số yếu tố đã được chấp nhận là nguyên nhân của STLT: bất thường nhiễm sắc thể (NST) của bố mẹ, suy giáp không được điều trị, đái tháo đường không kiểm soát, bất thường giải phẫu tử cung và hội chứng kháng phospholipid (APS) (Holly B Ford và cs., 2009). Các yếu tố khác có khả năng là nguyên nhân gây STLT bao gồm: rối loạn nội tiết khác, bệnh lý tăng đông máu (thrombophilias) di truyền hay mắc phải, bất thường về miễn dịch, nhiễm trùng và các yếu tố môi trường (Holly B Ford và cs., 2009). Hầu hết bệnh nhân thường có thể hiện diện cùng lúc nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau (Branch và cs., 2010, Jauniaux và cs., 2006, Petrozza và cs., 2012).

1. Các yếu tố dịch tễ

Tiền sử sản khoa giúp dự đoán nguy sơ sẩy thai trong lần mang thai tiếp theo. Thống kê dữ liệu từ nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ sẩy thai gia tăng sau mỗi lần sẩy thai (Petrozza và cs., 2012, RCOG, 2011). Cụ thể, sau khi bị sẩy thai 1 lần thì nguy cơ sẩy thai của một cặp vợ chồng trong lần mang thai tới là khoảng 15%, với 2 lần sẩy thai thì nguy cơ tăng lên 30% và với 3 lần sẩy thai thì nguy cơ là khoảng 30 – 45% (Petrozza và cs., 2012). Trong khi đó, kết cục thai kỳ trước có sinh ra trẻ sinh sống sẽ làm giảm nguy cơ sẩy thai trong thai kỳ kế tiếp (Clifford và cs., 1997).

Tuổi thai tại thời điểm sẩy có thể gợi ý phần nào nguyên nhân cũng như khả năng tái phát sẩy thai trong thai kỳ tới. Và STLT thường có nguy cơ cao xảy ra ở cùng tuổi thai với thai kỳ trước (Edlow và cs., 2007, Heuser và cs., 2010).

Tỷ lệ sẩy thai cũng gia tăng tỷ lệ thuận với tuổi mẹ và cả tuổi người bố (RCOG, 2011). Tỷ lệ thai nhi bị bất thường NST tăng cao cùng với tuổi mẹ do sự suy giảm về số lượng cũng như chất lượng noãn (RCOG, 2011). Mẹ từ 30-34 tuổi nguy cơ sẩy thai chỉ là 15%. Tuy nhiên nguy cơ bắt đầu tăng mạnh khi mẹ trên 35 tuổi. Mẹ 35-39 tuổi nguy cơ sẩy thai là 25%, mẹ 40 - 44 tuổi nguy cơ lên đến 51%, và nguy cơ lên đến trên 93% khi mẹ trên 45 tuổi (Andersen và cs., 2000). Nguy cơ sẩy thai đối với một cặp vợ chồng cao nhất khi vợ từ 35 tuổi và chồng từ 40 tuổi trở lên (de La Rochebrochard và cs., 2002).

2. Bất thường giải phẫu liên quan đến tử cung

Nhóm bất thường liên quan đến giải phẫu này bao gồm: Dị dạng bẩm sinh của tử cung và các bất thường mắc phải có khả năng làm gián đoạn dòng cung cấp máu đến nội mạc tử cung (NMTC). Các bất thường này được tìm thấy khoảng 10-16,7% ở phụ nữ bị STLT (Holly B Ford và cs., 2009, Saravelos và cs., 2008).

Các dị dạng bẩm sinh thường liên quan đến rối loạn trong sự phát triển và biệt hóa ống Muller. Mặc dù những dị dạng này thường liên quan đến sinh non hay sẩy thai ở tam cá nguyệt thứ 2 của thai kỳ hơn, nhưng chúng cũng có vai trò nhất định trong STLT (Holly B Ford và cs., 2009, Saravelos và cs., 2008). Tử cung có vách ngăn là dị dạng thường gặp nhất trong STLT, với nguy cơ sẩy thai lên đến 76% (Lin, 2004)và tiên lượng thai kỳ thành công kém nhất (Proctor và cs., 2003). Các bất thường bẩm sinh khác như tử cung 1 sừng, tử cung 2 sừng, tử cung đôi làm gia tăng nguy cơ STLT ít hơn (Lin, 2004, Raga và cs., 1997).

U xơ tử cung (UXTC) cũng được xem có liên quan đến STLT dù không rõ ràng. Yếu tố quan trọng nhất không phải là kích thước mà là vị trí của UXTC có làm biến dạng lòng tử cung hay không. UXTC dưới niêm mạc và các UXTC lớn ở các vị trí khác gây biến dạng lòng tử cung góp phần gây STLT (Bajekal và cs., 2000, Devi Wold và cs., 2006). Vai trò của polyp lòng tử cung cũng được xem xét, tuy nhiên hiện chưa có bằng chứng liên quan đến STLT (Elizabeth A Stewart và cs., 2013).

Dính buồng tử cung thường do tổn thương NMTC liên quan đến hội chứng Asherman (can thiệp thủ thuật hút nạo buồng tử cung) hay do lao và các bệnh lý nhiễm trùng tử cung khác. Buồng tử cung bị dính nên phần NMTC còn lại không đủ để giúp thai làm tổ do đó có thể dẫn đến sẩy thai. Nếu không điều trị, khoảng 40% thai kỳ tiếp theo bị sẩy tự nhiên (Devi Wold và cs., 2006, Marcelle I Cedars và cs., 2013).

Cổ tử cung yếu (hở eo, ngắn, tổn thương) gây xóa mở CTC tự nhiên là nguyên nhân gây STLT thường gặp ở tam cá nguyệt II. Các yếu tố nguy cơ gây yếu CTC bao gồm rách CTC, nong nạo CTC, khoét chóp CTC...(Devi Wold và cs., 2006, Vincenzo Berghella và cs., 2013).

3. Hội chứng kháng phospholipid (APS)

Hội chứng kháng phospholipid (APS) là một rối loạn miễn dịch gây huyết khối động - tĩnh mạch và liên quan đến nhiều tai biến sản khoa như sinh non, tiền sản giật, thai chậm tăng trưởng trong tử cung và cả STLT (ACOG, 2012). Theo hầu hết các nghiên cứu về APS và STLT thì kháng thể kháng phospholipid hiện diện trong 5-20% phụ nữ bị STLT (ACOG, 2012). Không giống các nguyên nhân miễn dịch khác có kết cục sản khoa rất xấu, APS là nguyên nhân có thể điều trị được quan trọng nhất của STLT (RCOG, 2011).
APS hiện nay được chẩn đoán nếu có đồng thời ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn cận lâm sàng dựa vào các tiêu chuẩn trong tuyên bố đồng thuận quốc tế về APS năm 2006 (Miyakis và cs., 2006).

Tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng kháng Phospholipid
Lâm sàng	1.Huyết khối mạch máu: Hiện diện 1 hoặc nhiều huyết khối (động mạch, tĩnh mạch hay mao mạch) ở bất kỳ mô hoặc cơ quan nào trong cơ thể. Huyết khối được chẩn đoán dựa vào hình ảnh học hay mô bệnh học. 2.Từng có các biến chứng sản khoa: a. Có ít nhất 1 lần thai có hình thái bình thường (xác nhận bằng siêu âm hoặc nhìn trực tiếp) chết lưu không rõ nguyên nhân, hoặc b. Có ít nhất 1 lần sinh non trước 34 tuần vì sản giật hoặc TSG nặng, hoặc suy nhau thai, hoặc c. Có ít nhất 3 lần STLT không rõ nguyên nhân dưới 10 tuần.
Cận lâm sàng	1.Lupus anticoagulant (LA) huyết tương dương tính. 2.Anticardiolipin (aCL) IgG và hoặc IgG dương tính trong huyết hanh hoặc huyết tương với mức độ trung bình hay cao. 3.Anti-β2 glycoprotein-I IgG và hoặc IgG dương tính trong huyết hanh hoặc huyết tương. Tất cả các xét nghiệm trên có giá trị khi dương tính ít nhất 2 lần cách nhau ít nhất 12 tuần.

 
4. Nguyên nhân miễn dịch do kháng gen cùng loài (dị miễn)

Bên cạnh nguyên nhân tự miễn, mà phổ biến nhất là APS, thì miễn dịch do kháng gen cùng loài (dị miễn, alloimmune) cũng được xem xét có liên quan đến STLT (Jauniaux và cs., 2006, RCOG, 2011).

Điều này thường được giải thích là do hệ thống miễn dịch của mẹ phản ứng quá mức chống lại các kháng nguyên có nguồn gốc từ bố của phôi thai, làm tổn thương nguyên bào nuôi thông qua cơ chế dị ghép với phản ứng kiểu trực tiếp (Vikki M Abrahams và cs., 2013). Tuy nhiên, hiện nay vẫn chưa có đủ bằng chứng để xác lập mối liên quan giữa sự không tương đồng HLA (kháng nguyên bạch cầu người) giữa hai vợ chồng (RCOG, 2011).

Ngoài ra, ở phụ nữ bị STLT có thể thấy sự thiếu hụt của các thành phần thiết yếu trong mạng lưới miễn dịch bảo vệ cho phôi thai (Varla-Leftheriot, 2007, Vikki M Abrahams và cs., 2013). Đó là sự gia tăng tế bào Th1 sản xuất các cytokine gây hại cho sự phát triển của thai nhi (IFN- γ, IL-2, TNF-β), đồng thời việc giảm sản xuất các Th2, là yếu tố có lợi, sản xuất các cytokine IL-4, IL-10, IL-13. Sự thay đổi bất thường tỷ lệ Th1/Th2 được xem xét có vai trò trong gây sẩy thai (Bombell và cs., 2008, RCOG, 2011, Varla-Leftheriot, 2007). Tuy nhiên, những nghiên cứu lớn hiện nay cho thấy chưa đủ dữ kiện để chứng minh tính đa hình của cytokine có liên quan đến STLT (Bombell và cs., 2008).

Các tế bào diệt tự nhiên (NK) tăng lên trong máu ngoại vị và trong NMTC (uNK) ở những phụ nữ STLT cũng được coi như là nguyên nhân gây STLT. Tuy nhiên, những kết quả nghiên cứu lớn hiện nay đều cho thấy không có mối liên quan giữa NK máu ngoại vi (Devi Wold, 2005, Rai và cs., 2005)và uNK (Tuckerman và cs., 2007)với STLT.

5. Nguyên nhân nội tiết và chuyển hóa

Khiếm khuyết pha hoàng thể, hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), đái tháo đường, bệnh lý tuyến giáp và tăng prolactin máu nằm trong số những rối loạn nội tiết liên quan đến khoảng 17-20% STLT (Holly B Ford và cs., 2009).

Các bệnh lý tuyến giáp ít xảy ra trong thời gian mang thai và rất hiếm ở nhóm phụ nữ STLT. Những bệnh nhân có rối loạn chức năng tuyến giáp được điều trị đầy đủ không làm tăng nguy cơ sẩy thai (Holly B Ford và cs., 2009, RCOG, 2011). Tỷ lệ phụ nữ STLT có kháng thể kháng giáp cao hơn trong dân số nói chung, tuy nhiên thiếu bằng chứng cho thấy kháng thể này thực sự gây sẩy thai (Smith và cs., 2011).

Phụ nữ mắc đái tháo đường có HbA1C cao trong tam cá nguyệt I tăng nguy cơ sẩy thai và dị dạng cho thai nhi. Tăng nguy sơ sẩy thai được cho là thứ phát liên quan đến tăng đường huyết, bệnh lý mạch máu của mẹ và các yếu tố tự miễn. Tuy nhiên, ĐTĐ khi được kiểm soát tốt không còn là yếu tố nguy cơ của STLT. Tỷ lệ ĐTĐ ở phụ nữ bị STLT là tương tự trong dân số chung (ASRM, 2012a, RCOG, 2011). 

PCOS liên quan đến việc gia tăng nguy cơ sẩy thai (RCOG, 2011). Người ta ước tính, tỷ lệ sẩy thai tự nhiên ở phụ nữ có PCOS có thể cao từ 20-40% và cao hơn so với trong dân số chung (Glueck và cs., 2002, Rai và cs., 2000). Nhưng cơ chế giải thích chính xác mối liên quan vẫn chưa rõ ràng. Trước đây, người ta nghĩ có liên quan đến nồng độ cao của LH và testosterone. Tuy nhiên hiện nay thường được quy cho tình trạng kháng insulin, tăng insulin và tăng androgen trong máu (RCOG, 2011).

Chức năng của hoàng thể đóng vai trò rất quan trọng trong sự làm tổ của phôi và duy trì thai kỳ trong giai đoạn sớm thông qua việc sản xuất progesterone. Sự chế tiết progesterone không đầy đủ, gọi là suy hoàng thể, có thể gây sẩy thai (Smith và cs., 2011). Ngày nay, lợi ích của progesterone có thể được giải thích thông qua tác động điều hòa hệ thống miễn dịch làm giảm sản xuất các tế bào Th1 có hại và tăng sản xuất các tế bào Th2 có lợi trong việc bảo vệ phôi thai (Raghupathy và cs., 2009). Theo các nghiên cứu, tỷ lệ suy hoàng thể ở phụ nữ bị STLT là từ 17.4% đến 28% (Smith và cs., 2011). Tuy nhiên, việc xác định chính xác suy hoàng thể là nguyên nhân gây STLT là không rõ ràng vì những hạn chế trong công cụ chẩn đoán, cũng như không loại trừ được các nguyên nhân khác kèm theo (Holly B Ford và cs., 2009, Smith và cs., 2011).

Nồng độ prolactin tăng cao ở những phụ nữ bị STLT gợi ý đây cũng là nguyên nhân gây sẩy thai. Cơ chế giải thích gián tiếp thông qua việc ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng: tạo ra pha hoàng thể ngắn, ức chế tổng hợp progesterone từ đó gây sẩy thai (Bussen và cs., 1999, Hirahara và cs., 1998).

 
6. Di truyền

Các bất thường về số lượng và cấu trúc NST được xem là một nguyên nhân gây STLT (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009, Jauniaux và cs., 2006, RCOG, 2011). Ở các cặp vợ chồng bị STLT, bất thường NST được thấy trong 30-57% mô thai bị sẩy (RCOG, 2011). Tuy nhiên, tỷ lệ bố mẹ có bất thường NST thấp hơn rất nhiều (ASRM, 2012a). Tỷ lệ STLT liên quan đến bố mẹ có bất thường NST thường cao hơn khi đi kèm với các yếu tố khác: tuổi mẹ trẻ lúc sẩy thai lần thứ 2, tiền sử có sẩy thai từ 3 lần trở lên, tiền sử gia đình (bố mẹ, anh chị em ruột của vợ hoặc chồng) có sẩy thai từ 2 lần trở lên (Franssen và cs., 2005).

Chỉ khoảng 2-4% trường hợp STLT liên quan đến chuyển đoạn cân bằng NST của bố mẹ, mà chủ yếu là chuyển đoạn Robertson và chuyển đoạn thuận nghịch (tương hỗ) (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009, Jauniaux và cs., 2006, RCOG, 2011). Các bất thường cấu trúc khác cũng có liên quan đến STLT với tỷ lệ thấp hơn, bao gồm: đảo đoạn, chèn đoạn và khảm (Holly B Ford và cs., 2009). 
 
7. Bệnh lý huyết khối và rối loạn các yếu tố đông máu

Mối liên quan giữa STLT và bệnh tăng đông (thrombophilias) là dựa trên lý thuyết các bệnh lý tăng đông làm tăng nguy cơ tạo thành huyết khối trong tuần hoàn nhau thai, thứ phát làm suy giảm chức năng bánh nhau và tăng nguy cơ sẩy thai (Holly B Ford và cs., 2009, RCOG, 2011).

Liên quan đến STLT nhiều nhất là những bệnh lý tăng đông di truyền bao gồm: tăng homocystein máu (do đột biến gen tạo chất khử methylene tetrahydrofolate, MTHFR), tăng hoạt tính của kháng protein C (đa số là do đột biến yếu tố V Leiden), thiếu hụt protein C và protein S, đột biến gen hoạt hóa prothrombin, thiếu antithrombin. Bệnh lý tăng đông mắc phải liên quan đến STLT bao gồm: tăng homocystein máu, tăng hoạt tính của kháng protein C (Holly B Ford và cs., 2009, RCOG, 2011).
 
8. Các bệnh lý nhiễm trùng

Các bệnh lý nhiễm trùng bao gồm Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominus, Chlamydia, Listeria monocytogenes, Toxoplasma gondii, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes virus và các tác nhân gây bệnh hiếm gặp khác thường được phát hiện trong môi trường âm đạo – cổ tử cung và trong máu của phụ nữ bị sẩy thai đơn lẻ (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009). Cơ chế giải thích cho nhiễm trùng là nguyên nhân gây sẩy thai bao gồm: nhiễm trùng trực tiếp tử cung, thai nhi, nhau thai; suy giảm chức năng nhau thai; nhiễm trùng mạn tính nội mạc tử cung hay cổ trong CTC; nhiễm trùng ối hay nhiễm trùng do đặt dụng cụ tử cung (Holly B Ford và cs., 2009). Ngoài ra, bất kỳ tình trạng nhiễm trùng nặng nào đều có thể dẫn đến nhiễm trùng huyết và có thể gây sẩy thai (RCOG, 2011). Tuy nhiên, liên quan giữa các yếu tố này với STLT vẫn chưa được giải thích rõ ràng (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009, RCOG, 2011). 
 
9. Môi trường, lối sống và stress

Các yếu tố môi trường, lối sống, stress hiếm khi được coi là nguyên nhân chính của STLT, tuy nhiên, những nghiên cứu dịch tễ cho thấy có một loạt những yếu tố có thể làm tăng nguy cơ sẩy thai (Christiansen, 2007)dù những dữ liệu có chất lượng cao còn rất hạn chế (ASRM, 2012a, Holly B Ford và cs., 2009, RCOG, 2011). 

 Phơi nhiễm với các kim loại nặng như chì, thủy ngân, các dung môi hữu cơ, bức xạ ion hóa đã được xác nhận là nguyên nhân gây sẩy thai (Brown, 2008, Gardella và cs., 2000). Hút thuốc lá, uống rượu bia, cà phê theo nhiều nghiên cứu cho thấy làm tăng nguy cơ sẩy thai phụ thuộc vào liều lượng (Holly B Ford và cs., 2009, Li và cs., 2002, RCOG, 2011). Béo phì, theo các nghiên cứu gần đây cho thấy làm tăng nguy cơ sẩy thai và STLT (Lashen và cs., 2004, Metwally và cs., 2010).

10. Nguyên nhân từ nam giới

Các thông số tiêu chuẩn của tinh dịch đồ bao gồm cả hình thái tinh trùng không tiên đoán về nguy cơ STLT (ASRM, 2012a).

Hiện tượng phân mảnh DNA tinh trùng tăng lên một cách có ý nghĩa ở các cặp vợ chồng STLT (Brahem và cs., 2011). Hiện tượng này thường gặp ở người chồng lớn tuổi, hay có tác động của các yếu tố môi trường bất lợi cho tinh trùng như hơi nóng ngoại sinh,  giãn tĩnh mạch thừng tinh, tiếp xúc các chất độc hại hay tăng các gốc oxy hóa tự do (reactive oxygen species, ROS) trong tinh dịch (ASRM, 2012a, Elizabeth và cs., 2007). Trong đó, hiện tượng tăng ROS trong tinh dịch gây ra các stress oxy hóa (Oxidative stress) được xem là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây phân mảnh DNA tinh trùng (Gupta và cs., 2007, Vũ Nhật Khang, 2012), từ đó gây sẩy thai và STLT (Gupta và cs., 2007).

Ngoài ra, các lệch bội của tinh trùng cũng được xem là một trong những nguyên nhân gây ra STLT (Bernardini và cs., 2004, Elizabeth và cs., 2007, Puscheck và cs., 2007).

11. Vấn đề tâm lý

STLT gây ra những sang chấn và ảnh hưởng tâm lý lớn cho các cặp vợ chồng và những ảnh hưởng đó còn kéo dài trong suốt quá trình theo dõi điều trị cũng như trong cả thai kỳ tiếp theo (Brier, 2004). Những người phụ nữ này thường dễ sinh cảm giác tức giận, trầm cảm, lo lắng, đau buồn, cảm giác tội lỗi…(ASRM, 2012a). Ở phụ nữ STLT không rõ nguyên nhân còn có thêm tâm lý nặng nề bằng mọi cách phải khám tìm ra nguyên nhân để điều trị (Saravelos và cs., 2012).

Nguyên nhân tâm lý gây STLT đã được đề xuất bởi kết quả của một nghiên cứu với 85 cặp vợ chồng có ít nhất 3 lần STLT không rõ nguyên nhân. Nghiên cứu chia 85 cặp vợ chồng thành 2 nhóm, đều được chăm sóc thai kỳ thường quy trong suốt thai kỳ, riêng nhóm 2 (n=37) được chăm sóc hỗ trợ thêm về tâm lý. Kết quả, nhóm 2 có tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn hẳn so với nhóm 1 (86%% so với 33%), trong khi ở nhóm 1 tỷ lệ sẩy thai lên đến 67% khi không được hỗ trợ về tâm lý (Stray-Pedersen và cs., 1984). Một nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự về tỷ lệ trẻ sinh sống là 85% so với 36% (ASRM, 2012a). Tình trạng trầm cảm nặng có liên quan đến tăng tỷ lệ sẩy thai trong thai kỳ tiếp theo ở những phụ nữ đã có ít nhất 2 lần STLT (Sugiura-Ogasawara và cs., 2002).

12. Không rõ nguyên nhân

Sau khi đã đánh giá hết tất cả các nhóm nguyên nhân đã được nhắc tới trong y văn, vẫn còn khoảng 50% trường hợp STLT sẽ không tìm được nguyên nhân (Holly B Ford và cs., 2009), thậm chí có tài liệu còn cho rằng tỷ lệ này có thể lên đến 75% (ASRM, 2012a). Tuy nhiên, điều đáng mừng là đa số sẽ có tiên lượng tốt mà không cần bất cứ trị liệu nào (Clifford và cs., 1997). Nhưng với tâm lý nặng nề, nhiều cặp vợ chồng thường cố gắng tìm cách điều trị, trong khi các bác sỹ phải chịu áp lực bắt buộc phải đưa ra các liệu pháp điều trị dù chưa được chứng minh có hiệu quả (Saravelos và cs., 2012).

STLT không rõ nguyên nhân có thể phân thành 2 loại (Saravelos và cs., 2012):

• Loại I: STLT xảy ra một cách ngẫu nhiên, ở những phụ nữ không có các vấn đề bệnh lý đặc biệt. Tiên lượng tương đối tốt so với phụ nữ có chung độ tuổi và thường không đòi hỏi bất cứ can thiệp nào.
• Loại II: STLT xảy ra trên nền một bệnh lý mà hiện tại chưa được xác định mối liên quan cụ thể bởi các nghiên cứu lâm sàng hay xảy ra ở phụ nữ có các yếu tố nguy cơ đáng chú ý từ môi trường, lối sống. Loại này tiên lượng thường kém hơn so với phụ nữ có chung độ tuổi.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• ACOG. ACOG Practice Bulletin No. 132: Antiphospholipid syndrome.  2012.
• Andersen A-MN, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J and Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000; 320:1708-1712.
• Arora M. Role of Tender Loving Care. In Arora M and Konje JC (eds) Recurrent Pregnancy Loss. 2007 Jaypee Brothers Medical Publishers Ltd, India, pp. 242-243.
• ASRM. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility 2008; 89:16.
• ASRM. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertility and sterility 2012a; 98:1103-1111.
• ASRM. Recommendations for practices utilizing gestational carriers: an ASRM Practice Committee guideline. Fertility and sterility 2012b; 97:1301-1308.
• ASRM. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertility and sterility 2013; 99:63.
• Ata B, Tan SL, Shehata F, Holzer H and Buckett W. A systematic review of intravenous immunoglobulin for treatment of unexplained recurrent miscarriage. Fertility and sterility 2011; 95:1080-1085.e1082.
• Bajekal N and Li TC. Fibroids, infertility and pregnancy wastage. Human Reproduction Update 2000; 6:614-620.
• Bernardini LM, Costa M, Bottazzi C, Gianaroli L, Magli MC, Venturini PL, Francioso R, Conte N and Ragni N. Sperm aneuploidy and recurrent pregnancy loss. Reproductive biomedicine online 2004; 9:312-320.
• Bộ Y Tế. Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản, 2009. Bộ Y Tế, Hà Nội.
• Bombell S and McGuire W. Cytokine polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss: Meta-analysis. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2008; 48:147-154.
• Brahem S, Mehdi M, Landolsi H, Mougou S, Elghezal H and Saad A. Semen Parameters and Sperm DNA Fragmentation as Causes of Recurrent Pregnancy Loss. Urology 2011; 78:792-796.
• Branch DW, Gibson M and Silver RM. Recurrent Miscarriage. New England Journal of Medicine 2010; 363:1740-1747.
• Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z and Younis JS. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thrombosis and haemostasis 2000; 83:693-697.
• Brenner B, Hoffman R, Carp H, Dulitsky M, Younis J and The Live-Enox I. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3:227-229.
• Brier N. Anxiety after miscarriage: a review of the empirical literature and implications for clinical practice. Birth 2004; 31:138-142.
• Brigham SA, Conlon C and Farquharson RG. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Human Reproduction 1999; 14:2868-2871.
• Brown S. Miscarriage and its associations. Semin Reprod Med 2008; 26:391-400.
• Bussen S, Sütterlin M and Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular phase in women with recurrent spontaneous abortion. Human Reproduction 1999; 14:18-20.
• Carp H, Dolitzky M and Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost 2003; 1:433-438.
• Carp HJ. Aspirin in recurrent miscarriage: is there an indication? The Israel Medical Association journal : IMAJ 2009; 11:178-182.
• Christiansen OB. Epidemiology of recurrent pregnancy loss. In Carp HJ (ed) Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment Series in Maternal-Fetal Medicine. 2007. Taylor and Francis Group Publishing.  Informa Healthcare, United Kingdom, pp. 1-14.
• Clifford K, Rai R and Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Human Reproduction 1997; 12:387-389.
• Cunningham FG, KJ L, SL B, JC H, DJ R and CY S. Chapter 9. Abortion Williams Obstetrics. 2010a. McGraw-Hill Companies, New York.
• Cunningham FG, KJ L, SL B, JC H, DJ R and CY S. Chapter 1: Overview of Obstetrics Williams Obstetrics. 2010b. McGraw-Hill Companies, New York.
• Daniel S Seidman MG. Uterine anomalies and recurrent pregnancy loss. In Carp HJ (ed) Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment Series in Maternal-Fetal Medicine Informa Healthcare. 2007. Taylor and Francis Group Publishing, United Kingdom, pp. 147-164.
• Daya S. Methodological issues in evidence-based evaluation of treatment for recurrent miscarriage. In Carp HJ (ed) Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment Series in Maternal-Fetal Medicine Informa Healthcare. 2007. Taylor and Francis Group Publishing, United Kingdom, pp. 255-268.
• de La Rochebrochard E and Thonneau P. Paternal age and maternal age are risk factors for miscarriage; results of a multicentre European study. Human Reproduction 2002; 17:1649-1656.
• Devi Wold AS, Pham N and Arici A. Anatomic factors in recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2006; 24:25-32.
• Devi Wold ASA, Aydin. Natural killer cells and reproductive failure. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2005; 17:237-241.
• Edlow AG, Srinivas SK and Elovitz MA. Second-trimester loss and subsequent pregnancy outcomes: What is the real risk? Am J Obstet Gynecol 2007; 197:e1-6.
• El-Zibdeh MY. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2005; 97:431-434.
• Elizabeth A Stewart M, Robert L Barbieri M and Sandy J Falk M. Endometrial polyps. In Basow DS (ed) UpToDate 213. 2013. Waltham, MA.
• Elizabeth EP and Rajasingam SJ. The impact of male factor on recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19:222-228.
• Empson M, Lassere M, Craig J and Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. The Cochrane database of systematic reviews 2005; 18.
• Fischer J, Colls P, Escudero T and Munné S. Preimplantation genetic diagnosis (PGD) improves pregnancy outcome for translocation carriers with a history of recurrent losses. Fertility and sterility 2010; 94:283-289.
• Franssen MTM, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PMM, Knegt AC, Gerssen-Schoorl KBJ, Wouters CH, Hansson KBM, Hochstenbach R, Madan K et al. Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: case-control study. BMJ 2005; 331:137-141.
• Gardella JR and Hill JA, 3rd. Environmental toxins associated with recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2000; 18:407-424.
• Garrisi JG, Colls P, Ferry KM, Zheng X, Garrisi MG and Munne S. Effect of infertility, maternal age, and number of previous miscarriages on the outcome of preimplantation genetic diagnosis for idiopathic recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility 2009; 92:288-295.
• Gil-Villa AM, Cardona-Maya W, Agarwal A, Sharma R and Cadavid Á. Role of male factor in early recurrent embryo loss: do antioxidants have any effect? Fertility and sterility 2009; 92:565-571.
• Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N and Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Human Reproduction 2002; 17:2858-2864.
• Greco E, Iacobelli M, Rienzi L, Ubaldi F, Ferrero S and Tesarik J. Reduction of the Incidence of Sperm DNA Fragmentation by Oral Antioxidant Treatment. Journal of Andrology 2005; 26:349-353.
• Greene MF, Hare JW, Cloherty JP, Benacerraf BR and Soeldner JS. First-trimester hemoglobin A1 and risk for major malformation and spontaneous abortion in diabetic pregnancy. Teratology 1989; 39:225-231.
• Greer IA and Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005; 106:401-407.
• Grifo J, Ghadir S, Kaplan B, Laskin CA, Glassner M and Munné S. Significant decrease in miscarriages after preimplantation genetic diagnosis (PGD) for recurrent pregnancy loss using array comparative genome hybridization (Array CGH). Fertility and sterility 2011; 96:S23.
• Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN and Devroey P. Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results. Human Reproduction Update 2001; 7:161-174.
• Gris JC, Mercier E, Quere I, Lavigne-Lissalde G, Cochery-Nouvellon E, Hoffet M, Ripart-Neveu S, Tailland ML, Dauzat M and Mares P. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood 2004; 103:3695-3699.
• Gupta S, Agarwal A, Banerjee J and Alvarez JG. The role of oxidative stress in spontaneous abortion and recurrent pregnancy loss: a systematic review. Obstet Gynecol Surv 2007; 62:335-347.
• Heinonen PK, Saarikoski S and Pystynen P. Reproductive Performance of Women with Uterine Anomalies: An evaluation of 182 cases. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1982; 61:157-162.
• Hendler I and Carp HJ. Midtrimester loss – the role of cerclage. In Carp HJ (ed) Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment Series in Maternal-Fetal Medicine Informa Healthcare. 2007. Taylor and Francis Group Publishing, United Kingdom, pp. 207-218.
• Heuser C, Dalton J, Macpherson C, Branch DW, Porter TF and Silver RM. Idiopathic recurrent pregnancy loss recurs at similar gestational ages. Am J Obstet Gynecol 2010; 203:1.
• Hirahara F, Andoh N, Sawai K, Hirabuki T, Uemura T and Minaguchi H. Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized bromocriptine treatment trials. Fertility and sterility 1998; 70:246-252.
• Hồ Mạnh Tường, Trương Đình Kiệt and Vinh ĐQ. Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ. Y học thành phố Hồ Chí Minh 2009; 13:1-5.
• Holly B Ford M and Danny J Schust M. Recurrent Pregnancy Loss: Etiology, Diagnosis, and Therapy. Rev Obstet Gynecol 2009; 2:76-83.
• Howard C. Should CVS or amniocentesis be performed in RPL without screening? In Carp HJ (ed) Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment Series in Maternal-Fetal Medicine 2007. Taylor and Francis Group Publishing. Informa Healthcare., United Kingdom, pp. 55-58.
• Hussain M, El-Hakim S and Cahill DJ. Progesterone supplementation in women with otherwise unexplained recurrent miscarriages. J Hum Reprod Sci 2012; 5:248-251.
• Hutton B, Sharma R, Fergusson D, Tinmouth A, Hebert P, Jamieson J and Walker M. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: a systematic review. Bjog 2007; 114:134-142.
• Iams JD and Berghella V. Care for women with prior preterm birth. American journal of obstetrics and gynecology 2010; 203:89-100.
• Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA and Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2002; 87:524-529.
• Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB and Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Human Reproduction 2006; 21:2216-2222.
• Joe Leigh S. Genetics of spontaneous abortions Recurrent Pregnancy Loss. 2007. Informa Healthcare, pp. 23-34.
• Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M and Middeldorp S. Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome. The Cochrane database of systematic reviews 2009; 21.
• Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JAM, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyák K, Mol BW, Folkeringa N, Nahuis M, Papatsonis DNM et al. Aspirin plus Heparin or Aspirin Alone in Women with Recurrent Miscarriage. New England Journal of Medicine 2010; 362:1586-1596.
• Lashen H, Fear K and Sturdee DW. Obesity is associated with increased risk of first trimester and recurrent miscarriage: matched case–control study. Human Reproduction 2004; 19:1644-1646.
• Li TC, Makris M, Tomsu M, Tuckerman E and Laird S. Recurrent miscarriage: aetiology, management and prognosis. Human Reproduction Update 2002; 8:463-481.
• Liddell HS, Pattison NS and Zanderigo A. Recurrent miscarriage--outcome after supportive care in early pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1991; 31:320-322.
• Lin PC. Reproductive outcomes in women with uterine anomalies. J Womens Health 2004; 13:33-39.
• Lund M, Kamper-Jørgensen M, Nielsen HS, Lidegaard Ø, Andersen A-MN and Christiansen OB. Prognosis for Live Birth in Women With Recurrent Miscarriage: What Is the Best Measure of Success? Obstetrics & Gynecology 2012; 119:37-43 10.1097/AOG.1090b1013e31823c30413.
• Marcelle I Cedars M, Robert L Barbieri M and Sandy J Falk M. Intrauterine adhesions. In Basow DS (ed) UpToDate 213. 2013. Waltham, MA
• Metwally M, Saravelos SH, Ledger WL and Li TC. Body mass index and risk of miscarriage in women with recurrent miscarriage. Fertility and sterility 2010; 94:290-295.
• Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RHWM, De Groot PG, Koike T, Meroni PL et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006; 4:295-306.
• Musters AM, Taminiau-Bloem EF, van den Boogaard E, van der Veen F and Goddijn M. Supportive care for women with unexplained recurrent miscarriage: patients’ perspectives. Human Reproduction 2011; 26:873-877.
• Noble LS, Kutteh WH, Lashey N, Franklin RD and Herrada J. Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: Prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin. Fertility and sterility 2005; 83:684-690.
• Ober C, Karrison T, Odem RR, Barnes RB, Branch DW, Stephenson MD, Baron B, Walker MA, Scott JR and Schreiber JR. Mononuclear-cell immunisation in prevention of recurrent miscarriages: a randomised trial. The Lancet 1999; 354:365-369.
• Otani T, Roche M, Mizuike M, Colls P, Escudero T and Munné S. Preimplantation genetic diagnosis significantly improves the pregnancy outcome of translocation carriers with a history of recurrent miscarriage and unsuccessful pregnancies. Reproductive biomedicine online 2006; 13:869-874.
• Palomba S, Falbo A, Orio F, Jr. and Zullo F. Effect of preconceptional metformin on abortion risk in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertility and sterility 2009; 92:1646-1658.
• Patricio D, Andre Van S and Paul D. Should PGD be performed in RPL? In Carp HJ (ed) Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment Series in Maternal-Fetal Medicine 2007. Informa Healthcare. Taylor and Francis Group Publishing, United Kingdom, pp. 49-54.
• Petrozza JC and Richard Scott Lucidi. Recurrent Early Pregnancy Loss 2012. Medscape.
• Porter TF, LaCoursiere Y and Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. The Cochrane database of systematic reviews 2006; 19.
• Proctor JA and Haney AF. Recurrent first trimester pregnancy loss is associated with uterine septum but not with bicornuate uterus. Fertility and sterility 2003; 80:1212-1215.
• Puscheck EE and Jeyendran RS. The impact of male factor on recurrent pregnancy loss. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2007; 19:222-228 210.1097/GCO.1090b1013e32813e32813ff32810.
• Raga F, Bauset C, Remohi J, Bonilla-Musoles F, Simón C and Pellicer A. Reproductive impact of congenital Müllerian anomalies. Human Reproduction 1997; 12:2277-2281.
• Raghupathy R, Al-Mutawa E, Al-Azemi M, Makhseed M, Azizieh F and Szekeres-Bartho J. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage or preterm delivery. J Reprod Immunol 2009; 80:91-99.
• Rai R, Backos M, Rushworth F and Regan L. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage—a reappraisal. Human Reproduction 2000; 15:612-615.
• Rai R, Sacks G and Trew G. Natural killer cells and reproductive failure—theory, practice and prejudice. Human Reproduction 2005; 20:1123-1126.
• Rao KA. Recurrent Pregnancy Loss. first edn, 2008. Elsevier, Elsevier India.
• RCOG. Green-top Guideline No. 5:  The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and second-trimester miscarriage, 2011. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, London.
• Remohi J, Gallardo E, Levy M, Valbuena D, de los Santos MJ, Sunόn C and Pellicer A. Pregnancy: Oocyte donation in women with recurrent pregnancy loss. Human Reproduction 1996; 11:2048-2051.
• S.A. Brigham CC, and R.G. Farquharson. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod 1999; 14:2868-2871
• Saravelos SH, Cocksedge KA and Li T-C. Prevalence and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal. Human Reproduction Update 2008; 14:415-429.
• Saravelos SH and Li T-C. Unexplained recurrent miscarriage: how can we explain it? Human Reproduction 2012; 27:1882-1886.
• Singh AA, Ashok. The Role of Sperm Chromatin Integrity and DNA Damage on Male Infertility. Open Reproductive Science Journal 2011; 3:65-71.
• Smith ML and Schust DJ. Endocrinology and recurrent early pregnancy loss. Semin Reprod Med 2011; 29:482-490.
• Stephenson MD, Ballem PJ, Tsang P, Purkiss S, Ensworth S, Houlihan E and Ensom MH. Treatment of antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a randomized pilot trial comparing low molecular weight heparin to unfractionated heparin. J Obstet Gynaecol Can 2004; 26:729-734.
• Stephenson MD, Kutteh WH, Purkiss S, Librach C, Schultz P, Houlihan E and Liao C. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial. Hum Reprod 2010; 25:2203-2209.
• Stray-Pedersen B and Stray-Pedersen S. Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:140-146.
• Sugiura-Ogasawara M, Furukawa TA, Nakano Y, Hori S, Aoki K and Kitamura T. Depression as a potential causal factor in subsequent miscarriage in recurrent spontaneous aborters. Hum Reprod 2002; 17:2580-2584.
• Tempfer CB, Kurz C, Bentz E-K, Unfried G, Walch K, Czizek U and Huber JC. A combination treatment of prednisone, aspirin, folate, and progesterone in women with idiopathic recurrent miscarriage: a matched-pair study. Fertility and sterility 2006; 86:145-148.
• Temple R, Aldridge V, Greenwood R, Heyburn P, Sampson M and Stanley K. Association between outcome of pregnancy and glycaemic control in early pregnancy in type 1 diabetes: population based study. BMJ 2002; 325:1275-1276.
• Togas Tulandi M, MHCM , Haya M Al-Fozan M, Charles J Lockwood M and Sandy J Falk M. Evaluation of couples with recurrent pregnancy loss. In Basow DS (ed) UpToDate. 2013. Waltham, MA
• Tuckerman E, Laird SM, Prakash A and Li TC. Prognostic value of the measurement of uterine natural kil

Từ khóa: Sẩy thai liên tiếp - Phần 1: Nguyên nhân và Các yếu tố nguy cơ