ThS. Vương Thị Ngọc Lan

ĐẠI CƯƠNG

Sinh non gây ra các vấn đề sức khỏe trầm trọng, ảnh hưởng đến khoảng 5-13% các trẻ sơ sinh và tỉ lệ này có khuynh hướng ngày càng tăng ở tất cả các nước (Goldenberg 2007; Haram 2003). Trẻ sinh non, nhất là trước 32 tuần, có nguy cơ cao bị hội chứng suy hô hấp, các bệnh lý não, thần kinh như xuất huyết não thất lúc mới sanh và di chứng trên hệ thần kinh sau này.

Hội chứng suy hô hấp (RDS) là một biến chứng nặng và là nguyên nhân chính gây tử vong hoặc để lại di chứng ở trẻ sơ sinh non tháng. Suy hô hấp ở sơ sinh non tháng là hậu quả của sự thiếu surfactant, kém phát triển phổi về mặt giải phẫu học và sự thiếu trưởng thành của các cơ quan trợ giúp hô hấp khác. Sử dụng corticosteroids trước sinh là một trong những biện pháp nhằm giảm RDS ở trẻ sơ sinh non tháng.

Corticosteroids thúc đẩy sự tổng hợp protein, sinh tổng hợp phospholipids và từ đó, hình thành surfactant trong phổi thai nhi. Năm 1969, Liggins lần đầu tiên chứng minh là phổi của cừu sinh non tháng có thể trưởng thành về mặt chức năng sau khi dùng corticosteroids trước sinh. Sau đó, nhiều nghiên cứu tương tự được thực hiện trên các mô hình động vật khác nhau. Đến năm 1972, Liggins và Howie thực hiện thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đầu tiên trên người sử dụng corticosteroids để dự phòng suy hô hấp sơ sinh ở các thai kỳ có nguy cơ sinh non.

Sau đó, rất nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của việc sử dụng corticosteroids trước khi sinh non tháng. Bài tổng quan hệ thống đầu tiên về hiệu quả của corticosteroids trong sinh non tháng được công bố vào năm 1990 (Crowley, 1990). Tổng quan này cho thấy corticosteroids trước sinh non tháng có hiệu quả dự phòng RDS và tử vong sơ sinh. Corticosteroids cũng giúp giảm nguy cơ xuất huyết não thất ở trẻ sơ sinh. Sau báo cáo này, corticosteroids chính thức được sử dụng điều trị dự phòng cho các trường hợp nguy cơ sinh non tháng tại nhiều nước trên thế giới.

Dù vậy, một số vấn đề liên quan đến sử dụng corticosteroids trước sinh vẫn còn được bàn cãi như loại corticoisteroids sử dụng, liều corticosteroids, phác đồ sử dụng (một đợt hay lặp lại), đường dùng của corticosteroids, thời điểm sử dụng, hiệu quả, tính an toàn, tác dụng phụ tức thời và lâu dài… Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để làm rõ hơn các vấn đề trên. Chúng tôi trình bày các bằng chứng y học hiện có về sử dụng corticosteroids trước sinh trong các thai kỳ nguy cơ sinh non, giúp các bác sĩ sản phụ khoa có thêm thông tin tham khảo trong thực hành lâm sàng hàng ngày.

HIỆU QUẢ CỦA SỬ DỤNG CORTICOSTEROIDS TRƯỚC SINH TRONG CÁC TRƯỜNG HỢP SINH NON THÁNG SO VỚI GIẢ DƯỢC HAY KHÔNG SỬ DỤNG

Hiệu quả của sử dụng corticosteroids trước sinh trong các trường hợp sinh non tháng đã được nghiên cứu rất nhiều và từ nhiều năm qua. Tổng quan hệ thống của Roberts và Dalziel (2008) đã tổng hợp 21 nghiên cứu trên 3.885 phụ nữ và 4.269 trẻ sơ sinh non tháng là tổng quan đầy đủ và cập nhật nhất về vấn đề này cho đến hiện nay. Tác giả đã ghi nhận tác động của corticosteroids trước sinh so với giả dược hoặc không điều trị trên sơ sinh non tháng và trên sản phụ.

Đối với sơ sinh non tháng

Về suy hô hấp (RDS)

Điều trị corticosteroidstrước sinh giúp giảm 1/3 nguy cơ RDS (RR 0,66; 95% CI 0,59-0,73), đặc biệt giảm gần 50% nguy cơ RDS vừa và nặng (RR 0,55; 95% CI 0,43-0,71).

Về xuất huyết não thất

Nguy cơ xuất huyết não chung giảm gần 50% (RR 0,54; 95% CI 0,43-0,69) và nguy cơ xuất huyết não nặng giảm hơn 70% (RR 0,28; CI 95% 0,16-0,50).

Về tử vong sơ sinh

Sử dụng corticosteroids trước sinh không ảnh hưởng đến tử vong của thai nhi (RR 0,98; 95% CI 0,73-1,30). Trong khi đó, điều trị dự phòng corticosteroids trước sinh giúp giảm có ý nghĩa thống kê nguy cơ tử vong chu sinh, hơn 30% (RR 0,69; 95% CI 0,58-0,81).

Hiệu quả của corticosteroids trước sinh trong một số trường hợp đặc biệt

Ối vỡ non

Suy hô hấp giảm rõ rệt ở các sơ sinh non tháng được sử dụng corticosteroids trong vòng 48 giờ từ khi ối vỡ (RR 0,68; 95% CI 0,51–0,90). Xuất huyết não thất, tử vong thai nhi và sơ sinh giảm rõ rệt khi sử dụng corticosteroids trong vòng 24 giờ từ khi ối vỡ.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tử vong mẹ, nguy cơ nhiễm trùng ối và nhiễm trùng hậu sản ở các phụ nữ sinh non có ối vỡ sớm giữa nhóm có sử dụng hay giả dược/không sử dụng corticosteroids ở các thời điểm ối vỡ khác nhau.

Tiền sản giật

Tiền sản giật là một bệnh lý của mẹ, có thể đưa đến việc chấm dứt thai kỳ sớm, cho ra đời các trẻ sơ sinh non tháng. Do đó, sử dụng corticosteroids cho các trường hợp tiền sản giật cũng được quan tâm. Trẻ sinh ra từ các thai kỳ có tiền sản giật, nếu được sử dụng corticosteroids trước sinh sẽ giảm rõ rệt các nguy cơ suy hô hấp (RR 0,50; 95% CI 0,35-0,72), xuất huyết não thất ở trẻ (RR 0,38, 95% CI 0,17-0,87) và tử vong sơ sinh (RR 0,50; 95% CI 0,29-0,87) so với nhóm sử dụng giả dược hay không điều trị.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các thai phụ bị tiền sản giật có sử dụng corticosteroids và các thai phụ sử dụng giả dược hay không sử dụng về nguy cơ nhiễm trùng ối hay nhiễm trùng hậu sản.

HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ LẶP LẠI CORTICOSTEROIDS TRƯỚC SINH TRONG CÁC TRƯỜNG HỢP SINH NON THÁNG

Điều trị corticosteroids trước sinh cho thấy có hiệu quả làm giảm tử vong thai nhi cho dù thai nhi sinh trước 24 giờ sau sử dụng liều đầu. Giảm nguy cơ RDS có hiệu quả nếu trẻ được sinh dưới 7 ngày sau khi bắt đầu tiêm thuốc. Nếu trẻ sinh ở thời điểm trên 7 ngày sau khi tiêm thuốc, thì tác động giảm RDS không còn hiệu quả. Do đó, nhiều tác giả áp dụng phác đồ lặp lại corticosteroids nếu sản phụ vẫn còn nguy cơ sinh non sau khi sử dụng liều corticosteroids đầu tiên hơn 7 ngày, ngay cả có thể tiếp tục lặp lại sau mỗi tuần nếu vẫn còn nguy cơ sinh non.

Nhiều nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy lặp lại liều dự phòng có hiệu quả tốt hơn là một liều duy nhất. Tuy nhiên, các mối quan ngại về ảnh hưởng lâu dài của điều trị corticosteroids nhiều liều lặp lại cũng được đặt ra, như sự phát triển của trẻ sơ sinh, nguy cơ nhiễm trùng sơ sinh, ảnh hưởng lên chức năng nội tiết, tâm lý hành vi trẻ …

Tổng quan hệ thống của Crowther và Harding (2007) công bố trên thư viện Cochrane cung cấp những bằng chứng mới nhất về việc điều trị lặp lại corticosteroids cho các thai phụ có nguy cơ sinh non để dự phòng suy hô hấp cho sơ sinh non tháng. Đa số các nghiên cứu được phân tích trong tổng quan của Crowther đều sử dụng betamethasone với liều 12–24mg mỗi tuần. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ sơ sinh xuất huyết não thất, tử vong thai nhi và sơ sinh giữa nhóm sử dụng lặp lại corticosteroids và nhóm sử dụng giả dược. Một nghiên cứu khác (Wapner, 2006) cho thấy nếu số đợt điều trị lặp lại từ 4 trở lên có thể làm giảm cân nặng và giảm chu vi đầu trẻ có ý nghĩa thống kê.

LOẠI THUỐC & PHÁC ĐỒ SỬ DỤNG CORTICOSTEROIDS TRƯỚC SINH

Hiện nay, có 2 loại corticosteroids được khuyến cáo sử dụng trong các phác đồ lâm sàng là betamethasone và dexamethasone (NIH, 1995).

Betamethasone có 2 dạng: betamethasone sodium phosphate dạng dung dịch có thời gian bán hủy ngắn 36–72 giờ và betamethasone acetate dạng huyền dịch có thời gian bán hủy tương đối dài hơn (NNF5, 2006). Các dạng của betamethasone thường được sử dụng kết hợp nhằm đạt được hiệu quả tối đa và giảm số lần tiêm thuốc cho mẹ (NNF5, 2006).

Dexamethasone được sử dụng trong điều trị thường ở dạng dexamethsone sodium phosphate dung dịch, có thời gian bán hủy 36-72 giờ (NNF5, 2006).

Theo khuyến cáo của Viện Sức khỏe quốc gia Hoa kỳ (1995) liều sử dụng của betamethasone là 2 liều 12mg, tiêm bắp cách nhau 24 giờ; liều sử dụng của dexamethasone là 4 liều 6mg, tiêm bắp cách nhau mỗi 12 giờ. Dexamethasone có thể sử dụng theo đường uống, tuy nhiên, đường dùng này ít phổ biến (Egerman, 1998). Betamethasone còn có thể được sử dụng đường tiêm tĩnh mạch hay trong khoang ối (Lefebvre, 1976; Murphy, 1982)

Cả 2 loại betamethasone và dexamethasone đều có thể qua được nhau thai và có hiệu quả tương đương nhau (NNF5, 2006). Brownfoot và cộng sự (2008) đã báo cáo tổng quan hệ thống nhằm so sánh hiệu quả của 2 loại corticosteroids này dùng trước sinh ở các trường hợp sinh non tháng. Kết quả cho thấy 2 loại corticosteroids có hiệu quả tương đương trong giảm suy hô hấp, xuất huyết não thất và tử vong sơ sinh non tháng.

KHOẢNG TUỔI THAI CÓ TÁC DỤNG CỦA CORTICOSTEROIDS

Khoảng tuổi thai có tác dụng của corticosteroids khi được sử dụng trước sinh trong các thai kỳ non tháng là vấn đề được tranh luận khá nhiều. Tổng quan hệ thống của Roberts and Dalziel (2008) tổng hợp 21 nghiên cứu trên 3.885 phụ nữ và 4.269 sơ sinh non tháng đã ghi nhận kết quả như sau:

-     Suy hô hấp không giảm ở các sơ sinh non tháng mà corticosteroids được sử dụng trước 26 tuần và trên 35 tuần, khi so sánh với không sử dụng corticosteroids.

-    Xuất huyết não thất không giảm ở các sơ sinh non tháng mà corticosteroids được sử dụng trước 26 tuần và trên 30 tuần so với không sử dụng corticosteroids.

-    Tử vong sơ sinh không giảm ở các sơ sinh non tháng mà corticosteroids được sử dụng trước 26 tuần và trên 30 tuần so với không sử dụng corticosteroids.

THỜI GIAN CÓ TÁC DỤNG CỦA CORTICOSTEROIDS

Thời gian có tác dụng của corticosteroids (thời gian từ khi sản phụ nhập viện được sử dụng corticosteroids đến khi sinh) cũng được ghi nhận đầy đủ từ tổng quan hệ thống của Roberts và Dalziel (2008). Kết quả cho thấy corticosteroids có tác dụng tốt nhất trong việc giảm suy hô hấp, xuất huyết não thất và tử vong sơ sinh non tháng khi được sử dụng trong vòng 1-7 ngày.

ẢNH HƯỞNG LÂU DÀI CỦA CORTICOSTEROIDS TRƯỚC SINH TRÊN SỰ PHÁT TRIỂN CỦA TRẺ ĐẾN TUỔI TRƯỞNG THÀNH

Tổng quan hệ thống của Roberts và Dalziel (2008) đã tổng hợp số liệu từ 4 nghiên cứu theo dõi sự phát triển của trẻ được dùng corticosteroids trước sinh đến tuổi thiếu niên (Collaborative, 1981; Kari, 1994; Liggins, 1972; Schutte, 1980) và 2 nghiên cứu đến tuổi trưởng thành (Liggins, 1972; Schutte, 1980). Kết quả cho thấy điều trị corticosteroids trước sinh có thể giúp giảm 50% nguy cơ chậm phát triển tâm thần và giảm nguy cơ liệt não ở trẻ đến tuổi thiếu niên (RR 0,49; 95% CI 0,24-1,00). Ngoài ra, nghiên cứu theo dõi sự phát triển tâm thần của trẻ sử dụng đơn liều corticosteroids trước sinh đến tuổi trưởng thành cho thấy không có sự khác biệt về phát triển tâm thần ở nhóm trẻ này so với nhóm sử dụng giả dược (Liggins, 1972; Schutte, 1980).

Ảnh hưởng lâu dài của corticosteroids trước sinh lên chức năng phổi của trẻ sau này cũng là một vấn đề được quan tâm. Nghiên cứu của Dalziel (2006) đã khảo sát chức năng phổi của 534 người ở độ tuổi 30, những người này là con của các bà mẹ đã từng sử dụng corticosteroids hoặc giả dược trước sinh. Nghiên cứu cho thấy betamethasone đơn liều không có ảnh hưởng lên chức năng phổi và tỉ lệ mắc bệnh suyễn, tính đến 30 tuổi sau sinh.

Ngoài ra, có giả thuyết cho rằng sử dụng quá liều corticosteroids trước sinh là nguồn gốc của một số bệnh lý ở tuổi trưởng thành sau này (Barker, 1998; Benediktsson, 1993). Tình trạng tăng giải phóng insulin vào 30 phút sau uống 75g glucose để thực hiện test dung nạp đường huyết được ghi nhận ở những người 30 tuổi có dùng corticosteroids trước sinh (Liggins, 1972). Tuy nhiên, cũng trong cùng nghiên cứu của Liggins 1972, tác giả không ghi nhận sự khác biệt nào về huyết áp, nồng độ lipid máu lúc đói, trọng lượng cơ thể, chức năng của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận hay tần suất đái tháo đường và bệnh tim mạch ở nhóm người trưởng thành có mẹ đã sử dụng corticosteroids trước sinh và nhóm dùng giả dược. Do đó, tác giả đề nghị không nên xem việc tăng đề kháng insulin là nguyên nhân để không sử dụng corticosteroids trước sinh, trong khi ích lợi của nó là rất rõ ràng cho trẻ sơ sinh non tháng.

KẾT LUẬN

Bằng chứng y học từ các tổng quan hệ thống mới nhất từ thư viện Cochrane, về sử dụng corticosteroids trước sinh cho các thai kỳ có nguy cơ sinh non cho thấy:

1. Điều trị corticosteroids trước sinh cho các trường hợp nguy cơ sinh non có hiệu quả làm giảm các nguy cơ suy hô hấp, xuất huyết não và tử vong sơ sinh cho trẻ sơ sinh non tháng. Ngoài ra, corticosteroids trước sinh cũng được ghi nhận có hiệu quả cho các trường hợp ối vỡ non và tiền sản giật.

2. Khoảng tuổi thai có tác dụng của corticosteroids là từ 26 tuần đến 34 tuần 6 ngày.

3. Thời gian có tác dụng tốt nhất làm giảm suy hô hấp cho sơ sinh non tháng, của việc sử dụng corticosteroids trước sinh, là từ 1ngày đến 7 ngày sau khi sử dụng.

4. Điều trị lặp lại corticosteroids trước sinh có thể có liên quan với giảm cân nặng và vòng đầu của trẻ lúc sinh.

5. Chưa có đủ bằng chứng cho thấy loại thuốc hay phác đồ sử dụng corticosteroids nào là tối ưu cho chỉ định này.

Tài liệu tham khảo

1. Barker DJP (1998). Mothers, babies and health in later life. 2nd Edition. London: Churchill Livingstone.

2. Benediktsson R, Lindsay RS, Noble J, Seckl JR, Edwards CR (1993). Glucocorticoid exposure in utero: new model for adult hypertension. Lancet 341 (8841):339-41

3. Brownfoot FC, Crowther CA, Middleton P (2008). Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4. Art. No.: CD006764. DOI:10.1002/ 14651858.CD006764.pub2.

4. Collaborative Group on Antenatal Steroid Therapy (1981). Effect of antenatal dexamethasone administration on the prevention of respiratory distress syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology 141:276-87

5. Crowley P, Chalmers I, Keirse MJNC (1990). The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. British Journal of Obstetrics and Gynecology 97:11-25

6. Crowther CA, Harding JE (2007). Repeat doses of prenatal corticosteroids for women ar risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. Cochrane of Systematic Reviews, Issue 3. Art. No.: CD003935.  DOI:10.1002/14651858. CD003935. pub2.

7. Dalziel SR, Rea HH, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rodgers A, Harding JE (2006). Long term effects of antenatal betamethasone on lung function: 30 year foolow up of a randomized controlled trial. Thorax 61:678-683

8. Egerman RS, Mercer B, Doss JL, Siabi BM (1998). A randomized controlled trial of oral and intramuscular dexamethasone in the prevention of neonatal respiratory distress syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology 179(5):1120-3

9. Goldenberg R, Culhane JF, Iams J, Romero R (2007). Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 371:73-82

10. Haram K, Mortensen JHS, Wollen AL (2003). Preterm delivery: an overview. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavia 82:687-704

11. Kari MA, Hallman M, Eronen M, Teramo K, Virtanen M, Koivisto M et al. (1994). Prenatal dexamethasone treatment in conjunction with rescue therapy of human surfactant: a randomized placebo-controlled multicenter study. Pediatrics 93:730-6

12. Lefebvre Y, Marier R, Amyot G, Bilodeau R, Hotte R, Raynault P et al. (1976). Maternal, fetal and intra-amniotic hormonal and biologic changes resulting from a single dose of hydrocortisone injected in the intra0amniotic compartment. American Journal of Obstetrics and Gynecology 125(5):609-12

13. Liggins GC (1969). Premature delivery of fetal lambs infused with corticosteroids. Journal of Endocrinology 45:515-23

14. Liggins GC, Howie RN (1972). A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 50:515-25

15. Murphy BE (1982). The absorption by the human fetus of intra-amniotically injected cortisol. Journal of Steroid Biochemistry 16(3):415-7

16. NIH (1995). Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. NIH Consensus Development panel on the effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. JAMA 273(5):413-8.

17. NNF5 (2006). The Neonatal Formulatory (NNF5). www.blackwellpublishing.com/medicine/bmj/nnf5 (accessed 12 January 2007). BMJ Books/Blackwell.

18. Roberts D, Dalziel SR (2008). Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women ar risk of preterm birth. Cochrane of Systematic Reviews, Issue 4. Art. No.: CD004454. DOI:10.1002/14651858.CD004454.pub2.

19. Schutte MF, Treffers PE, Koppe JG, Breur W (1980). The influence of betamethasone and orciprenaline on the incidence of repiratory distress syndrome in the newborn after preterm labour. British Journal of Obstetrics and Gynecology 87:127-31

20. Wapner RJ, Sorokin Y, Thom EA et al. (2006). Single versus weekly courses of antenatal corticosteroids: evaluation of safety and efficacy. American journal of Obstetrics and Gynecology 195: 633-642.