CNSH Liên Mỹ Dinh1, ThS.BS. Dương Công Bằng1

1 Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

  1. GIỚI THIỆU

Virus viêm gan B (Hepatitis B virus – HBV) là một loại virus ADN nhỏ thuộc họ Hepadnaviridae, nhân bản bằng phiên mã ngược. HBV là tác nhân chính gây viêm gan cấp tính, viêm gan B mãn tính (chronic hepatitis B – CHB), xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan.1,2 Ước tính có khoảng 30% dân số thế giới có bằng chứng huyết thanh học về việc đang hoặc từng nhiễm HBV.3 Việt Nam cũng được ghi nhận là quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV ở mức cao, ước tính khoảng 15 - 20%.4 Nhiều nghiên cứu cho thấy virus HBV không chỉ khu trú tại tế bào gan và máu mà còn hiện diện trong các mô (thận, tinh hoàn, buồng trứng) và dịch tiết cơ thể như nước bọt, dịch tiết âm đạo, tinh dịch. Đáng chú ý, kháng nguyên bề mặt viêm gan B (hepatitis-B surface antigen – HBsAg) cũng đã được phát hiện trong nang noãn và dịch nang.1,3 Về cơ chế bệnh sinh, nhiễm HBV sẽ kích hoạt một chuỗi tín hiệu nội bào, giải phóng các cytokine gây viêm và các interferon kháng virus gây ra tình trạng viêm. Nhiễm HBV kéo dài này có thể ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch T CD8+, làm suy yếu các phản ứng miễn dịch thích ứng.5

Nhiễm HBV đã được chứng minh là có tác động bất lợi đến khả năng thụ thai tự nhiên vì làm giảm chất lượng tinh trùng, suy giảm chức năng buồng trứng/vòi trứng và cản trở quá trình thụ tinh.1,2 Nghiên cứu đối chứng của Wang (2019) trên 8550 phụ nữ cho thấy những người thuộc nhóm HBsAg(+) và HBeAg(+) – kháng nguyên e virus viêm gan B – có tỷ lệ vô sinh thứ phát (52,1% so với 47,6%, P=0,021) và thời gian vô sinh (3,96 năm so với 3,66 năm, P=0,003) cao hơn đáng kể so với nhóm chứng.6 Tỷ lệ vô sinh thứ phát và thời gian vô sinh kéo dài nên ngày càng nhiều cặp vợ chồng mong con mắc CHB phải can thiệp các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (HTSS) như thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro Fertilisation – IVF) và tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intracytoplasmic Sperm Injection – ICSI).1 Bài viết này tập trung phân tích ảnh hưởng của nhiễm HBV lên khả năng sinh sản, kết quả phôi học và kết cục thai kỳ, từ đó đề xuất các chiến lược quản lý an toàn sinh học tối ưu trong Labo IVF.

  1. Ảnh hưởng của HBV lên chất lượng giao tử và phôi

Nhiễm HBV và khả năng sinh sản

HBV có thể hiện diện trong các giai đoạn phát triển khác nhau của noãn và tinh trùng gây ra những tác động tiêu cực đến khả năng sinh sản của nam và nữ. Một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn (5.138 nam giới nhiễm HBV và 25.690 nam giới không nhiễm HBV) vào năm 2014 của Su và cộng sự, đánh giá mối quan hệ giữa vô sinh nam và nhiễm HBV.7 Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc mới vô sinh cao hơn 1,59 lần ở những bệnh nhân nhiễm HBV so với những người không nhiễm HBV (2,21 so với 1,39 trên 1.000 người/ năm). Nghiên cứu của Wang (2021) trên 681 cặp vợ chồng được chẩn đoán vô sinh, thực hiện các phương pháp HTSS gồm bơm tinh trùng vào buồng tử cung (Intrauterine Insemination – IUI), IVF, ICSI. 8 Kết quả cho thấy tỷ lệ sống và di động của tinh trùng ở nam giới nhiễm HBV thấp hơn đáng kể so với nhóm không nhiễm (74,1 ± 13,7 so với 77,0 ± 12,8) và (32,5 ± 14,6 so với 35,5 ± 12,9). Xu và cộng sự (2024) tổng hợp trên 11 bài nghiên cứu (1.291 nam giới nhiễm HBV và 3.515 người đối chứng âm tính với HBV) cho thấy so với chất lượng tinh dịch ở những người đàn ông âm tính với HBV, nhiễm virus HBV có liên quan tiêu cực đến thể tích tinh dịch (MD: −0,20 mL, 95%CI: −0,32 đến −0,09, P=0,0004), mật độ tinh trùng (MD: −4,46×10⁶/mL, 95%CI: −7,09 đến −1,84, P=0,0009), hình thái tinh trùng bình thường (MD: −2,49%, 95%CI: −4,35 đến −0,64, P=0,008), độ di động của tinh trùng (MD: −6,85%, 95%CI: −11,53 đến −2,18, P=0,004) và độ di động tiến tới (MD: −6,63%, 95%CI: −10,24 đến −3,02, P=0,0003). Tuy nhiên, mối liên hệ giữa nhiễm HBV và số lượng tinh trùng vẫn chưa rõ ràng.9

Có ít nghiên cứu giải quyết mối tương quan giữa nhiễm HBV và chất lượng noãn. Nghiên cứu của Wang (2019) đã ghi nhận nhiều trường hợp mắc rối loạn phóng noãn hơn hẳn ở nhóm phụ nữ dương tính với HBV so với các nhóm HBsAg(+) và HBeAg(-)  và HBsAg(-) và HBeAg(-) (11,7% so với 5,2% và 6,8%; lần lượt P=0,003 và P=0,01).6  Li và cộng sự (2025) cho thấy nhiễm viêm gan B mãn tính ở phụ nữ có tác động tiêu cực đáng kể đến dự trữ buồng trứng.3  Đối với những bệnh nhân dương tính với HBV được kích thích buồng trứng, tuy số ngày kích thích tương đương với nhóm âm tính HBV nhưng tổng liều gonadotropin cao hơn trong khi số noãn thu được và tỉ lệ noãn trưởng thành lại thấp hơn. HBV làm suy giảm đáp ứng miễn dịch đối với các tác nhân nhiễm trùng khác5, vì thế nên, một vài nghiên cứu đã nêu lên nguy cơ nhiễm HBV làm tăng khả năng nhiễm trùng vùng chậu, tổn thương vòi trứng và các bệnh lây truyền qua đường tình dục khác.1, 10 Hạn chế là các nghiên cứu này có cỡ mẫu nhỏ, chưa loại bỏ các yếu tố về bệnh nền, bệnh lý liên quan đến cơ quan sinh sản ở nữ.

Tổng kết lại, nhiễm HBV có thể dẫn đến vô sinh ở cả hai giới thông qua việc tác động tiêu cực đến chức năng tinh trùng, buồng trứng, vòi trứng, quá trình thụ tinh và hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, bằng chứng chưa đủ mạnh vì còn tồn tại nhiều mâu thuẫn.

Sự tích hợp bộ gen virus vào tinh trùng/noãn

Ở nam giới, virus HBV xâm nhập tế bào mầm và tích hợp vào nhiễm sắc thể (NST) tinh trùng, gây mất ổn định di truyền (tích hợp DNA ngoại lại, cụ thể là DNA HVB, làm đứt gãy cấu trúc NST, gây xáo trộn các trình tự gen kế cận) và sai lệch cấu trúc NST (mất đoạn, chuyển đoạn NST hoặc lệch bội) gây rối loạn sinh tinh và kích hoạt quá trình chết theo chương trình (apoptosis), dẫn đến sụt giảm mật độ, độ di động tinh trùng.7,11,12 Tổng quan của Zhang (2024) từ 108 nghiên cứu cho thấy có 2 nguyên nhân chính: Việc tiếp xúc với HBs – là loại kháng nguyên bề mặt của virus – (1) làm thúc đẩy sản sinh các gốc oxy hóa phản ứng (Reactive Oxygen Species – ROS), gây oxy hóa lipid và (2) kích hoạt chuỗi tín hiệu B-cell lymphoma 2 (Bcl2)/Bcl2-associated X protein (Bax) làm biểu hiện các yếu tố cảm ứng apoptosis gây ra phân mảnh DNA tinh trùng, tổn thương và chết tinh trùng.1 HBV được tìm thấy trong mô buồng trứng bao gồm tế bào hạt, tế bào kẽ và tế bào nội mô của mạch máu kẽ thuộc buồng trứng 1,3. Nghiên cứu của Ye và cộng sự (2006) đã tìm thấy HBsAg và HBV DNA hiện diện trong noãn, tế bào hạt của buồng trứng.13 Kết quả của nghiên cứu cho thấy một số noãn dương tính với HBV DNA nhưng một số khác lại dương tính yếu hoặc âm tính trong cùng một buồng trứng. Nhiều nghiên cứu khác cũng đã phát hiện ra virus HBV có thể nhân bản trong noãn hoặc phôi và được biểu hiện ở mức độ mRNA và protein. Điều này gợi ý rằng HBV-DNA có thể tích hợp vào NST của noãn, gây ra những thay đổi về tính ổn định vật chất di truyền của noãn. Các cơ chế tạo ROS hoặc kích hoạt các chuỗi tín hiệu gây apoptosis ở tinh trùng cũng có thể áp dụng cho noãn.3

Nhiễm HBV và kết quả thai kỳ của cặp vợ chồng thực hiện HTSS

Hai nghiên cứu của Wang (2019) và Wang (2021) đều báo cáo rằng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ phôi phân chia, tỷ lệ thai lâm sàng và sảy thai bất kể chu kỳ ở nhóm nam giới hoặc nữ giới dương tính với HBV so với nhóm đối chứng âm tính. Nhiễm virus viêm gan B không phải là một yếu tố độc lập góp phần vào kết quả thai kỳ mà còn các yếu tố quen thuộc hơn như tuổi tác, độ dày nội mạc tử cung.6,8 Trong nghiên cứu của Meng (2024), 1.581 cặp vợ chồng đã được phân thành hai nhóm dựa trên tình trạng nhiễm HBV: Nhóm can thiệp gồm 469 nam giới HBV-seropositive có vợ HBV-seronegative (368 ca IVF; 101 ca ICSI) và nhóm đối chứng gồm 1.112 cặp vợ chồng HBV-seronegative hoàn toàn lại cho kết luận mâu thuẫn.14  Nghiên cứu chỉ ra mặc dù các chỉ số về số lượng phôi phân chia, sự hình thành phôi nang và tỷ lệ thai (thai sinh hóa, thai lâm sàng, trẻ sinh sống) không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm, nhưng sự hiện diện của HBV lại tác động tiêu cực đến hiệu quả thụ tinh. Cụ thể, tỷ lệ thụ tinh bình thường 2PN (2 Pronuclei) ở nhóm nam giới dương tính với HBsAg giảm đáng kể so với nhóm đối chứng (75 vs 80, P < 0,001). Khi phân tích sâu trên các trường hợp thực hiện ICSI, nhóm có chồng dương tính với HBV cho thấy tỷ lệ thụ tinh 2PN (77,27% so với 81,82%) và tỷ lệ thụ tinh chung 1–2–3 PN (80% so với 87,5%) đều thấp hơn rõ rệt so với nhóm âm tính (P < 0,05). Virus HBV tác động tiêu cực đến khả năng sinh sản của nam giới và sự phát triển của phôi giai đoạn sớm có thể thông qua hai cơ chế phân tử chính. Thứ nhất, HBV gây rối loạn chuỗi truyền điện tử tại ty thể tế bào vật chủ, dẫn đến hiện tượng rò rỉ điện tử H+, H+ kết hợp với các ion tự do tạo nên các gốc ROS thay vì tổng hợp ATP. Tình trạng stress oxy hóa này vượt quá khả năng trung hòa của hệ thống enzyme chống oxy hóa, làm sụt giảm điện thế màng ty thể tinh trùng và suy giảm nghiêm trọng độ di động của tinh trùng. Thứ hai, bộ gene HBV có khả năng tích hợp vào NST của tiền tinh tử (spermatid) và truyền sang phôi sau khi thụ tinh. Sự biểu hiện của protein HBx– là một protein cấu trúc của virus HBV – trong phôi giai đoạn sớm sẽ kích hoạt các gene tiền ung thư và tiếp tục thúc đẩy sản sinh ROS, gây tổn thương DNA và kích hoạt quá trình apoptosis, dẫn đến sự đình trệ phát triển của phôi ở những giai đoạn đầu. Tuy nhiên, nghiên cứu còn hạn chế về cỡ mẫu nhóm ICSI và chưa kiểm soát hết các yếu tố nhiễu (tuổi, tiền sử sử dụng thuốc), do đó cần các nghiên cứu quy mô lớn hơn để khẳng định tác động của HBV lên kết cục HTSS. Ngoài các tác động trực tiếp lên cấu trúc, các nghiên cứu mới (2024-2025) còn chỉ ra nguy cơ thay đổi thượng di truyền (epigenetics). Cụ thể, HBV có khả năng làm thay đổi phản ứng methyl hóa DNA của các gen in vết (imprinted genes) trong giao tử. Điều này có thể không ảnh hưởng ngay lập tức đến hình thái phôi nhưng tiềm ẩn nguy cơ rối loạn phát triển phôi ở giai đoạn làm tổ và phát triển thai nhi sau này. Tuy nhiên, tác động của nhiễm HBV đối với kết quả thai kỳ trong HTSS vẫn còn gây tranh cãi, thúc đẩy các nghiên cứu sâu hơn.

Quản lý nguy cơ tái nhiễm trong bối cảnh sử dụng tác nhân ức chế miễn dịch ở phụ nữ thực hiện HTSS

Sự dung nạp miễn dịch của mẹ đóng vai trò quan trọng trong quá trình làm tổ của phôi. Hiện nay, các tác nhân ức chế miễn dịch (Ví dụ: Corticosteroids như Prednisolone, Intravenous Immunoglobulin - IVIG, thuốc ức chế hoại tử khối u α – tumor necrosis factor-α, Tacrolimus) có thể được sử dụng ở phụ nữ đang thực hiện chuyển phôi vì chức năng điều hòa miễn dịch của chúng, đặc biệt là ở những bệnh nhân thất bại làm tổ nhiều lần (Recurrent Implantation Failure - RIF), mà các tác nhân này có thể làm tăng nguy cơ tái hoạt động của virus HBV (HBV reactivation – HBVr).1 Đối với những bệnh nhân từng tiếp xúc với HBV, tỷ lệ HBVr dao động từ 17% đến 55% nếu không được chỉ định điều trị dự phòng bằng thuốc kháng virus trong giai đoạn sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch. Nguyên nhân là do các liệu pháp này gây nhiễu loạn hoặc ức chế trực tiếp các cơ chế kiểm soát miễn dịch tự nhiên của cơ thể. Một vài Hiệp hội quốc tế lớn về gan-mật-tuỵ đã đưa ra các nguyên tắc chung cho việc phòng ngừa HBVr bao gồm (1) Sàng lọc các dấu ấn nhiễm HBV ở bệnh nhân trước khi bắt đầu ức chế miễn dịch, (2) phân tầng nguy cơ HBVr dựa trên tình trạng huyết thanh và phác đồ ức chế miễn dịch (nguy cơ thấp, trung bình và cao), (3) thiết kế các chiến lược quản lý phù hợp dựa trên nguy cơ.15 Trong số các thuốc ức chế miễn dịch liên quan đến phân tầng nguy cơ của Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ (AGA), prednisone và các chất ức chế yếu tố hoại tử khối u-α (tumor necrosis factor-α  – TNF-α) đều được sử dụng để quản lý điều hòa miễn dịch ở phụ nữ RIF. Theo AGA, sử dụng Corticosteroid (Prednisone) liều trung bình đến cao (≥10 mg Prednisone mỗi ngày hoặc tương đương trong ≥4 tuần) dẫn đến nguy cơ HBVr cao, và việc sử dụng Corticosteroid liều thấp (<10 mg Prednisone mỗi ngày hoặc tương đương trong ≥4 tuần) dẫn đến nguy cơ HBVr trung bình khi HBsAg dương tính. Tuy nhiên, hiện nay chưa có sự đồng thuận dứt khoát về các chiến lược tốt nhất để ngăn ngừa HBVr ở phụ nữ nhiễm HBV cần sử dụng các tác nhân ức chế miễn dịch trong quá trình điều trị HTSS.1 Để ngăn ngừa HBVr, các chuyên gia khuyến cáo triển khai liệu pháp kháng virus dự phòng cho nhóm bệnh nhân có HBsAg dương tính hoặc nhóm HBsAg âm tính nhưng có nguy cơ cao. Quá trình dự phòng nên bắt đầu trước khi điều trị ức chế miễn dịch và duy trì ít nhất 6 tháng sau khi kết thúc liệu trình. Đồng thời, bệnh nhân cần được theo dõi chức năng gan và tải lượng HBV DNA định kỳ mỗi 3–6 tháng để đảm bảo an toàn tối đa.1

  1. Chiến lược Quản lý An toàn sinh học trong Lab IVF

Hiện nay, hai kỹ thuật phổ biến nhất để chuẩn bị tinh trùng cho ICSI là ly tâm thang nồng độ (Density Gradient Centrifugation – DGC)  và Bơi lên (Swim-up – SUP). Phương pháp SUP dựa trên khả năng tự di động của tinh trùng bơi vào môi trường nuôi cấy, giúp tách biệt chúng khỏi các thành phần bất động và mảnh vụn dưới đáy. Trong khi đó, DGC sử dụng các lớp silica gel (40%–80%) kết hợp lực ly tâm để lọc sạch tế bào bạch cầu và các hạt virus tự do, từ đó thu nhận được quần thể tinh trùng di động tinh khiết.16 Nghiên cứu thí điểm của Condijts (2020) cho thấy phương pháp SUP có thể phân lập được các phân đoạn tinh trùng không chứa DNA HBV nhằm thực hiện ICSI ở nam giới nhiễm HBV mãn tính, tuy nhiên cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ (chỉ 4/41 nam giới đồng ý tham gia nghiên cứu), cần thêm các nghiên cứu khác. 17 Theo khuyến cáo của Hiệp hội Sinh sản và Phôi học Châu Âu (European Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE) năm 2016, đối với những bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm virus lây truyền qua đường máu, khuyến cáo nên chuẩn bị tinh trùng mở rộng bằng phương pháp DGC sau đó thực hiện bước Swim-up. Lọc rửa tinh trùng cho bệnh nhân nhiễm HBV nên được thực hiện ngay khi tinh dịch hoá lỏng vì việc tinh trùng tiếp xúc lâu với tinh tương – chứa tải lượng virus cao – sẽ làm tăng nguy cơ virus bám vào màng tinh trùng hoặc tích hợp vào bộ gene.18 Theo khuyến cáo của ESHRE năm 2021 về HTSS ở những bệnh nhân nhiễm các bệnh virus thì hiện nay không có kỹ thuật chuẩn bị tinh trùng nào có thể chọn được tinh trùng hoàn toàn không chứa DNA HBV để sử dụng ICSI, song song đó, dựa trên bằng chứng hiện tại thì việc xét nghiệm DNA HBV trong tinh dịch hoặc tinh trùng cũng không được khuyến cáo.19

Để quản lý tốt nguy cơ lây nhiễm chéo trong môi trường phòng thí nghiệm IVF, khi xử lý mẫu nhiễm nên sử dụng các biện pháp phòng ngừa như mang găng tay, sử dụng bảo hộ mắt và tránh sử dụng các vật sắc nhọn. Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) khuyến nghị nên xử lý tất cả các bệnh phẩm như thể chúng có khả năng nhiễm. Lây nhiễm chéo có thể xảy ra trong quá trình chọc hút noãn và chuyển phôi cũng như trong các quy trình phòng thí nghiệm sau đó như tách noãn, ICSI, nuôi cấy và đông lạnh noãn/phôi. Virus có thể có mặt trong dịch nang và bám dính vào các tế bào hạt bao quanh noãn, do đó cần phải loại bỏ hoàn toàn các tế bào hạt quanh noãn và rửa noãn kỹ trong các giọt môi trường sạch để làm loãng tải lượng virus. Theo hướng dẫn của Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (American Society for Reproductive Medicine – ASRM), các mẫu từ bệnh nhân nhiễm và không nhiễm bệnh cần được xử lý tách biệt, cách ly theo không gian (sử dụng các dụng cụ, thiết bị/ tủ cấy riêng biệt) và cách ly theo thời gian (sắp xếp điều trị cho bệnh nhân vào cuối quy trình làm việc hằng ngày nhằm có thời gian khử khuẩn thiết bị).20

Đối với lưu trữ lạnh, đã có những thực nghiệm chứng minh rằng lây nhiễm chéo giữa nitơ lỏng (Liquid Nitrogen – LN2) và phôi có thể xảy ra khi có tác nhân truyền nhiễm trong LN2  mà phôi không được bảo vệ bởi các dụng cụ trữ kín. Vì HBV có thể tồn tại trong LN2, khuyến nghị nên trữ mẫu trong các cọng rạ trữ phôi hàn kín nhiệt để ngăn chặn sự tiếp xúc trực tiếp. Bên cạnh đó, việc tách biệt các bình lưu trữ riêng cho mẫu nhiễm HBV là bắt buộc.20

  1. Kết luận

Tổng kết lại, nhiễm virus viêm gan B gây ra những tác động tiêu cực hệ thống đối với sức khỏe sinh sản ở cả hai giới, từ việc làm sụt giảm chất lượng giao tử, gây sai lệch di truyền do sự tích hợp DNA virus vào bộ gen, cho đến việc làm suy yếu đáp ứng miễn dịch và gia tăng tổn thương thực thể tại cơ quan sinh sản. Mặc dù các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản hiện nay giúp gia tăng cơ hội thụ thai cho các cặp vợ chồng nhiễm HBV, việc quản lý an toàn sinh học và phòng ngừa HBVr trong bối cảnh sử dụng các liệu pháp ức chế miễn dịch vẫn cần được quan tâm. Do đó, việc triển khai các chiến lược sàng lọc nghiêm ngặt, tối ưu hóa quy trình lọc rửa tinh trùng và tách noãn, cùng với việc cách ly lưu trữ mẫu nhiễm trong phòng Lab IVF là điều kiện tiên quyết để đảm bảo an toàn, giảm thiểu rủi ro lây nhiễm chéo và nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Zhang, L., Zhang, F., Ma, Z., & Jin, J. (2024). Hepatitis B virus infection, infertility, and assisted reproduction. Journal of Zhejiang University-SCIENCE B, 25(8), 672-685.
  2. Liu X, Dong S, Ding Y, Li J, Wang J. Hepatitis B virus impacts embryonic development and methylation of maternal genes in assisted reproductive technology patients. J Assist Reprod Genet. 2025 Mar;42(3):809-815. doi: 10.1007/s10815-024-03359-4. Epub 2024 Dec 27. PMID: 39730946; PMCID: PMC11950455.
  3. Li Y, Wang X, Jiang Y, Lv Q, Zhang Y, Wang Y. Positive hepatitis B surface antigen leads to a decrease in ovarian reserve in infertile patients receiving first in vitro fertilization treatment. BMC Med. 2025 Feb 4;23(1):58. doi: 10.1186/s12916-025-03905-6. PMID: 39901129; PMCID: PMC11792308
  4. Đỗ, D. C., Đoàn, T. T., Đỗ, V. T., Nguyễn, Q. H., Vũ, Q. H., Trịnh, T. H., Đỗ, T. T. H., & Nguyễn, V. K. (2021). Tỉ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ở nhân viên y tế và một số yếu tố liên quan tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2019. Tạp chí Truyền nhiễm Việt Nam, 1(33), 17-22. https://doi.org/10.59873/vjid.v1i33.81
  5. Mahmood F, Xu R, Awan MUN, Song Y, Han Q, Xia X, et al. HBV Vaccines: advances anddevelopment. Vaccines(Basel).2023;11(12). https://doi.org/10.3390/vaccines11121862
  6. Wang, L., Li, L., Huang, C., Diao, L., Lian, R., Li, Y., ... & Zeng, Y. (2019). Maternal chronic hepatitis B virus infection does not affect pregnancy outcomes in infertile patients receiving first in vitro fertilization treatment. Fertility and sterility, 112(2), 250-257
  7. Su, F. H., Chang, S. N., Sung, F. C., Su, C. T., Shieh, Y. H., Lin, C. C., & Yeh, C. C. (2014). Hepatitis B virus infection and the risk of male infertility: a population-based analysis. Fertility and sterility, 102(6), 1677-1684.
  8. Wang, Z., Liu, W., Zhang, M., Wang, M., Wu, H., & Lu, M. (2021). Effect of hepatitis B virus infection on sperm quality and outcomes of assisted reproductive techniques in infertile males. Frontiers in medicine, 8, 744350.
  9. Xu, Y., Gan, K., Hou, L., Wang, H., Cai, J., Liu, L., & Tang, L. (2024). The association between hepatitis B virus and semen quality: a systematic review and meta-analysis. BMC urology, 24(1), 47.
  10. Lao TT, Mak JSM, Li TC, 2017. Hepatitis B virus infection status and infertility causes in couples seeking fertility treatment-indicator of impaired immune response? Am J Reprod Immunol, 77(4):e12636. https://doi.org/10.1111/aji.12636
  11. Moretti E, Federico MG, Giannerini V, Collodel G. Sperm ultrastructure and meiotic segregation in a group of patients with chronic hepatitis B and C. Andrologia 2008;40:173–8.
  12. Zhou XP, Hu XL, Zhu YM, Qu F, Sun SJ, Qian YL. Comparison of semen quality and outcome of assisted reproductive techniques in Chinese men with and without hepatitis B. Asian J Androl 2011;13:465–9.
  13. Ye F, Yue YF, Li SH, et al., 2006. Presence of HBsAg, HBcAg, and HBVDNA in ovary and ovum of the patients with chronic hepatitis B virus infection. Am J Obstet Gynecol, 194(2):387-392. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2005.07.011
  14. Meng, X., Dai, X., Huang, J., Han, T., Liao, X., Cheng, K., ... & Zhou, X. (2024). The influence of male HBV infection on sperm quality, embryonic development, and assisted reproductive outcomes. Human Reproduction, 39(1), 43-52.
  15. Etienne S, Vosbeck J, Bernsmeier C, et al., 2022. Prevention of hepatitis B reactivation in patients receiving immuno‐ suppressive therapy: a case series and appraisal of society guidelines. J Gen Intern Med, 38(2):490-501. https://doi.org/10.1007/s11606-022-07806-9
  16.  Aliakbari, F., Taghizabet, N., Rezaei-Tazangi, F., & Nejad, E. K. (2021). Effect of semen washing methods on diminishing the transmission of viral infections in artificial reproductive technology. Journal of Preventive Epidemiology, 6(2), e33-e33.
  17. Condijts T, Bourdeaud'huy L, Tilleman K, Lierman S, Dewinter C, Padalko E. Swim-up as a strategy for isolation of spermatozoa without viral incorporation in men with chronic hepatitis B: A pilot study. Andrologia 2020: e13732.
  18. ESHRE Guideline Group on Good Practice in IVF Labs, De los Santos, M. J., Apter, S., Coticchio, G., Debrock, S., Lundin, K., ... & Vermeulen, N. (2016). Revised guidelines for good practice in IVF laboratories (2015). Human Reproduction, 31(4), 685-686
  19. Mocanu, E., Drakeley, A., Kupka, M. S., Lara-Molina, E. E., Le Clef, N., Ombelet, W., ... & Woodward, B. (2021). ESHRE guideline: medically assisted reproduction in patients with a viral infection/disease. Human Reproduction Open, 2021(4), hoab037.
  20. Zacà, C., Calesini, C., Borini, E., & Menegazzo, M. (2024) Male infection: cross-contamination risk management and impact on sperm parameters 1(1),41-4