Tác động của hoá trị và xạ trị lên dự trữ buồng trứng

Những tiến bộ vượt bậc trong chẩn đoán và điều trị ung thư phụ khoa đã giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót ở phụ nữ trẻ. Cùng với sự gia tăng số lượng bệnh nhân sống sót sau điều trị ung thư, các vấn đề liên quan đến chất lượng cuộc sống lâu dài được xem là mối quan tâm hàng đầu. Đối với nhiều phụ nữ trẻ, khả năng làm mẹ sau điều trị ung thư không chỉ mang ý nghĩa sinh học mà còn ảnh hưởng sâu sắc đến sức khỏe tâm lý và chất lượng cuộc sống.

Hóa trị và xạ trị được xem là những nguyên nhân hàng đầu gây tổn thương buồng trứng do khả năng phá hủy nang nguyên thủy, gây tổn thương mạch máu và thúc đẩy quá trình lão hóa buồng trứng ^[1]. Mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân, loại thuốc, liều điều trị và vị trí xạ trị. Ngoài tổn thương buồng trứng, xạ trị còn có thể ảnh hưởng đến tử cung và trục hạ đồi - tuyến yên, từ đó làm gia tăng nguy cơ rối loạn nội tiết và các biến chứng thai kỳ trong tương lai. Sự hồi phục kinh nguyệt sau điều trị không đồng nghĩa với việc chức năng sinh sản đã được phục hồi hoàn toàn, do tình trạng suy giảm nang noãn vẫn có thể tồn tại ^[1].

Trước thực trạng đó, việc đánh giá tác động của hóa trị và xạ trị lên dự trữ buồng trứng có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng. Bài viết này nhằm tổng quan các cơ chế gây tổn thương buồng trứng do điều trị ung thư, mức độ ảnh hưởng của các phương pháp điều trị lên khả năng sinh sản, cũng như các chiến lược bảo vệ sức khỏe lâu dài và phòng ngừa nguy cơ trong tương lai.

Buồng trứng của con người chứa một lượng noãn bào không thể tái tạo khi sinh ra, ước tính khoảng 1-2 triệu noãn. Mặc dù một số nghiên cứu thực nghiệm trên động vật có vú đã gợi ý khả năng tái tạo noãn sau sinh, giả thuyết về dự trữ buồng trứng không thể tái tạo vẫn được xem là học thuyết chủ đạo trong sinh học sinh sản người ^[1]. Hóa trị có tác động độc trực tiếp lên buồng trứng và được xem là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây suy giảm khả năng sinh sản ở phụ nữ điều trị ung thư. Trong giai đoạn sớm, hóa trị gây hiện tượng chết tế bào ở các nang đang phát triển dẫn đến rối loạn kinh nguyệt hoặc vô kinh tạm thời ^[2]. Tuy nhiên, ảnh hưởng lâu dài và có ý nghĩa quan trọng hơn đối với khả năng sinh sản là tác động của hóa trị lên quần thể nang nguyên thủy, nguồn dự trữ buồng trứng không thể tái tạo. Sự mất nang sớm do hóa trị có thể dẫn đến suy giảm dự trữ buồng trứng và gây suy buồng trứng nguyên phát (premature ovarian insufficiency - POI), một biến chứng lâu dài thường gặp sau điều trị ung thư ^[2].

Mức độ tổn thương buồng trứng phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là loại thuốc, liều tích lũy và phác đồ điều trị. Các thuốc hóa trị thường được chia thành năm nhóm chính gồm: thuốc alkyl hóa, kháng sinh chống ung thư, hợp chất platin, thuốc chống chuyển hóa và taxane ^[3]. Trong số này, thuốc alkyl hóa được xem là nhóm có độc tính sinh dục cao nhất ^[3]. Mặc dù cơ chế gây độc sinh dục của các thuốc hóa trị đã được nghiên cứu rộng rãi thông qua nhiều mô hình thực nghiệm như mô học buồng trứng, mô hình động vật, ghép dị loài và nuôi cấy tế bào, cơ chế chính xác vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Các phân tử được sử dụng trong hoá trị gây ra những thay đổi trong DNA. Các tác nhân hóa trị gây độc tế bào chủ yếu thông qua cơ chế gây tổn thương DNA, trong đó đứt gãy chuỗi kép DNA (double strand breaks - DSBs) được xem là dạng tổn thương nghiêm trọng nhất. DSB có thể dẫn đến các con đường sửa chữa DNA cho phép tế bào sống sót hoặc tế bào chết theo chương trình ^[4].

Hầu hết các thuốc hóa trị đều gây tổn thương DNA của tế bào hạt và noãn bào, dẫn đến chết tế bào của các nang đang phát triển hoặc làm tăng nguy cơ tồn tại các noãn mang đột biến di truyền. Hậu quả lâm sàng thường gặp là vô kinh tạm thời trong quá trình điều trị ^[5]. Nếu quá trình thụ tinh xảy ra trong thời gian tiếp xúc với thuốc, nó có thể dẫn đến sảy thai tự nhiên hoặc dị tật bẩm sinh ở thai nhi. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy việc mang thai xảy ra nhiều tháng hoặc nhiều năm sau khi kết thúc điều trị thường an toàn hơn do các noãn được huy động ở thời điểm đó chủ yếu là các nang ngủ đông chưa bị tổn thương di truyền ^[2].

Bảng 1. Nguy cơ tổn thương buồng trứng do các thuốc hóa trị liệu và cơ chế tác dụng tương ứng của chúng

Buồng trứng là một trong những cơ quan nhạy cảm nhất với bức xạ ion hóa, đặc biệt là noãn bào và các tế bào hạt.  Các tế bào hạt đang phân chia được xem là mục tiêu chính của độc tính sinh dục do xạ trị, với hiện tượng chết tế bào có thể xuất hiện chỉ vài giờ sau chiếu xạ ^[6]. Noãn bào cũng có độ nhạy bức xạ rất cao, liều bức xạ gây mất khoảng 50% nang noãn ở người (LD50) được ước tính dưới 2 Gy. Mức độ nhạy cảm này phụ thuộc đáng kể vào tuổi bệnh nhân và giai đoạn phát triển của nang noãn. Ngoài ra, các nang nguyên thủy ở trạng thái ngủ thường kháng bức xạ hơn so với các nang đang phát triển ^[6].

Bức xạ có truyền năng lượng tuyến tính cao (linear energy transfer - LET) gây ion hóa các đại phân tử tế bào như DNA, RNA, lipid và protein, dẫn đến tổn thương DNA nghiêm trọng, đặc biệt là đứt gãy chuỗi kép DNA ^[7]. Những tổn thương này làm mất khả năng sửa chữa tế bào và kích hoạt apoptosis của noãn bào.

Bên cạnh đó, xạ trị còn gây tổn thương gián tiếp thông qua stress oxy hóa. Dưới tác động của bức xạ tạo ra các loại oxy hoá phản ứng (ROS), làm mất cân bằng hệ thống chống oxy hóa nội bào. ROS có thể gây ra apoptosis, dẫn đến stress oxy hóa tác động lên các đại phân tử tế bào, cuối cùng kích hoạt con đường apoptosis ty thể nội tại thông qua kích hoạt p53, dẫn đến giải phóng cytochrome c và kích hoạt caspase ^[6]. Một nghiên cứu khác đã xác định hoạt động tăng lên của con đường tín hiệu MAPK trong apoptosis GC do chiếu xạ gây ra ^[8]. Vì bức xạ ion hóa tạo ra các gốc tự do gây tổn thương DNA nên các hợp chất loại bỏ gốc tự do có thể hữu ích để bảo vệ chống lại tổn thương do bức xạ ^[9]. Ngoài tổn thương nang noãn, xạ trị còn gây tổn thương mạch máu và mô đệm buồng trứng, dẫn đến giảm tưới máu, teo mô và xơ hóa buồng trứng. Tổng hợp các cơ chế này góp phần làm suy giảm nhanh chóng dự trữ buồng trứng và tăng nguy cơ suy buồng trứng sớm sau xạ trị ^[6].

Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến mức độ tổn thương buồng trứng sau hóa trị và xạ trị. Phụ nữ lớn tuổi có nguy cơ suy giảm chức năng buồng trứng cao hơn đáng kể so với phụ nữ trẻ do dự trữ buồng trứng ban đầu thấp hơn. Nhiều nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ vô kinh sau hóa trị ở phụ nữ trên 40 tuổi cao hơn rõ rệt so với nhóm trẻ tuổi. Ngoài ra, nguy cơ suy giảm dự trữ buồng trứng còn phụ thuộc vào liều điều trị, loại hóa trị và phạm vi xạ trị vùng chậu ^[6].

Để đánh giá dự trữ buồng trứng sau điều trị ung thư, nhiều chỉ dấu sinh hóa và siêu âm đã được sử dụng. Trong đó, hormone kháng Mullerian (AMH) hiện được xem là chỉ dấu có giá trị nhất. AMH được tiết bởi tế bào hạt của các nang noãn nhỏ và phản ánh trực tiếp số lượng nang còn lại trong buồng trứng. Ở phụ nữ điều trị ung thư, AMH thấp cho thấy suy giảm dự trữ buồng trứng và có thể dự đoán nguy cơ vô kinh sau hóa trị ^[10]. Tuy nhiên, AMH chủ yếu phản ánh số lượng nang noãn chứ không đánh giá được chất lượng noãn.

FSH và estradiol cũng được sử dụng để đánh giá chức năng buồng trứng. Nồng độ FSH tăng cao, đặc biệt >10 IU/L ở đầu pha nang noãn, có thể gợi ý dự trữ buồng trứng giảm hoặc suy buồng trứng sớm. Sau hóa trị, nồng độ FSH thường tăng lên do sự suy giảm nang trứng ^[11]. Tuy nhiên, ở một số bệnh nhân vẫn còn chu kỳ kinh đều sau điều trị, FSH có thể nằm trong giới hạn bình thường mặc dù dự trữ buồng trứng đã suy giảm ^[6]. Trong trường hợp này, estradiol giai đoạn sớm pha nang noãn có thể dùng để hỗ trợ đánh giá thêm.

Inhibin-B là một dấu ấn khác được tiết bởi tế bào hạt và có xu hướng giảm khi dự trữ buồng trứng suy giảm ^[12]. Tuy nhiên, do biến động lớn trong chu kỳ kinh nguyệt, chỉ dấu này có giá trị lâm sàng hạn chế.

Bên cạnh các xét nghiệm nội tiết, siêu âm qua ngả âm đạo với đếm số nang thứ cấp (antral follicle count - AFC) là phương pháp hình ảnh được sử dụng phổ biến để đánh giá dự trữ buồng trứng. AFC thấp thường liên quan đến đáp ứng buồng trứng kém và nguy cơ vô kinh sau điều trị ung thư ^[13]. Trong khi đó, đo thể tích buồng trứng bằng siêu âm hiện được cho là có giá trị hạn chế trong đánh giá dự trữ buồng trứng.

Các chiến lược bảo tồn khả năng sinh sản (fertility preservation – FP) ở bệnh nhân ung thư cần được cá thể hóa dựa trên tuổi, nhu cầu sinh sản, phác đồ điều trị, điều kiện kinh tế, xã hội và thời gian cho phép trước khi bắt đầu điều trị ung thư ^[14]. Hiện nay, các phương pháp bảo tồn khả năng sinh sản bao gồm ức chế buồng trứng bằng nội tiết, bảo vệ buồng trứng trong quá trình xạ trị, bảo quản lạnh giao tử hoặc mô buồng trứng, nuôi cấy noãn trong ống nghiệm, buồng trứng nhân tạo và công nghệ tế bào gốc.

Hóa trị gây suy giảm dự trữ buồng trứng chủ yếu thông qua hiện tượng apoptosis và hoạt hóa quá mức các nang nguyên thủy, liên quan đến các con đường tín hiệu như ABL/TAp63 và PI3K/Akt/mTOR. Do đó, nhiều tác nhân bảo vệ sinh sản đã được nghiên cứu nhằm hạn chế mất nang noãn và duy trì chức năng sinh sản. Việc sử dụng thuốc chủ vận GnRH agonist trước và trong hóa trị có thể tạo trạng thái “nghỉ” cho buồng trứng thông qua ức chế tiết gonadotropin, từ đó làm giảm mức độ nhạy cảm của nang noãn với độc tính của hóa trị ^[15]. Ngoài ra, thuốc còn có thể tác động trực tiếp lên tế bào mầm buồng trứng thông qua cơ chế chống apoptosis. AS101 là một chất điều hòa miễn dịch có khả năng điều chỉnh con đường PI3K/PTEN/Akt ^[16]. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy AS101 làm giảm hoạt hóa nang nguyên thủy do cyclophosphamide gây ra, từ đó hạn chế sự cạn kiệt dự trữ buồng trứng và cải thiện nồng độ AMH sau điều trị.

AMH cũng được xem là tác nhân bảo vệ tiềm năng. AMH có vai trò duy trì nang nguyên thủy ở trạng thái ngủ yên, hạn chế hiện tượng chiêu mộ nang quá mức trong quá trình hóa trị. Các nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy AMH tái tổ hợp có thể làm giảm hoạt hóa nang thông qua ức chế con đường mTOR và FOXO3A, từ đó bảo tồn dự trữ nang noãn ^[17].

Trong xạ trị, việc xác định chính xác vị trí buồng trứng đóng vai trò quan trọng nhằm giảm liều bức xạ đến mô buồng trứng ^[6]. Ở những bệnh nhân cần xạ trị vùng chậu, phẫu thuật chuyển vị buồng trứng (oophoropexy) là biện pháp hiệu quả nhằm di chuyển buồng trứng ra khỏi trường chiếu xạ ^[18]. Tuy nhiên, nguy cơ suy buồng trứng vẫn tồn tại nếu bệnh nhân phải xạ trị liều cao hoặc kết hợp hóa trị.

Bảo quản lạnh mô buồng trứng là phương pháp đặc biệt quan trọng ở trẻ em hoặc bệnh nhân cần điều trị ung thư khẩn cấp mà không đủ thời gian kích thích buồng trứng ^[19]. Kỹ thuật này cho phép lưu trữ số lượng lớn nang nguyên thủy và có thể phục hồi cả chức năng nội tiết lẫn khả năng sinh sản sau ghép lại mô buồng trứng. Tuy nhiên, nguy cơ đưa tế bào ác tính trở lại cơ thể vẫn là mối lo ngại, đặc biệt ở các bệnh lý huyết học hoặc ung thư buồng trứng.

Hóa trị và xạ trị là những phương pháp điều trị ung thư quan trọng nhưng đồng thời cũng là nguyên nhân hàng đầu gây suy giảm dự trữ buồng trứng và ảnh hưởng lâu dài đến khả năng sinh sản ở phụ nữ. Tổn thương buồng trứng xảy ra thông qua nhiều cơ chế phức tạp như tổn thương DNA, stress oxy hóa, apoptosis tế bào mầm, hoạt hóa quá mức các nang nguyên thủy và tổn thương mạch máu mô đệm. Mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân, loại thuốc hóa trị, liều xạ trị, thời gian điều trị cũng như dự trữ buồng trứng ban đầu.

Sự suy giảm dự trữ buồng trứng không chỉ làm giảm khả năng sinh sản mà còn làm tăng nguy cơ suy buồng trứng sớm, mãn kinh sớm và các hậu quả nội tiết lâu dài ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh.

Những tiến bộ trong lĩnh vực bảo tồn khả năng sinh sản như sử dụng GnRH agonist, chuyển vị buồng trứng, đông lạnh noãn, phôi hoặc mô buồng trứng đã mở ra nhiều cơ hội cho phụ nữ trẻ mắc ung thư có thể duy trì khả năng sinh sản sau điều trị. Tuy nhiên, hiệu quả của các biện pháp này vẫn phụ thuộc vào thời điểm can thiệp, đặc điểm bệnh lý và khả năng tiếp cận điều trị. Vì vậy, tư vấn bảo tồn khả năng sinh sản nên được thực hiện sớm và cá thể hóa cho từng bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị ung thư, nhằm tối ưu hóa cả tiên lượng sống còn và chất lượng cuộc sống lâu dài.

1. Palinska-Rudzka, K., & Fitzgerald, C. (2024). Effects of cancer treatment on reproductive health. Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine, 34(2), 33–38. https://doi.org/10.1016/j.ogrm.2023.11.002

2. Sonigo, C., Beau, I., Binart, N., & Grynberg, M. (2019). The Impact of Chemotherapy on the Ovaries: Molecular Aspects and the Prevention of Ovarian Damage. International Journal of Molecular Sciences, 20(21), 5342. https://doi.org/10.3390/ijms20215342

3. Cravo, D. L. de M., Pimentel, P. A. B., Garcia, A. P. V., Junqueira, A. L. de M., Soares, F. S., Giuliano, A., Almendros, A., & Horta, R. dos S. (2025). Comparative Analysis of Chemotherapy Resistance Mechanisms in Humans and Companion Animals. Veterinary Sciences, 12(8), 747. https://doi.org/10.3390/vetsci12080747

4. Winship, A. L., Stringer, J. M., Liew, S. H., & Hutt, K. J. (2018). The importance of DNA repair for maintaining oocyte quality in response to anti-cancer treatments, environmental toxins and maternal ageing. Human Reproduction Update, 24(2), 119–134. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy002

5. Bedoschi, G., Navarro, P. A., & Oktay, K. (2016). Chemotherapy-Induced Damage to Ovary: Mechanisms and Clinical Impact. Future Oncology, 12(20), 2333–2344. https://doi.org/10.2217/fon-2016-0176

6. Kim, S., Kim, S.-W., Han, S.-J., Lee, S., Park, H.-T., Song, J.-Y., & Kim, T. (2021). Molecular Mechanism and Prevention Strategy of Chemotherapy- and Radiotherapy-Induced Ovarian Damage. International Journal of Molecular Sciences, 22(14), 7484. https://doi.org/10.3390/ijms22147484

7. Maier, P., Hartmann, L., Wenz, F., & Herskind, C. (2016). Cellular Pathways in Response to Ionizing Radiation and Their Targetability for Tumor Radiosensitization. International Journal of Molecular Sciences, 17(1), 102. https://doi.org/10.3390/ijms17010102

8. Mantawy, E. M., Said, R. S., & Abdel-Aziz, A. K. (2019). Mechanistic approach of the inhibitory effect of chrysin on inflammatory and apoptotic events implicated in radiation-induced premature ovarian failure: Emphasis on TGF-β/MAPKs signaling pathway. Biomedicine & Pharmacotherapy, 109, 293–303. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.10.092

9. Duncan, F. E., Kimler, B. F., & Briley, S. M. (2016). Combating Radiation Therapy-Induced Damage to the Ovarian Environment. Future Oncology, 12(14), 1687–1690. https://doi.org/10.2217/fon-2016-0121

10. van Zwol – Janssens, C., van M. Rosmalen, M., Laven, J. S. E., Nasserinejad, K., Visser, J. A., Anderson, R. A., Ben-Aharon, I., Freour, T., Ruddy, K. J., Su, H. I., Louwers, Y. V., & Jager, A. (2026). AMH as a marker for resumption of ovarian function after chemotherapy: An IPD meta-analysis and systematic review. Cancer Treatment Reviews, 142, 103068. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2025.103068

11. Bandidwattanawong, C., & Thamsoponsakul, P. (2025). The prevalence of menopausal level of follicle-stimulating hormone (FSH) in peri-menopausal breast cancer patients aged between 45 and 60 years. Asian Journal of Oncology, 11. https://doi.org/10.25259/ASJO_81_2024

12. Luo, Q., Liu, R., Wang, L., Hou, Y., & Zhang, H. (2020). The Effects of Inhibin B in the Chemotherapy Drug-Induced Premature Ovarian Insufficiency Mice and hPMSCs Treatment. Reproductive Sciences, 27(5), 1148–1155. https://doi.org/10.1007/s43032-019-00128-y

13. D’Avila, Â. M., Biolchi, V., Capp, E., & Corleta, H. von E. (2015). Age, anti-müllerian hormone, antral follicles count to predict amenorrhea or oligomenorrhea after chemotherapy with cyclophosphamide. Journal of Ovarian Research, 8(1), 82. https://doi.org/10.1186/s13048-015-0209-4

14. Cho, H.-W., Lee, S., Min, K.-J., Hong, J. H., Song, J. Y., Lee, J. K., Lee, N. W., & Kim, T. (2020). Advances in the Treatment and Prevention of Chemotherapy-Induced Ovarian Toxicity. International Journal of Molecular Sciences, 21(20), 7792. https://doi.org/10.3390/ijms21207792

15. Rodriguez-Wallberg, K. A., Kieler, H., Foukakis, T., Li, J., Gissler, M., Oberg, A. S., Bergh, J., & Lundberg, F. E. (2024). Gonadotropin Releasing Hormone agonist (GnRHa) during chemotherapy and post-cancer childbirths – a Nationwide population-based cohort study of 24,922 women diagnosed with cancer in Sweden. eClinicalMedicine, 67. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102335

16. Terren, C., Nisolle, M., & Munaut, C. (2021). Pharmacological inhibition of the PI3K/PTEN/Akt and mTOR signalling pathways limits follicle activation induced by ovarian cryopreservation and in vitro culture. Journal of Ovarian Research, 14, 95. https://doi.org/10.1186/s13048-021-00846-5

17. AMH prevents primordial ovarian follicle loss and fertility alteration in cyclophosphamide‐treated mice—Sonigo—2019—The FASEB Journal—Wiley Online Library. (n.d.). Retrieved 9 May 2026, from https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.201801089R

18. Ovarian transposition in patients with cervical cancer prior to pelvic radiotherapy: A systematic review—International Journal of Gynecological Cancer. (n.d.). Retrieved 9 May 2026, from https://www.international-journal-of-gynecological-cancer.com/article/S1048-891X(24)02023-1/fulltext

19. Lee, S., Ryu, K.-J., Kim, B., Kang, D., Kim, Y. Y., & Kim, T. (2019). Comparison between Slow Freezing and Vitrification for Human Ovarian Tissue Cryopreservation and Xenotransplantation. International Journal of Molecular Sciences, 20(13), 3346. https://doi.org/10.3390/ijms20133346