Nội dung chính

Vô sinh là một vấn đề sức khỏe sinh sản phổ biến, ảnh hưởng đến khoảng 8–12% các cặp vợ chồng trên toàn cầu, trong đó yếu tố nam giới chiếm tới 30–50% trường hợp. Tuy nhiên, các phương pháp đánh giá truyền thống như tinh dịch đồ chủ yếu phản ánh đặc điểm hình thái và các thông số cơ bản của tinh trùng, mà chưa giải thích được phần lớn các trường hợp vô sinh chưa rõ nguyên nhân. Trong bối cảnh đó, di truyền học biểu sinh (epigenetics)  nổi lên như một hướng tiếp cận quan trọng, giúp làm sáng tỏ các cơ chế phân tử điều hòa chức năng tinh trùng mà không liên quan đến thay đổi trình tự DNA. Các biến đổi biểu sinh, bao gồm methyl hóa DNA, sửa đổi histone và RNA không mã hóa, không chỉ ảnh hưởng đến khả năng thụ tinh mà còn đóng vai trò thiết yếu trong sự phát triển phôi sớm [1].

Các biến đổi biểu sinh của tinh trùng bao gồm methyl hóa DNA, sửa đổi histone, quá trình thay thế histone–protamine và RNA không mã hóa, cùng tham gia điều hòa quá trình sinh tinh và chức năng tinh trùng. Trong đó, methyl hóa DNA, đặc biệt tại vùng promoter, đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát biểu hiện gen. Sự rối loạn của quá trình này, bao gồm hiện tượng tăng hoặc giảm methyl hóa, có thể dẫn đến sự suy giảm chất lượng tinh trùng (thể hiện qua việc giảm số lượng, giảm độ di động và gây ra các bất thường về hình thái) [1,2].

Bên cạnh đó, các biến đổi histone (acetyl hóa, methyl hóa) điều hòa cấu trúc chromatin và biểu hiện gen, trong khi sự suy giảm acetyl hóa histone H4 có thể làm gián đoạn quá trình sinh tinh [1]. Sự rối loạn của quá trình này, bao gồm hiện tượng tăng hoặc giảm methyl hóa, có thể dẫn đến sự suy giảm chất lượng tinh trùng (thể hiện qua việc giảm số lượng, giảm độ di động và gây ra các bất thường về hình thái). Sự mất cân bằng tỷ lệ PRM1/PRM2 hoặc rối loạn protamine hóa có thể làm tăng phân mảnh DNA tinh trùng [1,2].

Ngoài ra, tinh trùng còn mang theo nhiều RNA không mã hóa (miRNA, piRNA, lncRNA) tham gia điều hòa thụ tinh và phát triển phôi sớm, trong đó sự thay đổi biểu hiện của các RNA này có thể ảnh hưởng đến chức năng tinh trùng [1]. Đáng chú ý, các yếu tố môi trường và lối sống như hút thuốc, dinh dưỡng không hợp lý hay phơi nhiễm với chất gây rối loạn nội tiết có thể làm biến đổi các dấu ấn biểu sinh thông qua cơ chế stress oxy hóa. Các gốc tự do (Reactive Oxygen Species - ROS) không chỉ gây tổn thương DNA mà còn làm gián đoạn hoạt động của các enzyme methyl hóa, từ đó góp phần tạo ra sự mất ổn định cả về di truyền và biểu sinh [1,3].

SpermQT (Sperm Quality Test) là một xét nghiệm đánh giá chất lượng tinh trùng dựa trên biểu sinh, được chính thức đưa vào ứng dụng lâm sàng từ năm 2022. Xét nghiệm này định lượng mức độ bất ổn định methyl hóa DNA tại 1233 vùng promoter của tinh trùng. Dựa trên số lượng vùng promoter bị ảnh hưởng, mẫu tinh trùng được chấm điểm và phân loại thành ba mức: xuất sắc, bình thường hoặc bất thường. Số lượng gen rối loạn càng cao thì chất lượng biểu sinh của tinh trùng càng thấp [4]. Sự xuất hiện của SpermQT cho thấy các biến đổi biểu sinh có thể được định lượng trong lâm sàng, đồng thời giải thích hiện tượng vô sinh ở những trường hợp có tinh dịch đồ bình thường.

Các biến đổi biểu sinh của tinh trùng có ảnh hưởng quan trọng đến hiệu quả của thụ tinh trong ống nghiệm, từ lựa chọn phương pháp điều trị đến chất lượng phôi và nguy cơ đối với thế hệ sau. Trước hết, chất lượng biểu sinh tinh trùng có thể dự đoán sự thành công của từng phương pháp điều trị. Các nghiên cứu sử dụng xét nghiệm SpermQT cho thấy nam giới có bất thường methyl hóa DNA có tỷ lệ mang thai bằng IUI (Intrauterine Insemination) gần như bằng 0%, thấp hơn đáng kể so với tỷ lệ 22% ở nhóm bình thường, mặc dù các chỉ số tinh dịch đồ của họ có thể tương đương nhau. Ngược lại, không ghi nhận sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mang thai giữa nhóm bất thường và bình thường khi áp dụng IVF/ICSI ((In vitro fertilization/Intracytoplasmic sperm injection), cho thấy kỹ thuật này có thể vượt qua một phần các khiếm khuyết biểu sinh [4].

Bên cạnh đó, các yếu tố biểu sinh của tinh trùng còn ảnh hưởng trực tiếp đến sự phát triển và chất lượng phôi. Các bất thường về methyl hóa có liên quan mật thiết đến việc giảm tỷ lệ tạo phôi nang và tăng nguy cơ sẩy thai sớm. Ngoài ra, sự mất cân bằng tỷ lệ protamine (PRM1/PRM2) hoặc rối loạn RNA tinh trùng cũng góp phần làm giảm chất lượng phôi và khả năng làm tổ, trong khi một số microRNA lại có liên quan tích cực đến tỷ lệ thụ tinh và chất lượng phôi [2,4].

Một vấn đề quan trọng khác là nguy cơ truyền các rối loạn in dấu di truyền sang thế hệ sau. Do ICSI sử dụng trực tiếp tinh trùng để thụ tinh mà không qua chọn lọc tự nhiên, các bất thường biểu sinh có thể được truyền sang phôi, làm tăng nguy cơ mắc các hội chứng như Beckwith-Wiedemann, Prader-Willi hay Angelman, mặc dù nguy cơ tuyệt đối vẫn thấp [2–4]. Ngoài ra, chính quá trình điều trị hỗ trợ sinh sản (Assisted reproductive technology – ART) có thể góp phần làm thay đổi trạng thái biểu sinh. Các yếu tố như môi trường nuôi cấy, bảo quản lạnh, ly tâm tinh trùng gây stress oxy hóa có thể làm gián đoạn quá trình duy trì methyl hóa DNA, từ đó gây ra các biến đổi biểu sinh thứ phát [2–4].

Các dấu ấn biểu sinh của tinh trùng, bao gồm methyl hóa DNA, sửa đổi histone và RNA không mã hóa, có tính linh hoạt và có thể đảo ngược. Do quá trình tái thiết lập biểu sinh diễn ra liên tục trong sinh tinh, các can thiệp ở giai đoạn tiền thụ thai và trong quá trình ART có thể giúp giảm thiểu các rủi ro liên quan [3]. Dưới đây là các chiến lược cốt lõi để tối ưu hóa biểu sinh tinh trùng trong điều trị vô sinh nam [3,4]:

  1. Cải thiện lối sống và môi trường
  • Ngừng hút thuốc, hạn chế rượu bia, kiểm soát cân nặng
  • Tránh phơi nhiễm chất gây rối loạn nội tiết (BPA, thuốc trừ sâu)
  1. Can thiệp dinh dưỡng và dược lý
  • Bổ sung chất chống oxy hóa (vitamin C, E, CoQ10, kẽm, selen)
  • Bổ sung methyl donors (folate, betaine)
  • Các liệu pháp mới: tăng NAD⁺, hoạt hóa sirtuin
  1. Tối ưu hóa môi trường ART
  • Kiểm soát nồng độ oxy ở mức 5%
  • Bổ sung chất chống oxy hóa vào môi trường nuôi cấy
  • Giảm thiểu các tác động căng thẳng từ thao tác (ly tâm, đông lạnh,…)
  1. Áp dụng các kỹ thuật chọn lọc tinh trùng tiên tiến (axit hyaluronic, MACS, microfluidics,…)
  2. Sàng lọc biểu sinh và cá thể hóa điều trị
  • Các công cụ chẩn đoán biểu sinh (SpermQT, RNA profiling,…)
  • Ứng dụng công cụ chẩn đoán Multi-omics (y học cá nhân hoá, kết hợp trí tuệ nhân tạo, sinh sản được hướng dẫn bởi phân tử)

Vô sinh nam không chỉ là những rối loạn về số lượng hay chức năng tinh trùng mà còn phản ánh sự suy giảm phức tạp ở cấp độ di truyền và biểu sinh. Mặc dù các kỹ thuật như ICSI đã mở rộng đáng kể cơ hội sinh sản bằng cách vượt qua các rào cản tự nhiên, chúng không hoàn toàn loại bỏ các khiếm khuyết phân tử, mà có thể tiềm ẩn nguy cơ truyền các bất thường di truyền và biểu sinh sang thế hệ sau. Tuy nhiên, khác với đột biến gen, các dấu ấn biểu sinh có tính linh hoạt và có thể đảo ngược, mở ra cơ hội can thiệp thông qua điều chỉnh lối sống và các chiến lược tiền thụ thai. Do đó, các chỉ số biểu sinh nên được xem như công cụ hỗ trợ trong cá thể hóa điều trị, thay vì yếu tố quyết định. Đồng thời, cần các nghiên cứu quy mô lớn, thiết kế chặt chẽ và tích hợp đa lớp dữ liệu để làm rõ vai trò nhân quả của biểu sinh, hướng tới tối ưu hóa kết quả ART và đảm bảo an toàn lâu dài cho thế hệ sau.

1.        Hosseini M, Khalafiyan A, Zare M, Karimzadeh H, Bahrami B, Hammami B, et al. Sperm epigenetics and male infertility: unraveling the molecular puzzle. Human Genomics. BioMed Central Ltd; 2024. doi:10.1186/s40246-024-00626-4 PubMed PMID: 38835100.

2.        Leggio L, Paternò G, Cavallaro F, Falcone M, Vivarelli S, Manna C, et al. Sperm epigenetics and sperm RNAs as drivers of male infertility: truth or myth? Mol Cell Biochem. 2025 Feb 1;480(2):659–82. doi:10.1007/s11010-024-04962-w PubMed PMID: 38717684.

3.        Zikopoulos A, Katopodis P, Filiponi M, Zachariou A, Sesse A, Bouba I, et al. Genetic and Epigenetic Risks of Male Infertility in ART. International Journal of Molecular Sciences. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI); 2025. doi:10.3390/ijms262411812 PubMed PMID: 41465244.

4.        Brogaard K, Hudson S, Bedient C, Eblen A, Van Heertum K, Giuliani E, et al. Epigenetic sperm quality testing for predicting fertility treatment success: a real-world and multi-site analysis. J Assist Reprod Genet. 2026 Apr 1. doi:10.1007/s10815-025-03791-0