Dọa sẩy thai và sẩy thai liên tiếp (STLT) không rõ nguyên nhân gây ra những ảnh hưởng tiêu cực đáng kể về thể chất và tinh thần cho nhiều gia đình trên toàn thế giới. STLT làm tăng nguy cơ biến chứng sản khoa, các vấn đề tim mạch lâu dài, căng thẳng sau chấn thương, lo lắng và trầm cảm. Trong khi sẩy thai nói chung gây ra nhiều tác động tiêu cực đến xã hội, dẫn đến tỷ lệ sinh thấp hơn, và hạn chế nguồn tài nguyên nhân lực của nhiều quốc gia. Có nhiều khuyến nghị dựa trên bằng chứng được đề xuất bởi nhiều hướng dẫn lâm sàng quốc gia và quốc tế về việc sử dụng progestogen trong điều trị dọa sẩy thai, vai trò của progestogen đường uống, đặt âm đạo và tiêm trong điều trị dọa sảy thai và STLT đã được thể hiện trong một số nghiên cứu tổng quan và phân tích tổng hợp.

Hiện nay, việc thiếu các hướng dẫn cụ thể tại nhiều quốc gia và sự khác biệt trong các khuyến nghị của các hướng dẫn hiện hành dẫn đến hạn chế trong việc quản lý tình trạng dọa sẩy thai và STLT chưa được nhất quán. Nhiều hướng dẫn quốc tế rất khác nhau và những hướng dẫn này có thể không áp dụng được trong bối cảnh của nhiều quốc gia. Mục tiêu hướng đến vẫn là đưa ra các khuyến nghị cho các bác sĩ lâm sàng, và dịch vụ chăm sóc sức khỏe về việc sử dụng bổ sung progesterone cho phụ nữ bị dọa sẩy thai và STLT không rõ nguyên nhân, đồng thời vạch ra các chiến lược chẩn đoán và điều trị quản lý hiệu quả những đối tượng bệnh nhân có nguy cơ này.

 

Dọa sẩy thai và sẩy thai liên tiếp

Dọa sẩy thai là biến chứng thường gặp nhất ở giai đoạn đầu thai kỳ và đặc trưng bởi chảy máu âm đạo qua cổ tử cung đã đóng, có thể kèm theo đau bụng hoặc không. Ước tính tình trạng này xảy ra ở khoảng 15% - 20% số ca mang thai trước tuần thứ 20 của thai kỳ, và khoảng 20% - 25% số ca tiến triển cuối cùng thành sẩy thai tự nhiên1. Tỷ lệ này được báo cáo khác nhau tùy theo từng quốc gia ở châu Á, dao động từ 8,3% - 11,5%2.

Sẩy thai liên tiếp (STLT) được định nghĩa là ba lần sẩy thai liên tiếp trước 20 tuần kể từ kỳ kinh nguyệt cuối cùng, ảnh hưởng 1% - 2% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tỷ lệ STLT trên lâm sàng dao động từ 0,8% - 3% kèm theo các tổn thương sinh hóa3. Việc ước tính tỷ lệ STLT gặp nhiều thách thức với khoảng 50% - 75% các trường hợp STLT chưa rõ nguyên nhân4. Đối với phụ nữ có tiền sử sẩy thai 3 lần, cứ mỗi lần sẩy thai làm tăng thêm 10% nguy cơ STLT, và lên đến 42% đối với người bị STLT trên 3 lần2.

Nguyên nhân của dọa sẩy thai và STLT rất phức tạp và chịu tác động đa yếu tố. Các yếu tố nguy cơ thường bao gồm bất thường nhiễm sắc thể, dị tật cấu trúc tử cung, rối loạn đông máu ở mẹ, rối loạn miễn dịch và rối loạn nội tiết bao gồm nồng độ progesterone thấp. Tuổi mẹ và tình trạng béo phì, tiền sử sẩy thai, tác nhân gây nhiễm trùng, các yếu tố lối sống và phơi nhiễm môi trường cũng là các yếu tố nguy cơ góp phần vào dọa sẩy thai và STLT. Sẩy thai do lệch bội nhiễm sắc thể thường xảy ra một cách ngẫu nhiên và nhìn chung không làm tăng nguy cơ sẩy thai ở những lần mang thai tiếp theo. Tuy nhiên, tần suất phát hiện bất thường lệch bội trong thai kỳ có xu hướng cao hơn ở những phụ nữ có tiền sử STLT2,4.

Khiếm khuyết pha hoàng thể (Luteal phase defect, LPD), liên quan đến tình trạng thiếu hụt progesterone trong giai đoạn đầu thai kỳ, được coi là nguyên nhân tiềm ẩn gây sẩy thai và được công nhận là một yếu tố góp phần gây sẩy thai nguyên bội, với tỷ lệ mắc có thể tăng lên theo các lần sẩy thai trước đó. LPD cũng xuất hiện thường xuyên ở phụ nữ STLT so với phụ nữ ở độ tuổi sinh sản không mắc bệnh phụ khoa. Biểu hiện mRNA của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu thấp hơn đáng kể trong nội mạc tử cung người có LPD cho thấy mối liên quan với các bất thường về sinh mạch, dẫn đến tình trạng thiếu máu cục bộ nhau thai và các biến chứng thai kỳ. Nguyên nhân gây ra LPD bao gồm suy giảm chức năng hoàng thể, đáp ứng nội mạc tử cung không tốt với estradiol và progesterone, khiếm khuyết chức năng nhau thai và không đủ dưỡng bào2.

 

Vai trò của progesterone trong giai đoạn đầu thai kỳ

Progesterone là hormone rất cần thiết cho việc thiết lập và duy trì thai kỳ sớm, chuẩn bị nội mạc tử cung cho phôi nang làm tổ, duy trì quá trình tạo màng đệm, ức chế co bóp tử cung và kiểm soát khả năng đóng mở của cổ tử cung5. Progesterone thúc đẩy khả năng dung nạp miễn dịch của mẹ đối với mô ghép bán đồng loại của thai nhi bằng cách điều chỉnh biểu hiện cytokine, ưu tiên các cytokine Th2 kháng viêm như interleukin-4, -6 và -10 hơn các cytokine Th1 gây viêm như interferon-γ, yếu tố hoại tử khối u -α.

Trong giai đoạn đầu thai kỳ, progesterone và estradiol được tiết ra từ thể vàng, cùng với sự sản xuất gonadotropin màng đệm bánh nhau. Sự chuyển dịch hoàng thể - nhau thai, xảy ra giữa tuần thứ 6 đến tuần thứ 8, và hoàn tất vào tuần thứ 10 đến 11, của thai kỳ, đánh dấu sự thuyên chuyển sản xuất progesterone từ thể vàng sang nhau thai5. Do vai trò sinh lý đã được ghi nhận rõ ràng trong giai đoạn đầu thai kỳ, việc điều trị bằng progesterone đường uống, tiêm bắp hoặc đặt âm đạo đã được đánh giá và cho thấy tác dụng ngăn ngừa sẩy thai1. Các nhóm đối tượng mục tiêu của liệu pháp progestogen bao gồm những phụ nữ có nguy cơ sẩy thai cao, đặc biệt là những người có các bệnh lý tiềm ẩn như LPD hoặc thai phụ nguy cơ cao, được xác định bằng chảy máu thai kỳ sớm và có tiền sử ≥1 lần sẩy thai.

 

Liệu pháp progestogen trong trường hợp dọa sẩy thai

Vai trò của dydrogesterone (Retroprogesterone)

Tác dụng có lợi của dydrogesterone trong trường hợp dọa sẩy thai đã được đánh giá trong một số thử nghiệm lâm sàng. Ở thai phụ bị dọa sảy thai ở tuổi thai <13 tuần, tỷ lệ thành công của thai kỳ (thai kỳ sống ở tuần thứ 20) cao hơn đáng kể ở nhóm sử dụng dydrogesterone (95,9%) so với nhóm điều trị bảo tồn (86,3%). Tương tự, đối với thai phụ bị chảy máu âm đạo đến tuần thứ 16 của thai kỳ, tỷ lệ thành công của thai kỳ cao hơn đáng kể được ghi nhận ở nhóm điều trị bằng dydrogesterone (87,5%) so với nhóm điều trị bảo tồn (71,6%), và tỷ lệ sảy thai thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng dydrogesterone. Một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên (RCT) được tiến hành ở những phụ nữ mang thai bị chảy máu âm đạo từ nhẹ đến trung bình trong tam cá nguyệt đầu tiên của thai kỳ cho thấy tỷ lệ sảy thai thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng dydrogesterone (17,5%) so với nhóm không được điều trị (25%). Tuy nhiên, các nghiên cứu đều cho kết quả không khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm đối với các biến chứng sản khoa như tỷ lệ mổ lấy thai, nhau tiền đạo, chuyển dạ sớm, xuất huyết trước sinh, tăng huyết áp do mang thai hoặc trẻ sơ sinh nhẹ cân2,6.

Trong bốn phân tích tổng hợp RCT, hiệu quả của dydrogesterone trong việc giảm tỷ lệ sảy thai ở những thai phụ có nguy cơ cao đã cho thấy hiệu quả điều trị thực sự của dydrogesterone. Việc sử dụng dydrogesterone làm giảm nguy cơ sảy thai xuống còn 11%. Tỷ lệ sảy thai thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng dydrogesterone đường uống (11,7%) so với nhóm không điều trị (22,6%), trong khi progesterone đặt âm đạo không cho thấy kết quả giảm đáng kể tỷ lệ sảy thai, có ít hoặc không có tác dụng khi so sánh với giả dược. Hơn nữa, điều trị bằng dydrogesterone cho thấy nguy cơ sảy thai thấp hơn so với progesterone tự nhiên, và đường uống cho thấy nguy cơ sảy thai thấp hơn so với đường âm đạo7. Một phân tích tổng hợp gần đây đánh giá tác dụng của progesterone trong việc cải thiện tỷ lệ sinh con sống so với giả dược hoặc không điều trị đã cho thấy rằng progestogen đường uống làm tăng tỷ lệ sinh con sống, trong khi progesterone đặt âm đạo chưa cho kết quả khác biệt đáng kể 7. Hơn nữa, nguy cơ sảy thai chỉ giảm khi dùng progestogen đường uống chứ không giảm khi dùng progesterone đặt âm đạo7. Hơn nữa, trong một phân tích tổng hợp trên 59 nghiên cứu RCT, dydrogesterone đường uống cho thấy nguy cơ sảy thai thấp nhất, tiếp theo là progesterone đặt âm đạo trong điều trị dọa sảy thai8. Việc sử dụng dydrogesterone để phòng ngừa sảy thai mà không có bất kỳ lo ngại nào về độ an toàn cũng đã được chứng minh. Nghiên cứu cho thấy không có sự gia tăng đáng kể nào về nguy cơ dị tật bẩm sinh khi sử dụng dydrogesterone trong ba tháng đầu thai kỳ, minh chứng cho những kết luận trước đây về việc không có mối liên hệ giữa dị tật thai nhi và việc sử dụng dydrogesterone9.

 

Vai trò của progesterone đặt âm đạo dạng vi hạt

Trong thử nghiệm PRISM, một nghiên cứu RCT quy mô lớn được thực hiện tại 48 bệnh viện ở Anh không cho thấy tác dụng tiềm năng của progesterone ở phụ nữ bị chảy máu sớm trong tam cá nguyệt đầu tiên của thai kỳ. Tỷ lệ sinh con sống ở tuần thứ ≥34 tương đương nhau giữa nhóm progesterone đặt âm đạo dạng vi hạt (micronized vaginal progesterone, MVP) và nhóm giả dược (75% so với 72%). Các tác giả khuyến cáo không nên khái quát hóa kết quả progesterone đặt âm đạo của PRISM sang các đường điều trị khác do sự khác biệt về mặt phân tử. Một thử nghiệm có đối chứng giả dược gần đây cũng cho thấy progesterone đặt âm đạo không cho kết quả khác giả dược về tỷ lệ sinh con sống, tỷ lệ thai chết lưu, tỷ lệ sinh con sống phân tầng theo tiền sử sảy thai hoặc kết quả sản khoa trong trường hợp dọa sảy thai10. Trong một phân tích tổng hợp gần đây, MVP được phát hiện làm tăng tỷ lệ sinh con sống so với giả dược ở những phụ nữ có tiền sử ≥1 lần sảy thai và chảy máu thai kỳ sớm với độ tin cậy cao11.

 

Vai trò của 17α-hydroxyprogesterone caproate (progestogen dạng tiêm)

Rất ít nghiên cứu đánh giá progestogen dạng tiêm trong trường hợp dọa sảy thai. Một nghiên cứu RCT đơn trung tâm so sánh progesterone đặt âm đạo với 17α-hydroxyprogesterone caproate (17-OHPC) không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về nguy cơ chuyển dạ sớm ở thai phụ dọa sảy thai ở tuổi thai <34 tuần. Trong khi progestogen tiêm để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, sinh non và các biến chứng thai kỳ đã được nghiên cứu kỹ lưỡng hơn2.

Những lo ngại về tính an toàn của 17-OHPC bao gồm nguy cơ tăng mắc đái tháo đường thai kỳ (Gestational diabetes mellitus, GDM). Một nghiên cứu hồi cứu đã chứng minh tỷ lệ mắc GDM cao hơn đáng kể ở những phụ nữ được điều trị dự phòng bằng 17-OHPC để phòng ngừa sinh non tái phát (12,9%) so với nhóm đối chứng (4,9%). Điều này cũng thúc đẩy việc sàng lọc GDM sớm ở những đối tượng này. Việc sử dụng 17-OHPC sớm có thể làm tăng nguy cơ GDM ở phụ nữ mang thai béo phì từ ≥35 tuổi. Những kết luận này cần thêm các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của 17-OHPC ở thai phụ dọa sảy thai2.

Mặc dù nhiều nghiên cứu và phân tích tổng hợp cho thấy lợi ích tiềm năng của progestogen đường uống như dydrogesterone trong trường hợp dọa sảy thai, trong khi vai trò của các dạng progestogen đặt âm đạo và tiêm trong dọa sẩy thai vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, các kết quả vẫn chưa nhất quán do sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu, quần thể bệnh nhân, liều dùng và các biện pháp đánh giá kết quả.

 

Liệu pháp progestogen trong sảy thai liên tiếp (STLT) không rõ nguyên nhân

Việc sử dụng progestogen trong điều trị STLT không rõ nguyên nhân đã có nhiều khuyến nghị dựa trên các hướng dẫn lâm sàng khác nhau và đánh giá lợi ích của việc sử dụng các loại progestogen khác nhau (đường uống, đặt âm đạo và tiêm) trong điều trị STLT không rõ nguyên nhân. Một phân tích tổng hợp trên 1586 thai phụ ở 10 thử nghiệm cho thấy liệu pháp progestogen làm giảm tỷ lệ sảy thai với độ an toàn cao ở thai phụ có tiền sử STLT không rõ nguyên nhân trong ba tháng đầu thai kỳ. Progesterone tự nhiên không cho thấy mối liên quan đến việc giảm nguy cơ STLT, tuy nhiên, việc bổ sung progestogen trên 1684 thai phụ STLT không rõ nguyên nhân cho thấy việc giảm tỷ lệ sảy thai so với nhóm giả dược hoặc nhóm không điều trị7.

 

Vai trò của dydrogesterone (progestogen đường uống)

Một nghiên cứu ngẫu nhiên trên những phụ nữ có tiền sử STLT không rõ nguyên nhân cho thấy việc điều trị bằng dydrogesterone đến tuần thứ 12 của thai kỳ làm tăng cơ hội mang thai thành công ở những bệnh nhân này. Tỷ lệ sảy thai ở nhóm dùng dydrogesterone (13,4%) thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (29%). Đồng thời, điều trị bằng dydrogesterone cho kết quả tối ưu với tỷ lệ sinh con sống12.

Phân tích tổng hợp ba nghiên cứu đã chứng minh rằng dydrogesterone có hiệu quả ngăn ngừa sảy thai ở những phụ nữ có tiền sử STLT không rõ nguyên nhân. Tỷ lệ sảy thai giảm 29% khi điều trị bằng dydrogesterone so với chăm sóc tiêu chuẩn, cho thấy hiệu quả điều trị thực sự của dydrogesterone. Đồng thời, không mối liên quan nào giữa việc sử dụng dydrogesterone trong tam cá nguyệt đầu tiên và dị tật bẩm sinh, cho thấy điều trị bằng dydrogesterone an toàn ở phụ nữ STLT8. Mặc dù, một số nghiên cứu có đề cập đến các tác dụng phụ như buồn ngủ, buồn nôn, hoặc nôn khi sử dụng dydrogesterone. Tuy nhiên, những triệu chứng này có thể là phản ứng thai kỳ hơn là do sử dụng dydrogesterone2.

 

Vai trò của progesterone đặt âm đạo dạng vi hạt

Thử nghiệm progesteron trong STLT (PROMISE) đánh giá ảnh hưởng của thuốc đặt MVP ở phụ nữ có tiền sử STLT không rõ nguyên nhân đã không cho thấy bất kỳ tác dụng nào trong việc cải thiện kết quả thai kỳ trong ba tháng đầu. Hơn nữa, không có sự khác biệt đáng kể nào giữa nhóm MVP và nhóm giả dược về tỷ lệ sinh sống sau 24 tuần thai. Tuy nhiên, các phân tích phân nhóm được chỉ định trước và hậu kiểm của thử nghiệm PROMISE cho thấy MVP mang lại lợi ích lớn ở những người có tiền sử sẩy thai cao. Hơn nữa, phân tích phân nhóm theo tiền sử số lần sẩy thai trong thử nghiệm PRISM đã chứng minh MVP mang lại lợi ích lớn đối với phân nhóm phụ nữ có tiền sử sẩy thai ≥3 lần và hiện đang bị chảy máu khi mang thai. Tỷ lệ sinh con sống cao hơn đáng kể ở nhóm dùng progesterone so với nhóm dùng giả dược với 14,1% chênh lệch.  Các phát hiện trong phân nhóm của thử nghiệm PRISM đáp ứng tất cả 11 tiêu chí về độ tin cậy, cho thấy khả năng cao về hiệu ứng phân nhóm trong đánh giá tác dụng của  progesterone đối với STLT. Các tác dụng phụ như kích ứng âm đạo và tiết dịch thường xảy ra với progesterone đặt âm đạo. Khả năng dung nạp progesterone đặt âm đạo cũng tùy thuộc vào các tác dụng phụ này và sự tiện lợi nhận thấy từ bệnh nhân. Những thông tin này có thể giúp cải thiện sự hài lòng và tuân thủ của bệnh nhân trong điều trị, từ đó cải thiện kết quả lâm sàng.

 

Vai trò của 17α-hydroxyprogesterone caproate (progestogen dạng tiêm)

Progestogen tổng hợp như 17-OHPC tiêm bắp hàng tuần với liều 250-500 mg/tuần, tùy thuộc vào tuần thai, cho thấy giảm nguy cơ STLT ở những phụ nữ có tiền sử STLT không rõ nguyên nhân. Phân tích phân nhóm về 17-OHPC tiêm bắp (thang liều hoặc 500 mg/tuần) cũng cho kết quả tiềm năng. Các rào cản phổ biến đối với việc tuân thủ điều trị 17-OHPC bao gồm các tác dụng phụ thường gặp nhất như đau, sưng tại chỗ tiêm và nổi mề đay, tần suất và thời gian khám bệnh, nhận thức chưa đầy đủ về 17-OHPC2.

Như vậy, đối với những phụ nữ bị STLT không rõ nguyên nhân, dydrogesterone đường uống đã cho thấy tiềm năng đầy hứa hẹn trong việc cải thiện kết quả thai kỳ, dựa trên bằng chứng hạn chế hiện có. Mặc dù MVP và progestogen dạng tiêm cũng đã được đánh giá, nhưng hiệu quả của 2 dạng này vẫn chưa rõ ràng, với bằng chứng có lợi chủ yếu giới hạn ở các phân nhóm cụ thể. Do đó, cần có thêm các thử nghiệm quy mô lớn hơn để củng cố các hướng dẫn lâm sàng.

 

KẾT LUẬN

Việc quản lý các trường hợp dọa sảy thai và STLT không rõ nguyên nhân trên thế giới đặt ra một thách thức đáng kể cho các bác sĩ lâm sàng. Các khuyến nghị được đề xuất cấu thành hướng dẫn đồng thuận về việc sử dụng liệu pháp progesterone đối với phụ nữ dọa sảy thai và STLT không rõ nguyên nhân. Nhiều nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của các phương pháp chẩn đoán và điều trị kịp thời và hiệu quả trong việc giải quyết các nhóm bệnh nhân này. Các chiến lược điều trị STLT không rõ nguyên nhân có nhiều lợi thế và có thể cần điều chỉnh dựa trên bối cảnh lâm sàng của từng cá nhân. Việc bắt đầu điều trị STLT không rõ nguyên nhân được coi là phù hợp sau khi sảy thai ≥2 lần, bất kể tính chất STLT.

Những khuyến nghị dựa trên bằng chứng liên quan đến việc sử dụng progestogen có thể được áp dụng trong các cơ sở chăm sóc sức khỏe để cải thiện kết quả điều trị dọa sảy thai và STLT. Progestogen đường uống như dydrogesterone được khuyến cáo sử dụng để quản lý cả trường hợp dọa sảy thai và STLT không rõ nguyên nhân. Ở những phụ nữ bị STLT, nên bắt đầu dùng dydrogesterone đường uống sau khi xác nhận thai nhi sống. MVP không được khuyến cáo là phương pháp điều trị chung cho trường hợp dọa sảy thai. Điều trị bằng MVP có thể được xem xét cho các phân nhóm cụ thể, chẳng hạn như phụ nữ bị chảy máu âm đạo trong tam cá nguyệt đầu và có tiền sử sảy thai ≥3 lần. Không nên dùng liều MVP quá 200 mg một lần do lo ngại về tình trạng suy hoàng thể. Nên tiếp tục điều trị bằng progestin tiêm bắp với liều 250 mg, hai lần mỗi tuần trong vài tuần. Mặc dù cần thêm nhiều nghiên cứu để tăng cường hiểu biết của chúng ta về dịch tễ học và nguyên nhân của dọa sảy thai và STLT, nhưng những khuyến nghị dựa trên bằng chứng này đóng vai trò là công cụ hữu ích hỗ trợ cho việc tối ưu hóa các quyết định quản lý điều trị bệnh nhân.

 

Tài liệu tham khảo

  1. Demir SC, Gedikbas¸ı A, Timur H, Çetin C, Pala HG, Gülümser Ç. Threatened miscarriage and recurrent miscarriage: expert opinions on progesterone therapy and treatment challenges. Turk J Obstet Gynecol. 2023;20(3):242–8.
  2. Kongwattanakul K, Jatavan P, Musigavong O, Pranpanus S, Salang L, Satirapod C, Petyim S, Uerpairojkit B. Progestogen therapy in threatened miscarriage and unexplained recurrent pregnancy loss: Recommendations by the Thai interest group. J Obstet Gynaecol Res. 2025 Aug;51(8):e70038. doi: 10.1111/jog.70038. PMID: 40797287; PMCID: PMC12343984.
  3. European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) guideline development group. Recurrent pregnancy loss. Update. 2022 Available from: https://www.eshre.eu/guidelines-and-legal/guidelines/recurrent-pregnancy-loss.Accessed 21 February 2024.
  4. Turesheva A, Aimagambetova G, Ukybassova T, Marat A, Kanabekova P, Kaldygulova L, et al. Recurrent pregnancy loss etiology, risk factors, diagnosis, and management. Fresh look into a full box. J Clin Med. 2023;12(12):4074.
  5. Ku CW, Zhang X, Zhang VRY, Allen JC, Tan NS, Østbye T, et al. Gestational age-specific normative values and determinants of serum progesterone through the first trimester of pregnancy. Sci Rep. 2021;11(1):4161.
  6. Chan DMK, Cheung KW, Ko JKY, Yung SSF, Lai SF, Lam MT, et al. Use of oral progestogen in women with threatened miscarriage in the first trimester: a randomized double-blind con- trolled trial. Hum Reprod. 2021;36(3):587–95.
  7. Haas DM, Hathaway TJ, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2019(11):CD003511.
  8. Zhao H, He W, Yang Z. A pairwise and network meta-analysis comparing the efficacy and safety of progestogens in threatened abortion. Int J Gynaecol Obstet. 2022;156(3):383–93.
  9. Katalinic A, Noftz MR, Garcia-Velasco JA, Shulman LP, van den Anker JN, Strauss JF III. No additional risk of congenital anoma- lies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open. 2024;2024(1):hoae004.
  10. Mclindon LA, James G, Beckmann MM, Bertolone J, Mahomed K, Vane M, et al. Progesterone for women with threat- ened miscarriage (STOP trial): a placebo-controlled randomized clinical trial. Hum Reprod. 2023;38(4):560–8.
  11. Devall AJ, Papadopoulou A, Podesek M, Haas DM, Price MJ, Coomarasamy A, et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;4(4): CD013792.
  12. Bashiri A, Galperin G, Zeadna A, Baumfeld Y, Wainstock T. Increased live birth rate with dydrogesterone among patients with recurrent pregnancy loss regardless of other treatments. J Clin Med. 2023;12(5):1967.