Nội dung chính
Mang thai ngoài ý muốn hiện nay là một cuộc khủng hoảng y tế công cộng mang tính toàn cầu với ước tính khoảng 121 triệu trường hợp xảy ra mỗi năm [1]. Hệ lụy của vấn đề này không chỉ dừng lại ở áp lực kinh tế và xã hội mà còn liên quan trực tiếp đến sự gia tăng tỷ lệ tử vong của người mẹ và các kết cục bất lợi cho trẻ sơ sinh như nhẹ cân hoặc sinh non [2]. Một rào cản lớn trong việc kiểm soát vấn đề này là sự thiếu hụt các lựa chọn tránh thai hiệu quả dành cho nam giới, khiến gánh nặng trách nhiệm dồn về phía nữ giới [2].
Các biện pháp truyền thống hiện có như bao cao su và thắt ống dẫn tinh có nhiều hạn chế đáng kể về tính hiệu quả và khả năng phục hồi. Bao cao su có tỷ lệ thất bại trong sử dụng thực tế lên tới 18% trong năm đầu tiên [1]. Trong khi đó, thắt ống dẫn tinh được xem là một biện pháp triệt sản vĩnh viễn và các quy trình vi phẫu để đảo ngược trạng thái này thường khó thực hiện về mặt kỹ thuật, chi phí cao và không đảm bảo chắc chắn khả năng phục hồi chức năng sinh sản [1]. Lịch sử nghiên cứu dược phẩm tránh thai nam cũng từng ghi nhận những kết cục không thành công do tác dụng phụ nghiêm trọng. Điển hình là gossypol, một hợp chất polyphenol tự nhiên đã bị đình chỉ phát triển do nguy cơ gây hạ kali máu và dẫn đến vô sinh vĩnh viễn ở khoảng 5-25% đối tượng sử dụng [2]. Một trường hợp khác là nhóm hợp chất bis-(dichloroacetyl)-diamines (BDADs) điển hình là WIN 18,446 đã thất bại trong các thử nghiệm trên người vì gây ra phản ứng tương tự như disulfiram khi bệnh nhân tiêu thụ đồ uống có cồn [5]. Sự dịch chuyển từ các loại thuốc tránh thai nam dựa trên nội tiết truyền thống sang các dạng thuốc phi nội tiết hiện đang mở ra một kỷ nguyên mới trong việc kiểm soát sinh sản nam giới một cách chủ động và an toàn [5].
2.1. Liệu pháp nội tiết dựa trên sự ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-tinh hoàn
Cơ chế chủ đạo của các phương pháp tránh thai nội tiết cho nam giới là can thiệp vào trục hạ đồi-tuyến yên-tinh hoàn (Hypothalamic-Pituitary-Testicular - HPT) để ngăn chặn quá trình sản sinh tinh trùng [1]. Sinh lý học bình thường đòi hỏi sự bài tiết nhịp nhàng của hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) từ vùng hạ đồi từ đó kích thích tuyến yên bài tiết hormone FSH và LH [1]. Trong khi FSH tác động trực tiếp lên tế bào sertoli để bắt đầu quá trình sinh tinh, LH kích thích tế bào leydig sản xuất testosterone nội tinh hoàn [1]. Nồng độ testosterone tại tinh hoàn cao gấp 5 - 40 lần so với trong tuần hoàn hệ thống là yếu tố bắt buộc để hoàn tất các giai đoạn muộn của quá trình biệt hóa tinh trùng, bao gồm sự bám dính của tinh bào vào tế bào sertoli và quá trình giải phóng tinh trùng [1].
Các liệu pháp nội tiết hiện đại sử dụng sự kết hợp giữa androgen và progestogen để tạo ra phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên làm giảm bài tiết FSH và LH xuống dưới ngưỡng 1 IU/L [1]. Sự sụt giảm các hormone hướng sinh dục này dẫn đến việc tạm ngưng sản sinh tinh trùng, thường hướng tới mục tiêu nồng độ tinh trùng dưới 1 triệu/ml trong tinh dịch [1]. Điểm tiến bộ kỹ thuật nổi bật là việc sử dụng segesterone acetate (nestorone), đây là một loại progestogen có ái lực cao với thụ thể progesterone nhưng không có hoạt tính androgen hay estrogen giúp giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn [1]. Phương pháp gel bôi ngoài da chứa nestorone và testosterone (NES/T) đã chứng minh khả năng ức chế đáng kể nồng độ gonadotropin huyết thanh mà vẫn duy trì được nồng độ testosterone sinh lý trong máu để bảo tồn các đặc điểm sinh dục thứ phát [1]. Bên cạnh đó, các hợp chất mới như dimethandrolone undecanoate (DMAU) và 11β-methyl-19-nortestosterone-17β-dodecylcarbonate (11β-MNTDC) được thiết kế với hoạt tính kép androgen và progestogen cho phép sử dụng đường uống hàng ngày mà không bị phân giải nhanh chóng tại gan như testosterone truyền thống [1].
2.2. Liệu pháp phi nội tiết nhắm mục tiêu vào thụ thể retinoic acid alpha
Hiện nay, sự dịch chuyển sang các phương pháp phi nội tiết được quan tâm nhằm mục đích tránh các rào cản về thay đổi tâm trạng hoặc nguy cơ tim mạch liên quan đến hormone [3]. Công nghệ cốt lõi của phương pháp này dựa trên việc ức chế thụ thể retinoic acid alpha (Retinoic Acid Receptor-alpha - RAR-α). Retinoic acid (RA) là một chất chuyển hóa hoạt động của vitamin A có vai trò then chốt trong việc kiểm soát sự biệt hóa và phát triển của tế bào mầm sinh tinh thông qua việc liên kết với các thụ thể nhân [3].
Hợp chất YCT-529 được phát triển như một chất đối kháng chọn lọc trên RAR-α ngăn quá trình nới lỏng nhiễm sắc chất và biểu hiện các gen cần thiết trong tinh bào chưa biệt hóa từ đó dẫn đến ngừng phát triển tinh trùng [3]. Khác với các phương pháp nội tiết, cơ chế ức chế tín hiệu retinoic acid tại tinh hoàn của YCT-529 không gây nhiễu loạn trục HPT, do đó không làm thay đổi nồng độ testosterone, FSH hay LH trong huyết thanh [3]. Ngoài RAR-α, các nghiên cứu còn hướng tới việc làm bất động tinh trùng thông qua ức chế các mục tiêu chức năng như protein ức chế protease mào tinh (Epididymal Protease Inhibitor - EPPIN) hoặc adenylyl cyclase hòa tan (Soluble Adenylyl Cyclase - sAC) [2]. Việc tác động vào sAC làm gián đoạn quá trình tạo ra AMP vòng (cyclic AMP - cAMP) cần thiết cho sự di động và khả năng hoạt hóa của tinh trùng, do đó mang lại tiềm năng phát triển một loại thuốc tránh thai dùng theo nhu cầu với thời gian khởi phát và tác dụng nhanh chóng [2, 4].
Tác động của YCT-529 lên quá trình sinh tinh được minh chứng qua các tiêu bản mô học ở mô hình chuột đực (Hình 1). So với nhóm đối chứng có biểu mô ống sinh tinh phát triển bình thường, các mẫu mô sau khi điều trị bằng YCT-529 cho thấy sự gián đoạn đặc hiệu ở các giai đoạn muộn. Cụ thể, thuốc gây ra tình trạng thất bại giải phóng tinh trùng dẫn đến hiện tượng các tinh tử bị giữ lại trong biểu mô thay vì đi vào lòng ống sinh tinh. Tại mào tinh hoàn, ghi nhận sự sụt giảm nghiêm trọng mật độ tinh trùng kèm theo hiện tượng bong tróc các tế bào mầm chưa trưởng thành (Hình 1) [5].
Hình 1. Thay đổi mô học tinh hoàn và mào tinh chuột đực sau khi điều trị bằng YCT-529. (a, b) Nhóm đối chứng với biểu mô ống sinh tinh và mào tinh với mật độ tinh trùng dày đặc bình thường. (c, d) Nhóm dùng thuốc (10 mg/kg), các dấu ngoặc tại ống sinh tinh giai đoạn IX chỉ ra các tinh tử bị giữ lại thể hiện sự ức chế quá trình giải phóng tinh trùng. (e) Mào tinh nhóm dùng thuốc có số lượng tinh trùng giảm mạnh, xuất hiện các tế bào mầm bị bong tróc. (f, i-l) Các dấu hiệu rối loạn phân bào và thoái hóa biểu mô đặc hiệu theo liều lượng, bao gồm sự xuất hiện của các tế bào khổng lồ đa nhân [5].
3.1. Kết quả thử nghiệm lâm sàng YCT-529 giai đoạn 1a
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1a của YCT-529 đánh giá liều leo thang đơn (Single Ascending Dose - SAD) đã được thực hiện trên 16 tình nguyện viên nam khỏe mạnh đã thắt ống dẫn tinh nhằm xác định độ an toàn, khả năng dung nạp và đặc tính dược động học (Pharmacokinetics - PK) của thuốc [3]. Các đối tượng nghiên cứu được chia thành các nhóm sử dụng liều uống duy nhất ở các mức 10 mg, 30 mg, 90 mg và 180 mg trong trạng thái nhịn ăn đồng thời đánh giá ảnh hưởng của thực phẩm ở liều 30 mg [3].
Dữ liệu PK cho thấy YCT-529 có sinh khả dụng tốt với thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Maximum plasma concentration - Cmax) trung vị dao động từ 4 - 8 giờ [3]. Một phát hiện quan trọng là thời gian bán thải (Half-life - T1/2) trung bình của hợp chất này đạt từ 51,4 - 75,7 giờ, đây là một chỉ số dược lý thuận lợi cho phép xem xét các phác đồ không cần dùng hàng ngày trong tương lai [3]. Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian (Area Under the Curve - AUC) cho thấy sự gia tăng tỷ lệ thuận với liều lượng trong khoảng từ 30 - 180 mg, và đạt mức phơi nhiễm tương đương với các ngưỡng có hiệu quả tránh thai đã được ghi nhận trên mô hình động vật trước đó [3]. Khi sử dụng thuốc cùng bữa ăn giàu chất béo, nồng độ đỉnh và tổng mức phơi nhiễm tăng nhẹ, tuy nhiên không ghi nhận thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về hiệu quả tổng thể [3].
Về mặt dược lực học (Pharmacodynamics - PD), YCT-529 chứng minh tính chọn lọc phân tử cao khi không gây ra bất kỳ thay đổi đáng kể nào đối với nồng độ FSH, LH và testosterone huyết thanh sau 14 ngày theo dõi [3]. Nồng độ globulin gắn kết hormone sinh dục (Sex Hormone Binding Globulin - SHBG) cũng duy trì ổn định trong ngưỡng tham chiếu y khoa. Kết cục này xác nhận giả thuyết rằng việc ức chế thụ thể RAR-α tại tinh hoàn không can thiệp vào sự cân bằng nội tiết hệ thống của cơ thể [3].
3.2. Tiến độ thử nghiệm lâm sàng của các liệu pháp nội tiết thế hệ mới
Song song với các liệu pháp phi nội tiết, liệu pháp gel bôi ngoài da kết hợp nestorone và testosterone (NES/T) đã tiến xa nhất trong các thử nghiệm hiệu quả lâm sàng [1]. Kết quả từ các nghiên cứu giai đoạn 2b cho thấy việc sử dụng gel NES/T hàng ngày giúp ức chế nồng độ FSH và LH xuống dưới ngưỡng 1 IU/L dẫn đến việc tạm ngưng sinh tinh với mật độ tinh trùng trong tinh dịch đạt dưới 1 triệu/ml ở phần lớn đối tượng tham gia [1]. Dữ liệu thực chứng cũng ghi nhận tỷ lệ chấp nhận phương pháp này của người dùng đạt mức 80% cho thấy triển vọng khả quan về khả năng tuân thủ điều trị khi sản phẩm được thương mại hóa [1].
Đối với các thuốc uống nội tiết, hợp chất Dimethandrolone Undecanoate (DMAU) và 11β-methyl-19-nortestosterone-17β-dodecylcarbonate (11β-MNTDC) đã hoàn tất các thử nghiệm an toàn giai đoạn 1 trong 28 ngày [1]. Cả hai hợp chất này đều chứng minh khả năng ức chế mạnh mẽ nồng độ gonadotropin và testosterone nội sinh mà không gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến gan, đây vốn là rào cản lớn nhất của các loại thuốc androgen đường uống trước đây [1, 2]. Các kết quả này đặt nền móng cho việc xác lập liều lượng tối ưu trong các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn tiếp theo nhằm khẳng định hiệu quả tránh thai thực tế trên các cặp đôi [1].
4.1. Khắc phục các rào cản độc tính trong lịch sử phát triển
Thách thức lớn nhất đối với các thuốc tránh thai nam là minh chứng được tính an toàn. Hợp chất gossypol từng phải ngừng các thử nghiệm lâm sàng vì gây ra tình trạng hạ kali máu nghiêm trọng và dẫn đến vô sinh vĩnh viễn ở khoảng 5-25% đối tượng sử dụng [2, 3]. Tương tự, nhóm hợp chất BDADs như WIN 18,446 dù có hiệu quả ức chế sinh tinh tốt nhưng lại gây ra phản ứng tương tự disulfiram khi kết hợp với đồ uống có cồn làm hạn chế khả năng ứng dụng thực tế [2].
Sự xuất hiện của các thuốc phi nội tiết như YCT-529 đánh dấu một bước ngoặt quan trọng khi giải quyết được các vấn đề này. Dữ liệu thử nghiệm giai đoạn 1a cho thấy thuốc không chỉ dung nạp tốt mà còn không gây ra các tác dụng phụ chuyển hóa hay nội tiết hệ thống [3]. Đặc biệt, việc không làm thay đổi nồng độ testosterone giúp bảo tồn hoàn toàn ham muốn tình dục và tâm trạng của người dùng, vốn là những rào cản tâm lý lớn nhất khiến nam giới ngần ngại sử dụng các biện pháp hormone [1, 3].
4.2. Tính an toàn tim mạch và khả năng phục hồi sinh sản
Một chỉ số an toàn quan trọng khác được đánh giá kỹ lưỡng là khả năng gây kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ (một yếu tố nguy cơ dẫn đến loạn nhịp tim). Các phân tích phản hồi theo nồng độ đối với YCT-529 ở liều tối đa 180 mg cho thấy giới hạn trên của khoảng tin cậy 90% đối với chỉ số ΔQTcF (thay đổi khoảng QT đã hiệu chỉnh theo nhịp tim so với giả dược) luôn duy trì dưới ngưỡng 10 msec [3]. Kết quả này xác nhận thuốc không có tiềm năng gây loạn nhịp tim ở các liều điều trị dự kiến [3].
Về khả năng phục hồi chức năng sinh sản, các bằng chứng tiền lâm sàng trên mô hình động vật và linh trưởng cho thấy quá trình sinh tinh được phục hồi hoàn toàn sau khi ngừng thuốc [3, 5]. Điều này cực kỳ quan trọng vì nam giới trẻ tuổi là đối tượng khách hàng chính của thuốc tránh thai, cũng như luôn yêu cầu sự đảm bảo về khả năng có con trong tương lai [2].
4.3. Tiềm năng của các phương pháp dùng theo nhu cầu
Triển vọng tương lai của kiểm soát sinh sản nam giới không chỉ dừng lại ở các thuốc dùng hàng ngày. Các nghiên cứu về sAC đang mở ra khả năng về một loại thuốc tránh thai dùng ngay trước khi quan hệ [2]. Bằng chứng thực nghiệm với chất ức chế TDI-11861 trên mô hình động vật cho thấy khả năng làm bất động tinh trùng chỉ sau 15 phút và duy trì hiệu quả trong 2,5 giờ [4]. Ưu điểm của phương pháp này là tác động trực tiếp vào chức năng tinh trùng sau tinh hoàn giúp tránh được các rủi ro liên quan đến sự gián đoạn quá trình phân bào sớm [2].
Việc thương mại hóa thành công gel NES/T hay thuốc uống YCT-529 trong tương lai gần hứa hẹn không chỉ mang lại quyền tự chủ sinh sản lớn hơn cho nam giới mà còn trực tiếp cải thiện sức khỏe cộng đồng bằng cách giảm bớt gánh nặng tránh thai cho phụ nữ và giảm bớt tỷ lệ mang thai ngoài ý muốn [2].
- Quinn J, Reynolds-Wright JJ. Novel male contraceptives. Future Sci OA. 2026;12(1):2664612.
- Nickels L, Yan W. Nonhormonal Male Contraceptive Development-Strategies for Progress. Pharmacol Rev. 2024;76(1):37-48.
- Mannowetz N, McCallum SW, Sidhu S, et al. Safety and pharmacokinetics of the non-hormonal male contraceptive YCT-529. Commun Med. 2025;5(1):126.
- Cavarocchi E, Drouault M, Ribeiro JC, et al. Human asthenozoospermia: Update on genetic causes, patient management, and clinical strategies. Andrology. 2025;13(1):1044-1064.
- Mannowetz N, Chung SS, Maitra S, et al. Targeting the retinoid signaling pathway with YCT-529 for effective and reversible oral contraception in mice and primates. Commun Med. 2025;5(1):68.
