1. Đặt vấn đề

Bất thường cấu trúc thai nhi được phát hiện ở khoảng 2–3% thai kỳ và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong chu sinh [1]. Khi siêu âm phát hiện bất thường hình thái, xác định căn nguyên di truyền có ý nghĩa quyết định cho tiên lượng thai kỳ hiện tại, định hướng xử trí sơ sinh và cung cấp dữ liệu tư vấn nguy cơ tái phát cho các lần mang thai sau.

Trong nhiều thập kỷ, karyotype là xét nghiệm di truyền xâm lấn duy nhất có thể thực hiện từ tế bào thai nhi. Từ đầu những năm 2010, vi mảng nhiễm sắc thể (chromosomal microarray analysis – CMA) được bổ sung như bước leo thang tiếp theo. Tuy nhiên, ngay cả khi kết hợp cả hai phương pháp, xấp xỉ 76–80% trường hợp bất thường cấu trúc với kết quả bình thường vẫn không xác định được nguyên nhân, tạo ra một khoảng trống chẩn đoán có hệ quả lâm sàng thực sự [2, 3]. Bài tổng quan này phân tích: (i) cơ sở lý luận của quy trình xét nghiệm hiện hành và giới hạn kỹ thuật của nó; (ii) bằng chứng lâm sàng về năng lực phát hiện của giải trình tự toàn bộ hệ gen (Whole Genome Sequencing – WGS); (iii) tiêu chí phân tầng đối tượng chỉ định; và (iv) khả năng triển khai trong bối cảnh Việt Nam.

2. Nền tảng của quy trình xét nghiệm di truyền trước sinh hiện hành

2.1 Karyotype: vai trò và chỗ đứng

Karyotype phân tích hình thái nhiễm sắc thể ở độ phóng đại tế bào học, cho phép phát hiện lệch bội toàn bộ nhiễm sắc thể — nhóm bất thường di truyền phổ biến nhất trong chẩn đoán trước sinh — cùng các tái cấu trúc cân bằng như chuyển đoạn Robertson và đảo đoạn lớn. Ưu thế không thể thay thế của karyotype nằm ở khả năng phân biệt trisomy thuần túy với trisomy do chuyển đoạn Robertson không cân bằng: trường hợp trisomy 21 xuất phát từ t(14;21) di truyền từ cha hoặc mẹ mang chuyển đoạn cân bằng có nguy cơ tái phát lên đến 10–15%, so với ~1% của trisomy 21 do không phân ly nhiễm sắc thể — một phân biệt có ý nghĩa tư vấn sinh sản trực tiếp mà CMA không cung cấp được [4].

Về mặt thực tiễn, karyotype có chi phí thấp, quy trình đã được chuẩn hóa rộng rãi và phù hợp với hạ tầng phòng xét nghiệm ở phần lớn các cơ sở y tế, kể cả tuyến tỉnh tại Việt Nam. Những đặc điểm này giải thích vì sao karyotype vẫn là xét nghiệm di truyền xâm lấn phổ biến nhất tại nhiều quốc gia đang phát triển, bất chấp sự ra đời của các phương pháp có độ phân giải cao hơn.

2.2 CMA: mở rộng độ phân giải và cơ sở khuyến cáo

Nghiên cứu của Wapner và cộng sự (2012) trên 4.406 mẫu trước sinh tại 29 trung tâm Hoa Kỳ cung cấp bằng chứng nền tảng thay đổi thực hành: CMA phát hiện thêm 6,0% bất thường có ý nghĩa lâm sàng ở nhóm thai nhi có bất thường cấu trúc với karyotype bình thường [3]. Dữ liệu này dẫn đến khuyến cáo GRADE 1A của Hiệp hội Y học Bà mẹ - Thai nhi Hoa Kỳ (Society for Maternal-Fetal Medicine - SMFM) công bô năm 2016 rằng CMA nên được sử dụng thay karyotype khi chỉ định xét nghiệm di truyền xâm lấn trong trường hợp có bất thường cấu trúc thai nhi hoặc thai lưu [4].

CMA hoạt động bằng cách định lượng số bản sao DNA trên toàn bộ hệ gen với độ phân giải 50–100 kilobase, cho phép phát hiện các hội chứng vi mất đoạn/vi lặp đoạn nằm dưới ngưỡng quan sát của karyotype như hội chứng DiGeorge (del22q11.2, ~3 Mb), hội chứng Williams (del7q11.23, ~1,5 Mb) hay hội chứng Angelman/Prader-Willi (del15q11-q13, ~4 Mb). Không cần nuôi cấy tế bào là một lợi thế thực tiễn quan trọng so với karyotype, rút ngắn thời gian trả kết quả trong bối cảnh khung thời gian quyết định của thai kỳ bị giới hạn.

2.3 Logic của quy trình tuần tự và điểm hạn chế

Cấu trúc xét nghiệm tuần tự karyotype → CMA → WES được duy trì dựa trên nguyên tắc leo thang theo mức độ phức tạp và chi phí: karyotype phát hiện lệch bội ở ~15–17% trường hợp bất thường cấu trúc với chi phí thấp nhất; CMA bổ sung thêm ~6–7% nhưng đắt hơn; WES tiếp tục tăng tỷ lệ phát hiện song có chi phí và thời gian phân tích cao nhất. Mỗi bước phát huy điểm mạnh bù đắp cho bước kia: karyotype thấy chuyển đoạn cân bằng mà CMA bỏ sót; CMA thấy CNV nhỏ mà karyotype không phân giải được.

Tuy nhiên, mô hình tuần tự này có một nhược điểm cơ bản trong bối cảnh sản khoa: mỗi bước leo thang tiêu tốn thêm thời gian trong khi thai kỳ tiếp tục tiến triển và khung thời gian để gia đình đưa ra quyết định có giới hạn. Phân tích chi phí-hiệu quả trình bày tại Hiệp hội Chuyên nghiệp về Kinh tế Y tế và Nghiên cứu Kết quả điều trị (The Professional Society for Health Economics and Outcomes Research - ISPOR) 2024 ghi nhận nhóm áp dụng quy trình tuần tự chuẩn cần trung bình 50 tuần để đạt chẩn đoán, so với 24 tuần ở nhóm thực hiện WGS ngay từ đầu [5]. Sự chậm trễ này có thể ảnh hưởng trực tiếp đến quyết định lâm sàng, đặc biệt khi thai kỳ đã qua mốc 22 tuần.

3. Giới hạn kỹ thuật của karyotype và CMA

3.1 Vùng phát hiện không tiếp cận được của karyotype

Độ phân giải của karyotype bị giới hạn cố hữu ở 5–10 Mb; mọi biến đổi nhỏ hơn ngưỡng này đều không được phát hiện. Quan trọng hơn, karyotype không cung cấp bất kỳ thông tin nào ở cấp độ trình tự nucleotide, do đó toàn bộ nhóm bệnh đơn gen — bất kể tần suất phổ biến đến mức nào — đều nằm ngoài tầm với của phương pháp này. Với tỷ lệ bệnh đơn gen ngày càng được ghi nhận trong nhóm thai nhi dị tật cấu trúc karyotype bình thường, giới hạn này ngày càng có ý nghĩa lâm sàng thực tiễn.

3.2 Điểm mù cố hữu của CMA

Nguyên lý đo số bản sao DNA tạo ra giới hạn kỹ thuật không thể khắc phục của CMA: các tái cấu trúc nhiễm sắc thể cân bằng — chuyển đoạn cân bằng, đảo đoạn, xen đoạn — không làm thay đổi số bản sao và do đó hoàn toàn bị bỏ sót. Ngoài ra, CMA không phát hiện được biến thể điểm đơn nucleotide (SNV), biến thể chèn/mất nhỏ (indel), lệch nguồn gốc gen đơn chiều không kèm CNV (uniparental disomy – UPD) và biến thể dị hợp tử kép trên cùng một gen. Phân tích của Hay và cộng sự (2018) trên 3.223 mẫu chứng minh tỷ lệ bỏ sót đáng kể khi chỉ định karyotype hoặc CMA đơn thuần theo hướng dẫn ACOG [6].

3.3 Khoảng trống tổng hợp và tỷ lệ không chẩn đoán

Kết hợp dữ liệu từ các nghiên cứu lớn, karyotype phát hiện ~13–17% bất thường cấu trúc thai nhi; CMA bổ sung ~6–7% ở nhóm karyotype bình thường; WES tiếp tục tăng thêm 10–24% tùy mức độ chọn lọc đối tượng [7]. Phân tích gộp của Mellis và cộng sự (2022) trên 66 nghiên cứu với 4.350 thai nhi cho thấy tỷ lệ chẩn đoán bổ sung của WES đạt 31% (95% CI: 26–36%) tổng thể, dao động từ 15% ở nhóm không chọn lọc đến 42% ở nhóm được chọn theo kiểu hình gợi ý bệnh đơn gen [10]. Khoảng trống còn lại sau ba bậc xét nghiệm chủ yếu bao gồm biến thể ngoài vùng exon, tái cấu trúc cân bằng ẩn và biến thể cấu trúc phức tạp — đây là nhóm biến thể mà WGS có lợi thế phát hiện rõ rệt nhất.

4. WGS: năng lực phát hiện và bằng chứng lâm sàng

4.1 Phổ phát hiện của WGS

WGS giải trình tự toàn bộ ~3,2 tỷ cặp nucleotide với độ phủ trung bình 30–40 lần, tích hợp trong một lần phân tích năng lực phát hiện của karyotype, CMA và WES, đồng thời mở rộng sang các lớp biến thể mà cả ba phương pháp trên đều không tiếp cận được:

• Biến thể cấu trúc cân bằng: chuyển đoạn cân bằng, đảo đoạn, xen đoạn
• Biến thể ngoài vùng mã hóa, bao gồm các yếu tố điều hòa phiên mã
• Lặp đoạn ngắn bệnh lý (short tandem repeat expansion)
• Tái cấu trúc phức tạp (chromothripsis, chromoanagenesis)
• UPD có hoặc không kèm CNV; biến thể dị hợp tử kép trên cùng một gen

Điểm khác biệt kỹ thuật then chốt giữa WGS và WES là WES chỉ bao phủ ~2% hệ gen (vùng mã hóa protein), trong khi WGS bao phủ cả vùng không mã hóa — nơi chứa các biến thể điều hòa ngày càng được nhận diện là căn nguyên của bệnh đơn gen. Thiết kế bộ ba (trio: thai nhi – cha – mẹ) cho phép phân tách chính xác biến thể de novo — cơ chế gây bệnh chủ đạo của nhiều hội chứng trội dị tật cấu trúc. LP-WGS (low-pass WGS, độ phủ 0,5–5 lần) là biến thể chi phí thấp có thể phát hiện lệch bội và CNV nhưng không phân giải biến thể điểm, phù hợp như bước đệm trong bối cảnh nguồn lực hạn chế [11].

4.2 Bằng chứng từ các nghiên cứu tiền cứu

Nghiên cứu PAGE (2019) trên 610 thai nhi bất thường cấu trúc với karyotype/CMA âm tính ghi nhận WES đạt tỷ lệ chẩn đoán 10% ở nhóm không chọn lọc và 24% ở nhóm chọn theo kiểu hình [7]. Cùng năm, Petrovski và cộng sự báo cáo tỷ lệ 10,5% trong nghiên cứu tiền cứu tại Columbia University [14]. Hai nghiên cứu này xác lập nền tảng chứng cứ cho WES như xét nghiệm bậc ba, nhưng cũng làm rõ giới hạn của WES trong việc bỏ sót biến thể ngoài vùng exon và biến thể cấu trúc cân bằng.

Westenius và cộng sự (2024) thực hiện WGS bộ ba tiền cứu trên 50 thai nhi dị tật cấu trúc âm tính với trisomy và CNV gây bệnh tại Karolinska University Hospital, ghi nhận tỷ lệ chẩn đoán phân tử 26% (13/50) [8]. Ba trong số 13 trường hợp là biến thể cấu trúc cân bằng ẩn mà cả karyotype và CMA đều bỏ sót — minh chứng trực tiếp cho lợi thế phát hiện của WGS. Nghiên cứu của Gao và cộng sự (2025) thực hiện so sánh song song WGS bộ ba với phối hợp CNV-seq và WES trên 96 bộ ba tại Trung Quốc, ghi nhận WGS đạt 34,4% (33/96) so với 31,2% (30/96) của chiến lược kết hợp [9]. Các trường hợp WGS phát hiện thêm bao gồm UPD mẹ nhiễm sắc thể 15 không kèm CNV, tái cấu trúc phức tạp, và biến thể dị hợp tử kép trên gen NADSYN1 — đều là các lớp biến thể nằm ngoài phạm vi phát hiện của WES và CMA.

Một điểm đáng chú ý từ phân tích chi phí-hiệu quả trình bày tại ISPOR 2024 là WGS không chỉ cộng thêm tỷ lệ phát hiện mà còn rút ngắn quy trình: chi phí tăng thêm của WGS bậc một chỉ khoảng 54 USD/chẩn đoán bổ sung, trong khi giảm thời gian chẩn đoán từ 50 xuống 24 tuần so với quy trình tuần tự [5].

Bảng 1. Các nghiên cứu tiêu biểu về giá trị chẩn đoán của karyotype, CMA và WGS trong tầm soát di truyền trước sinh

NST: nhiễm sắc thể; UPD: uniparental disomy; CNV: copy number variant; WES: whole exome sequencing.

5. Chỉ định WGS: phân tầng theo nguy cơ và kiểu hình

Hiệp hội Di truyền Y khoa và Gen học Hoa Kỳ (American College of Medical Genetics and Genomics - ACMG), Hiệp hội Chẩn đoán Trước sinh Quốc tế (International Society for Prenatal Diagnosis - ISPD) và nhiều hội sản khoa quốc tế hiện đồng thuận chỉ định WES hoặc WGS khi karyotype và CMA không có chẩn đoán [4, 10, 12]. Tuy nhiên, phân tích dữ liệu hiện có cho thấy tỷ lệ phát hiện của giải trình tự thế hệ mới phụ thuộc mạnh vào đặc điểm kiểu hình của thai nhi, từ đó gợi ý một số nhóm có thể hưởng lợi từ chỉ định WGS sớm hơn trong quy trình.

5.1 Nhóm hưởng lợi rõ ràng nhất

Thai nhi có nhiều bất thường cấu trúc đa cơ quan (multiple structural anomalies) là nhóm có tỷ lệ phát hiện cao nhất — lên đến 42% với WES/WGS theo phân tích gộp của Mellis và cộng sự [10]. Bất thường nhiều hệ cơ quan trong bối cảnh nhiễm sắc thể bình thường gợi ý mạnh nguyên nhân đơn gen trội de novo như hội chứng CHARGE (gen CHD7), hội chứng Kabuki (gen KMT2D) hay hội chứng Coffin-Siris — nhóm biến thể không thể phát hiện bằng karyotype hay CMA.

Tăng độ mờ da gáy đáng kể (NT ≥ 3,5 mm) với karyotype/CMA bình thường là chỉ định thứ hai được ghi nhận nhất quán trong nhiều nghiên cứu. Di Girolamo và cộng sự (2023) báo cáo tỷ lệ phát hiện của WES đạt 44,7% khi NT 3,0–5,5 mm và 55,3% khi NT > 5,5 mm trong nhóm karyotype/CMA âm tính [12]. Dữ liệu này phản ánh việc NT tăng cao trong bối cảnh nhiễm sắc thể bình thường thường gặp các bệnh lý đơn gen như RASopathy, hội chứng Noonan, rối loạn chuyển hóa bẩm sinh và các bệnh tim mạch.

Tim bẩm sinh phức tạp với karyotype bình thường tạo thành nhóm thứ ba: nhiều dạng tim bẩm sinh phức tạp được gây ra bởi biến thể de novo trên các gen điều hòa phát triển tim (TBX1, NKX2-5, GATA4...) không thuộc phổ phát hiện của CMA khi không kèm CNV điển hình. Phân tích gộp của Reilly và cộng sự (2024) trên nhóm tim bẩm sinh cho thấy WES tăng thêm 11% tỷ lệ phát hiện so với CMA đơn thuần [13]. Thai kỳ có tiền sử lặp lại bất thường cấu trúc tương tự không rõ nguyên nhân cũng là chỉ định có căn cứ mạnh, gợi ý bệnh đơn gen lặn hoặc chuyển đoạn cha/mẹ mang cân bằng chưa được xác định.

5.2 Nhóm cần cân nhắc tùy bối cảnh lâm sàng

Thai nhi có một bất thường cấu trúc đơn thuần (isolated anomaly) nguy cơ cao — não thất giãn, bất thường thận hai bên, dị dạng bàn chân — có thể hưởng lợi từ WGS, nhưng tỷ lệ phát hiện thấp hơn (~15%) và cần cân nhắc theo từng trường hợp. Trong nhóm này, WES vẫn được nhiều hướng dẫn đề xuất trước, và WGS được cân nhắc khi WES không có chẩn đoán hoặc khi nghi ngờ biến thể cấu trúc ẩn.

5.3 Nhóm chưa đủ bằng chứng ủng hộ WGS thay thế

Thai kỳ chỉ có tăng NT nhẹ đơn thuần (< 3,5 mm) không kèm bất thường cấu trúc có tỷ lệ phát hiện của WES/WGS chỉ khoảng 1,8–2% theo Mellis và cộng sự (2022) [10], không đủ cơ sở chỉ định thường quy. Thai kỳ có chỉ định tuổi mẹ cao hoặc sàng lọc nguy cơ lệch bội cao không kèm bất thường cấu trúc vẫn phù hợp hơn với karyotype hoặc CMA về tỷ lệ lợi ích/chi phí.

6. Kinh tế y tế và ứng dụng trí tuệ nhân tạo

6.1 Phân tích chi phí theo hành trình chẩn đoán

Luận điểm rằng WGS "quá đắt" chỉ đúng khi so sánh chi phí xét nghiệm đơn lẻ. Khi phân tích tổng chi phí theo toàn bộ hành trình chẩn đoán — bao gồm chi phí xét nghiệm trung gian không có kết quả, tái lấy mẫu xâm lấn, quản lý biến thể chưa rõ ý nghĩa (VUS) và chi phí gián tiếp của gia đình — WGS bậc một có chi phí trên mỗi chẩn đoán bổ sung thấp hơn kỳ vọng. Phân tích tại British Columbia năm 2024 ước tính con số này chỉ là ~54 USD, đồng thời đạt tỷ lệ phát hiện cao hơn (38,9% vs. 25,8%) và giảm một nửa thời gian chẩn đoán so với quy trình tuần tự [5]. Trong bối cảnh sản khoa, nơi mỗi tuần chậm trễ có thể ảnh hưởng đến quyết định lâm sàng, giá trị thời gian cần được tính đầy đủ vào bài toán chi phí-hiệu quả.

6.2 Trí tuệ nhân tạo trong phân tích WGS

Một bộ dữ liệu WGS chứa 4–5 triệu biến thể; phân loại theo tiêu chuẩn ACMG đòi hỏi hàng giờ làm việc chuyên môn cho mỗi mẫu. Điểm nghẽn này đang được giải quyết bằng các phần mềm trí tuệ nhân tạo (AI) có khả năng tự học từ dữ liệu lớn, theo các hướng: tự động loại bỏ các biến thể phổ biến trong cộng đồng và ít có khả năng gây bệnh; dự đoán mức độ ảnh hưởng chức năng dựa trên cấu trúc và hoạt động của protein; đối chiếu đặc điểm lâm sàng thai nhi với biến thể gen tìm thấy theo bảng phân loại kiểu hình chuẩn quốc tế (Human Phenotype Ontology – HPO); và hỗ trợ phân tích hình ảnh siêu âm để nhận diện sớm các dấu hiệu gợi ý bất thường di truyền.

Tại Việt Nam, nhóm nghiên cứu Đại học Y Hà Nội phối hợp Bệnh viện Phụ sản Trung ương phát triển phần mềm AI tích hợp siêu âm hình thái thai nhi và sinh hóa máu mẹ để dự đoán nguy cơ lệch bội, đạt độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 80–100% khi đối chiếu với karyotype từ chọc ối [15]. Tran và cộng sự (2023) từ Gene Solutions kiểm chứng xét nghiệm NIPT phát hiện bệnh đơn gen de novo không xâm lấn (NIPT-SGG) trên 93 thai phụ có bất thường cấu trúc siêu âm, đạt độ chính xác trên 99,99% với tỷ lệ phát hiện 11,8% [16]. Những kết quả này khẳng định tính khả thi của AI trong bối cảnh lâm sàng Việt Nam, đồng thời nhấn mạnh yêu cầu cơ sở dữ liệu biến thể của người Việt Nam như điều kiện thiết yếu để đảm bảo độ chính xác phân loại.

7. Triển vọng tại Việt Nam

7.1 Rào cản và chiến lược tiếp cận

Chi phí WGS bộ ba vẫn là rào cản thực tế trong bối cảnh phần lớn xét nghiệm di truyền tại Việt Nam do gia đình tự chi trả. LP-WGS — có thể phát hiện lệch bội và CNV với chi phí thấp hơn WGS chuẩn — là lựa chọn trung gian khả thi. Nghiên cứu năm 2025 trên 1.508 mẫu trước sinh tại Ấn Độ, bối cảnh kinh tế gần tương đồng với Việt Nam, ghi nhận LP-WGS đạt tỷ lệ phát hiện 11,1% tổng thể (44% ở tam cá nguyệt 1) với độ phù hợp 100% so với WES khi đối chiếu [11]. Ngoài chi phí giải trình tự, hạ tầng tin sinh học, lưu trữ dữ liệu (50–100 GB/mẫu) và năng lực chuyên gia di truyền lâm sàng cần được phát triển song hành.

7.2 Quản lý VUS và phát hiện ngẫu nhiên

Mở rộng phạm vi phân tích gen làm tăng tỷ lệ VUS, đặt ra yêu cầu cao với năng lực tư vấn. Hai thách thức cụ thể trong bối cảnh Việt Nam: (i) các cơ sở dữ liệu biến thể hiện có (ClinVar, gnomAD) phần lớn được xây dựng từ dữ liệu người châu Âu, thiếu đại diện cho người Đông Nam Á — dẫn đến tỷ lệ VUS cao hơn và nguy cơ phân loại sai; (ii) phát hiện ngẫu nhiên (incidental findings) có ý nghĩa y tế cho cha/mẹ nhưng ngoài phạm vi chỉ định ban đầu đặt ra câu hỏi đạo đức về quyền được biết và quyền không muốn biết, đòi hỏi quy trình tư vấn chuẩn hóa trước và sau xét nghiệm. Nghiên cứu của Gao (2025) ghi nhận 10 trường hợp phát hiện ngẫu nhiên, 7/10 là biến thể cấu trúc chỉ WGS mới thấy [9] — minh chứng cụ thể cho tính phức tạp này.

7.3 Ưu tiên xây dựng dữ liệu di truyền người Việt

Hiệu quả của WGS và của AI trong phân tích WGS phụ thuộc trực tiếp vào chất lượng dữ liệu tham chiếu. Người Việt Nam có đặc điểm di truyền riêng biệt so với các nhóm dân số được đại diện nhiều trong cơ sở dữ liệu quốc tế, do đó các phần mềm AI và ngưỡng phân loại biến thể cần được hiệu chỉnh và kiểm chứng trên dữ liệu trong nước trước khi ứng dụng lâm sàng rộng. Các đơn vị như Gene Solutions, GENTIS và một số bệnh viện đang tích lũy dữ liệu gen người Việt qua thực hành lâm sàng — nền tảng này cần được chuẩn hóa, mở rộng và chia sẻ theo mô hình dữ liệu tham chiếu cộng đồng (gnomAD). Lộ trình hợp lý bao gồm: ưu tiên triển khai LP-WGS và xây dựng cơ sở dữ liệu biến thể người Việt trong ngắn hạn (đến 2027); thí điểm WGS bộ ba tại các trung tâm chuyên sâu trong nhóm chỉ định ưu tiên cao (2027–2030); và tích hợp vào hướng dẫn quốc gia khi có đủ dữ liệu địa phương xác nhận hiệu quả (sau 2030).

8. Kết luận

Karyotype và CMA chiếm vị trí đầu tay trong chẩn đoán di truyền trước sinh vì lý do kỹ thuật và thực tiễn rõ ràng: phát hiện lệch bội và CNV gây bệnh — nhóm bất thường có tần suất cao nhất — với chi phí và hạ tầng phù hợp điều kiện thực tế. Chỉ định tuần tự thay vì song song phản ánh logic tối ưu hóa nguồn lực có căn cứ. Tuy nhiên, cả hai phương pháp đều có giới hạn kỹ thuật bất biến không thể khắc phục bằng cải tiến nội tại: karyotype giới hạn ở 5–10 Mb, CMA không tiếp cận được tái cấu trúc cân bằng và biến thể đơn gen. Khoảng trống chẩn đoán còn lại ở 76–80% trường hợp bất thường cấu trúc với kết quả hai xét nghiệm này bình thường không phải là thất bại của thực hành mà là giới hạn cơ bản của nền tảng kỹ thuật.

WGS khắc phục các giới hạn này không bằng cách làm tốt hơn những gì karyotype và CMA đã làm, mà bằng cách tiếp cận các lớp biến thể nằm ngoài phạm vi của cả hai — cấu trúc cân bằng ẩn, biến thể điểm, UPD, biến thể cấu trúc phức tạp và biến thể ngoài vùng mã hóa. Bằng chứng tiền cứu gần nhất ghi nhận tỷ lệ chẩn đoán của WGS bộ ba ở mức 26–34% trong nhóm đã âm tính với karyotype và CMA, với giá trị tăng thêm rõ ràng nhất ở nhóm nhiều bất thường cấu trúc, NT tăng đáng kể với nhiễm sắc thể bình thường và tim bẩm sinh phức tạp.

Việc chuyển dịch WGS từ xét nghiệm bậc ba sang bậc một trong các nhóm chỉ định phù hợp không còn là vấn đề kỹ thuật mà là vấn đề hệ thống y tế. Tại Việt Nam, ba ưu tiên song hành gồm xây dựng năng lực giải trình tự, phát triển cơ sở dữ liệu biến thể người Việt và đào tạo đội ngũ di truyền lâm sàng — là điều kiện cần thiết để WGS kết hợp AI thực sự trở thành công cụ lâm sàng thường quy, mang lại cho thai phụ Việt Nam một chẩn đoán chính xác hơn, toàn diện hơn trong khung thời gian mà quyết định còn có ý nghĩa.

1. Calzolari E, Barisic I, Loane M, et al. Epidemiology of multiple congenital anomalies in Europe: a EUROCAT population-based registry study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014;100(4):270-276. PMID: 24395507.

2. Mackie FL, Morris RK, Kilby MD. The usefulness of additional genetic testing (microarray, exome or genome sequencing) in prenatal diagnosis when conventional testing finds nothing. Obstet Gynaecol. 2022;24(3):157-166. doi:10.1111/tog.12822.

3. Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med. 2012;367(23):2175-2184. PMID: 23215555.

4. SMFM Consult Series. The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(4):B2-B9. doi:10.1016/j.ajog.2016.07.016.

5. Regier DA, Weymann D, Chodirker B, et al. Diagnostic odyssey and cost-effectiveness of genome sequencing in children with rare disease. Value Health. 2024;27(Suppl 1):EE334.

6. Hay SB, Sahoo T, Travis MK, et al. ACOG and SMFM guidelines for prenatal diagnosis: is karyotyping really sufficient? Prenat Diagn. 2018;38(3):184-189. PMID: 29315677.

7. Lord J, McMullan DJ, Eberhardt RY, et al. Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study. Lancet. 2019;393(10173):747-757. PMID: 30712880.

8. Westenius E, Conner P, Pettersson M, et al. Whole-genome sequencing in prenatally detected congenital malformations: prospective cohort study in clinical setting. Ultrasound Obstet Gynecol. 2024;63(5):658-663. doi:10.1002/uog.27592. PMID: 38268232.

9. Gao Z, Liu M, Jiang J, et al. Whole-genome sequencing for the prenatal evaluation of fetal structural anomalies: a prospective multicenter study. Am J Obstet Gynecol. 2026;234(1):230-249. doi:10.1016/j.ajog.2025.08.025. PMID: 40865752.

10. Mellis R, Oprych K, Scotchman E, Hill M, Chitty LS. Diagnostic yield of exome sequencing for prenatal diagnosis of fetal structural anomalies: a systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn. 2022;42(6):662-685. PMID: 35508912.

11. Narang M, Kulkarni S, Prajapati M, et al. Diagnostic utility of low-pass whole genome sequencing in prenatal detection of chromosomal abnormalities in an Indian cohort. medRxiv. 2025. doi:10.1101/2025.07.07.25330717.

12. Di Girolamo R, Khalil A, Alameddine S, et al. Prenatal exome sequencing in fetuses with increased nuchal translucency and normal chromosomal microarray: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2023;229(6):628.e1-628.e14. doi:10.1016/j.ajog.2023.05.027. PMID: 37302748.

13. Reilly K, Sonner S, McCay N, et al. The incremental yield of prenatal exome sequencing over chromosome microarray for congenital heart abnormalities: a systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn. 2024;44(6-7):821-831. doi:10.1002/pd.6581. PMID: 38720025.

14. Petrovski S, Aggarwal V, Giordano JL, et al. Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study. Lancet. 2019;393(10173):758-767. PMID: 30712879.

15. Nguyễn Thị Trang, Trần Danh Cường, Đặng Anh Linh, và cs. Nghiên cứu ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong sàng lọc trước sinh một số lệch bội nhiễm sắc thể (Down, Edward và Patau). Tạp chí Y học Việt Nam. 2023;525(1B). doi:10.51298/vmj.v525i1B.5107.

       16. Tran NT, Vo ST, Nguyen DA, et al. Developing and validating noninvasive prenatal testing for de novo autosomal dominant monogenic diseases in Vietnam. Per Med. 2023;20(6):467-475. PMID: 37