Đa nhân ở phôi người: ý nghĩa của bất thường nhân trong đánh giá và lựa chọn phôi

1. Mở đầu

Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, đánh giá phôi cung cấp cơ sở cho việc lựa chọn những phôi có tiềm năng phát triển và khả năng đạt kết quả thai kỳ thuận lợi. Trong thực hành thường quy, hình thái phôi được đánh giá tại các thời điểm xác định dựa trên số lượng tế bào, mức độ phân mảnh, tính đồng đều của phôi bào và các đặc điểm hình thái khác. Tuy nhiên, đánh giá tại một thời điểm chỉ thể hiện trạng thái của phôi khi quan sát. Một số bất thường về nhân có thể tồn tại trong thời gian ngắn và không còn được nhận diện ở lần đánh giá tiếp theo [1,2].

Đa nhân (multinucleation – MN) là tình trạng một phôi bào xuất hiện nhiều hơn một nhân. Đây là bất thường được quan tâm trong đánh giá phôi giai đoạn phân chia do có thể liên quan với tiềm năng phát triển, tình trạng nhiễm sắc thể và kết quả sau chuyển phôi. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện nay cho thấy MN bao gồm nhiều kiểu biểu hiện với ý nghĩa phát triển khác nhau. Một số phôi có MN vẫn phát triển đến phôi nang, đạt tình trạng nguyên bội và dẫn đến trẻ sinh sống, trong khi một số dạng MN khác có liên quan rõ hơn với diễn tiến phát triển kém thuận lợi [1].

Hệ thống theo dõi phôi liên tục bằng time-lapse (time-lapse technology – TLT) cho phép ghi nhận thời điểm xuất hiện, thời gian tồn tại và sự thay đổi tình trạng nhân qua các lần phân chia. Nhờ đó, bất thường hai nhân (binucleation), đa nhân thực sự và vi nhân (micronucleation) có thể được phân biệt rõ hơn. Bản cập nhật Istanbul Consensus năm 2025 cũng khuyến nghị ghi nhận riêng các dạng bất thường này thay vì gộp thành một nhóm duy nhất [2]. Vì vậy, ý nghĩa của MN cần được xem xét theo kiểu bất thường, thời điểm xuất hiện và diễn tiến phát triển tiếp theo của phôi.

2. Đa nhân và các dạng bất thường nhân trong quá trình phát triển sớm

Trong giai đoạn phân chia, mỗi phôi bào thường có một nhân chính. Khi xuất hiện nhiều hơn một cấu trúc nhân, cách phân loại cần phản ánh số lượng và đặc điểm của các nhân. Binucleation mô tả phôi bào có hai nhân, trong khi đa nhân thực sự thường được dùng cho trường hợp có từ ba nhân trở lên. Các cấu trúc nhân nhỏ, tách biệt với nhân chính, được ghi nhận là vi nhân. Sự phân biệt này có ý nghĩa vì các kiểu bất thường nhân có thể hình thành trong những bối cảnh sinh học khác nhau và mang giá trị tiên lượng khác nhau [1,2].

TLT cho thấy MN ở giai đoạn hai tế bào có thể chỉ tồn tại tạm thời. Balakier và cộng sự (2016) ghi nhận tỷ lệ MN giảm khi phôi tiếp tục phân chia. Một số phôi có tiền sử MN vẫn phát triển đến phôi nang nguyên bội và đạt kết quả sau chuyển phôi [3]. Hashimoto và cộng sự (2016) cũng cho thấy ý nghĩa của MN phụ thuộc vào diễn tiến phân chia trước đó [4]. Khi MN đi kèm bất thường phân chia tế bào chất ở lần phân chia đầu tiên, khả năng phát triển giảm rõ hơn. Ngược lại, MN xuất hiện sau một lần phân chia tế bào chất bình thường có thể không làm giảm khả năng hình thành phôi nang hoặc làm tổ [4].

Sự khác biệt giữa binucleation và đa nhân thực sự được thể hiện rõ trong nghiên cứu của Talbot và cộng sự (2022). Ở phôi hai tế bào, nhóm binucleation vẫn có khả năng hình thành phôi nang chất lượng tốt và đạt kết quả thai kỳ thuận lợi, trong khi nhóm đa nhân thực sự có tiềm năng phát triển thấp hơn [5]. Những dữ liệu này cho thấy việc chỉ ghi nhận “có MN” hoặc “không MN” có thể làm mất thông tin quan trọng. Đánh giá phù hợp hơn cần xác định dạng bất thường nhân, giai đoạn xuất hiện và sự tồn tại hay biến mất của bất thường qua các chu kỳ tế bào tiếp theo [2,5].

3. Mối liên hệ giữa đa nhân và tiềm năng phát triển của phôi

Ảnh hưởng của MN đối với tiềm năng phát triển thay đổi theo giai đoạn xuất hiện và diễn tiến của bất thường. Trong nghiên cứu của Balakier và cộng sự (2016), phôi có MN ở giai đoạn hai tế bào biểu hiện một số khác biệt về động học so với nhóm không MN, nhưng một tỷ lệ đáng kể vẫn phát triển đến phôi nang. Đồng thời, tình trạng MN có xu hướng giảm khi phôi chuyển từ hai tế bào sang bốn tế bào [3]. Điều này cho thấy bất thường nhân được quan sát ở một thời điểm sớm có thể không tồn tại trong toàn bộ quá trình phát triển.

Aguilar và cộng sự (2016) ghi nhận nhiều phôi có MN ở giai đoạn hai tế bào trở về trạng thái đơn nhân khi phát triển đến bốn tế bào [6]. Ngược lại, MN còn hiện diện hoặc xuất hiện ở giai đoạn bốn tế bào liên quan với kết quả làm tổ kém thuận lợi hơn [6]. Vì vậy, thời điểm xuất hiện và sự tồn tại của bất thường qua các lần phân chia có thể cung cấp nhiều thông tin tiên lượng hơn việc chỉ ghi nhận MN tại một thời điểm.

Kiểu bất thường nhân cũng ảnh hưởng đến cách diễn giải. Talbot và cộng sự (2022) cho thấy binucleation ở giai đoạn hai tế bào không mang cùng ý nghĩa bất lợi như đa nhân thực sự. Nhóm đa nhân thực sự có khả năng phát triển thấp hơn [5]. Istanbul Consensus 2025 cũng ghi nhận đa nhân thực sự, đặc biệt từ ba nhân trở lên có liên quan với khả năng làm tổ thấp hơn và tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể cao hơn. Đối với binucleation ở giai đoạn sớm, mối liên hệ với các kết quả bất lợi chưa rõ ràng và cần được xem xét cùng với diễn tiến phát triển của phôi [2].

Do đó, MN không phù hợp để sử dụng như một tiêu chí đánh giá đơn lẻ. Một phôi có bất thường nhân ở giai đoạn sớm vẫn có thể tiếp tục phân chia và đạt đến phôi nang. Trong khi đó, đa nhân thực sự kéo dài sang các giai đoạn tiếp theo hoặc đi kèm với bất thường động học khác thường liên quan với tiềm năng phát triển thấp hơn. Vì vậy, ý nghĩa của MN cần được xem xét dựa trên loại bất thường, thời điểm xuất hiện và diễn tiến của hiện tượng trong quá trình phát triển phôi [2,5,6].

4. Đa nhân và tình trạng nhiễm sắc thể

Mối liên hệ giữa MN và bất thường nhiễm sắc thể là một trong những yếu tố cần xem xét khi đánh giá ý nghĩa của MN trong lựa chọn phôi. Sự xuất hiện nhiều nhân có thể liên quan đến rối loạn phân chia tế bào chất hoặc bất thường trong quá trình tổ chức vật chất di truyền sau phân bào. Tuy nhiên, hình thái nhân chỉ phản ánh biểu hiện quan sát được tại một thời điểm và không cho phép xác định chính xác tình trạng phân ly nhiễm sắc thể của từng phôi. Do đó, sự hiện diện của MN chưa đủ để dự đoán tình trạng nhiễm sắc thể của phôi [1].

Balakier và cộng sự (2016) đã phân tích 607 phôi được đánh giá di truyền và ghi nhận tỷ lệ MN ở giai đoạn hai tế bào là 40,8% trong nhóm nguyên bội và 46,7% trong nhóm lệch bội, khác biệt không có ý nghĩa thống kê [3]. Kết quả này cho thấy MN khi được xem như một nhóm chung, không đủ khả năng dự đoán trực tiếp tình trạng nhiễm sắc thể. Ngược lại, các dữ liệu tổng hợp trong Istanbul Consensus 2025 cho thấy đa nhân thực sự có liên quan với tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể cao hơn, trong khi mối liên hệ này ở binucleation giai đoạn sớm chưa được xác định rõ [2].

Kết quả xét nghiệm di truyền tiền làm tổ phát hiện lệch bội (Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy – PGT-A) cũng cần được xem xét trong giới hạn của mẫu sinh thiết. Ở giai đoạn phôi nang, PGT-A thường phân tích các tế bào lá nuôi, do đó kết quả chủ yếu phản ánh tình trạng nhiễm sắc thể của nhóm tế bào được lấy mẫu. Điều này cần được lưu ý ở những phôi có tiền sử phân chia bất thường hoặc có khả năng mang thể khảm, khi thành phần nhiễm sắc thể giữa các dòng tế bào trong cùng một phôi có thể khác nhau [7].

Wang và cộng sự (2023) phân tích đồng thời mẫu lá nuôi và các tế bào hoặc mảnh tế bào bị loại khỏi phôi nang. Trong 21 mẫu, phần lớn vật liệu bị loại trừ mang bất thường nhiễm sắc thể, kể cả ở một số phôi nang có mẫu tế bào lá nuôi nguyên bội [7]. Tuy nhiên, với cỡ mẫu còn hạn chế, nghiên cứu chưa đủ cơ sở để khẳng định sự loại trừ tế bào bất thường diễn ra một cách chọn lọc. Những dữ liệu này cũng cho thấy MN và PGT-A phản ánh các giai đoạn khác nhau trong quá trình phát triển của phôi. MN ghi nhận bất thường nhân ở giai đoạn phân chia, trong khi PGT-A phản ánh tình trạng nhiễm sắc thể của các tế bào lá nuôi được sinh thiết ở giai đoạn phôi nang [3,7].

5. Đa nhân và khả năng “tự điều chỉnh” trong quá trình phát triển phôi

Sự biến mất của MN qua các lần phân chia gợi ý rằng tình trạng nhân của phôi có thể tiếp tục thay đổi trong quá trình phát triển. Aguilar và cộng sự (2016) ghi nhận phần lớn phôi có MN ở giai đoạn hai tế bào trở về trạng thái nhân bình thường khi phát triển đến bốn tế bào. Những phôi này vẫn duy trì khả năng làm tổ, trong khi MN còn hiện diện ở giai đoạn bốn tế bào có liên quan với kết quả kém thuận lợi hơn [6]. Từ những quan sát này, giả thuyết về khả năng “tự điều chỉnh” của phôi đã được đặt ra để giải thích sự thay đổi trạng thái nhân qua các giai đoạn phát triển. Tuy nhiên, việc MN không còn được quan sát ở giai đoạn sau chưa đủ để khẳng định những bất thường hình thành trước đó đã được sửa chữa hoàn toàn.

Ở mức độ tế bào, nghiên cứu của Wang và cộng sự (2023) ghi nhận các tế bào ngừng phát triển hoặc mảnh tế bào được đẩy ra khỏi phôi nang, trong đó phần lớn vật liệu được phân tích có bất thường nhiễm sắc thể [7]. Kết quả này gợi ý rằng thành phần các dòng tế bào có thể thay đổi trong quá trình phát triển và một số tế bào bất thường có thể không tiếp tục đóng góp đáng kể vào cấu trúc phôi nang. Tuy nhiên, nghiên cứu không chứng minh rằng phôi có khả năng nhận diện và loại bỏ chính xác tất cả các tế bào bất thường.

Do đó, thuật ngữ “tự điều chỉnh” vẫn cần được diễn giải thận trọng dựa trên những bằng chứng hiện có. Trong nghiên cứu của Wang và cộng sự (2023), không phải tất cả vật liệu được loại khỏi phôi nang đều mang bất thường nhiễm sắc thể, đồng thời cơ chế dẫn đến sự ngừng phát triển hoặc loại trừ các tế bào này chưa được xác định [7]. Tổng quan của Harzif và cộng sự (2024) cho thấy trong quá trình phát triển, thành phần tế bào của phôi có thể thay đổi và mức độ đóng góp của một số tế bào bất thường có thể giảm dần. Tuy nhiên, cơ chế và mức độ của quá trình này, cũng như khả năng dự đoán diễn tiến ở từng phôi, vẫn chưa rõ [8]. Với những dữ liệu hiện tại, “tự điều chỉnh” nên được xem là một giả thuyết giải thích các thay đổi được quan sát trong quá trình phát triển phôi, thay vì một cơ chế sửa chữa đã được xác lập [7,8].

6. Ý nghĩa của đa nhân trong đánh giá và lựa chọn phôi

Trong thực hành, MN cần được đánh giá cùng với các đặc điểm hình thái và động học khác của phôi. TLT giúp theo dõi thời điểm xuất hiện, thời gian tồn tại và sự thay đổi của bất thường nhân qua các lần phân chia, thay vì chỉ ghi nhận trạng thái của phôi tại một thời điểm. Qua đó, những khác biệt trong diễn tiến phát triển có thể được nhận diện ngay cả khi các phôi có hình thái tương đồng tại thời điểm đánh giá [1,2].

MN không nên được sử dụng như một tiêu chí độc lập để quyết định loại phôi. Istanbul Consensus 2025 khuyến nghị phân biệt rõ đa nhân thực sự, binucleation và vi nhân, đồng thời cho rằng những phôi ở giai đoạn phân chia có đặc điểm không điển hình vẫn có thể được tiếp tục nuôi cấy để theo dõi diễn tiến ở các giai đoạn sau [2]. Trong trường hợp có nhiều phôi để lựa chọn, những phôi có đa nhân thực sự kéo dài hoặc kèm theo các bất thường động học khác có thể được xếp ở mức ưu tiên thấp hơn. Đối với binucleation xuất hiện thoáng qua ở giai đoạn sớm, việc đánh giá cần dựa thêm vào diễn tiến phát triển tiếp theo của phôi thay vì chỉ dựa trên bất thường nhân ban đầu [2,5].

Trong các chu kỳ có thực hiện PGT-A, tiền sử MN vẫn cần được xem xét bên cạnh kết quả di truyền. Một phôi nang nguyên bội có thể từng xuất hiện bất thường nhân ở giai đoạn sớm, trong khi sự hiện diện của MN không đồng nghĩa với lệch bội [3]. Vì vậy, việc lựa chọn phôi nên dựa trên tổng hợp nhiều yếu tố, bao gồm loại bất thường nhân, thời điểm xuất hiện, diễn tiến qua các lần phân chia, động học phát triển, hình thái phôi nang và kết quả PGT-A khi có chỉ định. Cách đánh giá này giúp hạn chế việc đưa ra quyết định chỉ dựa trên một đặc điểm đơn lẻ của phôi [2].

7. Kết luận

Đa nhân là một bất thường nhân có ý nghĩa trong đánh giá phôi, nhưng giá trị tiên lượng thay đổi tùy theo kiểu biểu hiện và diễn tiến của bất thường. Đa nhân thực sự thường liên quan với tiềm năng phát triển thấp hơn và nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể cao hơn, trong khi binucleation sớm vẫn có thể gặp ở những phôi phát triển thuận lợi. Một số phôi có tiền sử MN vẫn phát triển đến phôi nang và đạt tình trạng nguyên bội. Các dữ liệu hiện nay cũng chưa đủ để xác lập một cơ chế “tự điều chỉnh” hoàn chỉnh. Vì thế, MN cần được xem xét cùng với diễn tiến phát triển, hình thái, động học và thông tin di truyền của phôi.

[1] Coticchio G, Lagalla C, Taggi M, Cimadomo D, Rienzi L. Embryo multinucleation: detection, possible origins, and implications for treatment. Hum Reprod. 2024;39(11):2392-2399. doi:10.1093/humrep/deae186.

[2] Working Group on the update of the ESHRE/ALPHA Istanbul Consensus; Coticchio G, Ahlström A, Arroyo G, Balaban B, Campbell A, De Los Santos MJ, et al. The Istanbul consensus update: a revised ESHRE/ALPHA consensus on oocyte and embryo static and dynamic morphological assessment. Hum Reprod. 2025;40(6):989-1035. doi:10.1093/humrep/deaf021.

[3] Balakier H, Sojecki A, Motamedi G, Librach C. Impact of multinucleated blastomeres on embryo developmental competence, morphokinetics, and aneuploidy. Fertil Steril. 2016;106(3):608-614.e2. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.04.041.

[4] Hashimoto S, Nakano T, Yamagata K, Inoue M, Morimoto Y, Nakaoka Y. Multinucleation per se is not always sufficient as a marker of abnormality to decide against transferring human embryos. Fertil Steril. 2016;106(1):133-139.e6. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.03.025.

[5] Talbot AL, Alexopoulou E, Kallemose T, Freiesleben NLC, Nielsen HS, Zedeler A. Binucleated embryos at the two-cell stage show higher blastocyst formation rates and higher pregnancy and live birth rates compared to non-multinucleated embryos. Hum Reprod Open. 2022;2022(4):hoac049. doi:10.1093/hropen/hoac049.

[6] Aguilar J, Rubio I, Muñoz E, Pellicer A, Meseguer M. Study of nucleation status in the second cell cycle of human embryo and its impact on implantation rate. Fertil Steril. 2016;106(2):291-299.e2. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.03.036.

[7] Wang X, Zhao J, Yao Z, Xia Q, Chang T, Zeng J, et al. Arrested cells/cellular debris expelled from blastocysts is self-correction phenomenon during early embryonic development. Reprod Sci. 2023;30(7):2177-2187. doi:10.1007/s43032-022-01159-8.

[8] Harzif AK, Andyra AF, Sayogo A, Ummah N, Puspawardani AR, Nurbaeti P, et al. Embryo response to aneuploidy through self-correction mechanism: a literature review. Middle East Fertil Soc J. 2024;29:16. doi:10.1186/s43043-024-00176-8.