BS. Hồ Ngọc Anh Vũ - IVFMD Tân Bình
BS. Phan Thị Thanh Thảo - IVFMD Buôn Ma Thuột

Trên thế giới, hàng trăm triệu phụ nữ đã sử dụng estrogen ngoại sinh như thuốc tránh thai hoặc nội tiết thay thế hậu mãn kinh. Có nhiều chứng cứ cho thấy việc bổ sung estrogen có liên quan mật thiết đến sự tăng nguy cơ huyết khối ở cả động mạch và tĩnh mạch, tùy thuộc vào liều lượng cũng như sự phân tán của nội tiết tố trong máu, các nghiên cứu đã xác định sự thay đổi về nhiều mặt khác nhau của quá trình cầm máu và tiêu sợi huyết, góp phần tạo ra môi trường prothrombotic. Bài viết dưới đây sẽ tóm tắt các nghiên cứu trên động vật và con người về những yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ huyết khối trong liệu pháp điều trị với estrogen.

Lịch sử phát hiện estrogen
Năm 1896, một nhà nghiên cứu trẻ tuổi ở Australia đã thử nghiệm cắt hai buồng trứng của thỏ trưởng thành, sau đó cấy ghép từng phần của buồng trứng vào những vị trí khác nhau trong cơ thể. Kết quả cho thấy tử cung của chúng vẫn hoạt động bình thường, không có sự teo nhỏ tử cung như ở những con thỏ bị cắt bỏ buồng trứng hoàn toàn. Điều này khiến ông có ý tưởng có thể buồng trứng có khả năng tiết ra một số chất vào máu để nuôi dưỡng tử cung. Năm 1929, Dosy tạo được tinh thể estrogen tinh khiết hay còn gọi là “theelin”, chiết xuất từ nước tiểu của phụ nữ có thai. Đến năm 1940, tại Đại học St. Louis, Doisy và cộng sự tiếp tục tìm ra “dihydrotheelin”, sau được gọi là estradiol. Cùng thời gian đó, Adolf Butenandt tinh chế được estrogen, còn gọi là “progynon”. Cùng với Leopold Ruzincka, ông đạt giải Nobel năm 1939 về việc tìm ra estrogen và testosterone. Từ đó, ngày càng có nhiều nghiên cứu chuyên sâu về estrogen.
 
Cơ chế gây huyết khối do estrogen
Cơ chế phân tử của estrogen gây ra huyết khối vẫn chưa được giải thích rõ ràng. Tuy nhiên với sự cân bằng chặt chẽ của quá trình đông cầm máu, một sự thay đổi nhỏ gây ra bởi liệu pháp nội tiết tố thay thế cũng có thể làm tăng nguy cơ huyết khối.

1. Tiểu cầu và yếu tố von Willebrand (vWF):

Ảnh hưởng của estrogen lên số lượng tiểu cầu tùy thuộc vào liều lượng estrogen, thời gian dùng thuốc và thời điểm đo lường. Các dữ liệu về ảnh hưởng estrogen trên số lượng tiểu cầu còn nhiều mâu thuẫn. Khi điều trị cho loài chuột cái bằng estrogen với liều 10-100 µg/kg/ngày, kết quả cho thấy số lượng tiểu cầu giảm. Bên cạnh đó, liều estrogen 80 µg/kg/ngày trên 3 tuần không làm thay đổi số lượng tiểu cầu, trong khi liều 200 µg/kg/ngày trong cùng khoảng thời gian đó có xu hướng làm giảm số lượng tiểu cầu. Estrogen cũng điều hòa quá trình hoạt hóa và kết tập tiểu cầu, bằng cách làm tăng hoặc giảm thời gian chảy máu ở đuôi chuột. Sự thay đổi tùy thuộc vào liều estrogen và thời gian dùng thuốc. Tóm lại, trong phân tích tổng hợp của Dupuis và cộng sự năm 2019, các dữ liệu nghiên cứu trên con người khảo sát tác động của nội tiết tố lên số lượng tiểu cầu, sự hoạt hóa và kết tập tiểu cầu ở thời điểm này chưa rõ ràng và dễ thay đổi.

vWF đóng vai trò quan trọng trong cầm máu nguyên phát cũng như quá trình hoạt hóa và kết tập tiểu cầu, được quy định bởi nhiều loại nội tiết tố khác nhau bao gồm estrogen. Estrogen làm tăng nồng độ vWF thông qua việc kích thích trực tiếp cũng như sao chép tế bào nội mô. Hơn nữa, quá trình mang thai cũng là yếu tố làm tăng nồng độ vWF do tăng sản xuất và kéo dài thời gian bán hủy của nó. Một nghiên cứu ở phụ nữ hậu mãn kinh cho thấy có sự tăng vWF sau khi điều trị 4 tuần với estrogen đường uống (estrogen chiết xuất từ nước tiểu ngựa). Tuy nhiên, các nghiên cứu khác báo cáo không có sự thay đổi về nồng độ vWF ở phụ nữ hậu mãn kinh khi khảo sát mốc 12 tháng và 36 tháng.

2. Chuỗi phản ứng đông máu:

Năm 2017, Valera và cộng sự ghi nhận khi điều trị ở chuột với estrogen có hoặc không có progesterone không làm thay đổi các chỉ số đông máu (thời gian Prothrombin (Prothrombin time – PT), thời gian hoạt hóa thromboplastin từng phần (activated partial thromboplastin time - aPTT) và fibrinogen, trái ngược với chất gây đông được ghi nhận trong các nghiên cứu ở con người. Một nghiên cứu ở chuột cho thấy tiêm 2 mg estrogen dipropinate (EDP) làm tăng tỷ lệ thrombin, kết quả là gây thuyên tắc mạch phổi do huyết khối. Nghiên cứu này cho thấy nồng độ estradiol trong máu đạt đỉnh vào ngày 7 và giảm xuống mức cơ bản vào ngày 21 khi hoạt tính thrombin nội sinh (endogenous thrombin potential- ETP) cao nhất. Đặc biệt, ETP cũng cao hơn ở những con chuột có tiêm EDP khi so sánh với những con còn lại.

Một số nghiên cứu trước đây trên loài thỏ, những con thỏ cái được cho ăn thức ăn có chứa thuốc tránh thai với các hàm lượng estrogen khác nhau: hàm lượng estrogen thấp (0.8 pg estrogen/kg) hoặc hàm lượng cao estrogen (2.0 pg estrogen/kg), hoặc lượng estrogen có kiểm soát trong 7 tuần cho thấy estrogen trong mỗi trường hợp không ảnh hưởng đến thời gian thrombin. Tuy nhiên, khi những con thỏ này được tiêm thrombin, mức độ huyết khối cao đáng kể với những con thỏ được điều trị với estrogen, và cao hơn nhiều với trường hợp liều cao estrogen. Một nghiên cứu ngẫu nhiên giữa các phụ nữ cho thấy các thuốc tránh thai kết hợp ảnh hưởng đến chuỗi phản ứng đông máu do làm tăng nồng độ các yếu tố II, VII, VIII, X và fibrinogen trong huyết tương, và giảm nồng độ yếu tố V. Một số nghiên cứu khác trên phụ nữ hậu mãn kinh cho thấy estrogen làm tăng nồng độ yếu tố VII, dẫn đến tình trạng tăng đông. Những thay đổi này cũng liên quan đến loại progesterone trong viên nội tiết tránh thai phối hợp chứa desogestrel cho thấy ảnh hưởng đáng kể hơn so với viên nội tiết tránh thai phối hợp có chứa levonorgestrel.

3. Con đường chống đông máu:

Nhiều nghiên cứu về sự chống đông cho thấy nồng độ các chất ức chế đông máu tự nhiên trong huyết tương như TFPI (tissue factor pathway inhibitor - chất ức chế con đường đông máu yếu tố mô) và antithrombin giảm khi sử dụng viên nội tiết tránh thai phối hợp. Mặc dù viên nội tiết tránh thai phối hợp làm tăng kháng nguyên và hoạt động của protein C, nhưng đồng thời cũng liên quan đến sự gia tăng nồng độ các chất ức chế protein C như  α1 antitrypsin và  α2 macroglobulin. Hơn nữa, sự giảm rõ rệt nồng độ Protein S (toàn phần và tự do) cũng được ghi nhận khi sử dụng viên nội tiết tránh thai phối hợp, đặc biệt là viên nội tiết tránh thai phối hợp chứa progestogen thế hệ 3 sử dụng ở phụ nữ hậu mãn kinh (Protein C và Protein S là các yếu tố chống đông tự nhiên).

4. Tiêu sợi tơ huyết

Viên nội tiết tránh thai phối hợp cũng tác động đến quá trình tiêu sợi tơ huyết bằng cách giảm nồng độ chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI-1) và tăng nồng độ chất kích hoạt plasminogen mô (tPA). Tuy nhiên những biến đổi này được chứng minh là bị ức chế bởi nồng độ cao hơn của TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) ở phụ nữ có sử dụng viên nội tiết tránh thai phối hợp. Hiện nay, ảnh hưởng lên sự tiêu sợi tơ huyết chưa có ý nghĩa lâm sàng rõ ràng trong việc tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) thứ phát với liệu pháp estrogen.

5. Ảnh hưởng sự tổng hợp protein tại gan liên quan đến sự đông máu và tiêu sợi tơ huyết

Ethinyl estradiol (EE) được chứng minh là có ảnh hưởng đến sự tổng hợp protein ở gan khi dùng EE đường uống hoặc đường tiêm. Các nghiên cứu cho thấy EE đường uống có thể chiết xuất in vivo cao hơn bởi gan, tương tự ở não hoặc tử cung. Một nghiên cứu của Moverare và cộng sự (2004) cho thấy điều trị bằng 17β estradiol ở chuột làm tăng biểu hiện yếu tố V có nguồn gốc từ tủy xương, không phải nguồn gốc từ gan. Tuy nhiên một nghiên cứu khác chứng minh rằng điều trị chuột cái đã cắt buồng trứng với 17α estradiol tổng hợp đường uống có tác dụng giảm đáng kể ảnh hưởng đến mức độ phiên mã của hệ gen của cả chất gây đông và chất chống đông ở gan, qua trung gian thụ thể Er α.

6. Viêm

Estrogen có ảnh hưởng khác đến sự viêm và điều hòa miễn dịch dựa vào liều lượng và thời gian điều trị thuốc. Cả nghiên cứu in vivo hay in vitro đều chỉ ra sự tiếp xúc với liều thấp estradiol (liều thích hợp với viên tránh thai đường uống) có liên quan đến việc tăng biểu hiện của các cytokine gây viêm, liều cao (nồng độ trong thai kỳ) có xu hướng tạo ra đáp ứng chống viêm. Tương tự, một liệu trình điều trị estradiol ngắn hạn (2-6 giờ) có tác động chống viêm, trong khi liều kéo dài (trên 60 ngày) liên quan đến đáp ứng gây viêm. Thú vị là liệu pháp điều trị với liều estradiol thấp kéo dài có liên quan đến tác động gây viêm tương tự với liều viên nội tiết tránh thai phối hợp ở phụ nữ có thai.

Một số cơ chế về quá trình điều hòa viêm của estrogen được đề xuất bao gồm các phản ứng qua trung gian thông qua thụ thể estrogen liên kết màng/ nhân, sự hoạt hóa của thụ thể ligand (một loại tế bào miễn dịch) toll-like trên tế bào đuôi gai và đại thực bào dẫn đến tăng biểu hiện của các cytokine gây viêm, giảm tín hiệu của chất ức chế PI3K và phosphoryl hóa Akt trong đại thực bào, và tác động đến phức hợp phiên mã NF-κB. Estrogen gây nhiều thay đổi thượng di truyền trong tế bào gốc tạo máu, ảnh hưởng đến các con đường xuôi dòng và phản ứng trong các tế bào trưởng thành cũng được đề xuất có thể như một cơ chế. Cần có những nghiên cứu chuyên sâu hơn để mở rộng kiến thức về sự thay đổi viêm do estrogen và xác định các cơ chế phân tử liên quan.

Tóm lại, tất cả các thay đổi trên là sự chuyển đổi từ “cân bằng cầm máu” đến trạng thái tiền huyết khối được phản ánh trong các thử nghiệm về cầm máu. Do đó, sử dụng viên nội tiết tránh thai phối hợp được ghi nhận có khả năng kháng protein C hoạt tính cao hơn đáng kể, khi so sánh với người không dùng viên nội tiết tránh thai phối hợp. Có thể tóm tắt các tác động của estrogen trên các con đường cầm máu khác nhau ở trên trong sơ đồ sau:

Ảnh hưởng của estrogen lên quá trình đông- cầm máu

1. Ảnh hưởng của estrogen lên sự hoạt hóa và kết tập tiểu cầu vẫn chưa rõ ràng, có sự mâu thuẫn trong các báo cáo và tài liệu trong sự thay đổi số lượng tiểu cầu. Estrogen được biết đến là làm tăng vWF- chất đóng vai trò quan trọng trong hoạt hóa và kết dính tiểu cầu.
2. Estrogen làm tăng sản xuất cục máu đông và khối fibrin liên kết bằng cách tăng các protein gây đông máu và giảm protein chống đông.
3. Ngược lại, estrogen cũng cho thấy có liên quan đến sự tăng tiêu sợi tơ huyết do giảm nồng độ PAI-1, làm mất sự cân bằng trong tăng đông.

Tài liệu tham khảo: Abou-Ismail, Mouhamed Yazan, Divyaswathi Citla Sridhar, and Lalitha Nayak. 2020. “Estrogen and Thrombosis: A Bench to Bedside Review.” Thrombosis Research 192:40–51.

Từ khóa: Estrogen và cơ chế hình thành huyết khối