NHS. Hoàng Thu Ngân – IVFMD Tân Bình

Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome, PCOS - HC BTĐN) làm tăng gấp bốn lần nguy cơ mắc các rối loạn tăng huyết áp (Hypertensive disorder – RL THA) trong thai kỳ. Hoàng thể - ngoài việc giữ vai trò quan trọng trong việc sản xuất Estradiol (E2), Progesterone (P4) trong điều hoà sự phát triển nội mạc tử cung (NMTC), còn đồng thời chế tiết một số chất trung gian hoá học (Relaxin, Nitric Oxide) giữ quan trọng trong việc làm giảm nguy cơ RL THA trong thai kỳ. Như vậy, vấn đề đặt ra là một số phác đồ chuẩn bị NMTC để chuyển phôi trữ thiếu đi sự tạo lập của hoàng thể có thể gián tiếp làm tăng nguy cơ mắc các RL THA này, đặc biệt ở nhóm phụ nữ có HC BTĐN. Gần đây, Jie Zhang và cộng sự đã công bố nghiên cứu chu kỳ chuyển phôi trữ sử dụng Letrozole có liên quan đến việc giảm nguy cơ RL THA khi mang thai ở phụ nữ có HC BTĐN xuất bản trên tạp chí American Journal of Obstetrics and Gynecology vào tháng 01/2021 sẽ giúp các nhà lâm sàng trả lời được câu hỏi này.
           
Trong thời gian từ tháng 1/2010 đến 12/2018, một nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Y học sinh sản của Bệnh viện nhân dân Thượng Hải – Trường Đại học Y khoa Jiao Tong với những phụ nữ được chẩn đoán có HC BTĐN với ít nhất hai trong ba yếu tố: (1) rối loạn phóng noãn, (2) cường androgen và (3) hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm. CBNMTC bằng Letrozole như sau: Letrozole được sử dụng trong 5 ngày bắt đầu vào ngày thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt, tái khám siêu âm và theo dõi nội tiết vào ngày thứ 10 của chu kỳ kinh. Nếu nang noãn vượt trội đạt đường kính 14mm, không sử dụng thêm thuốc cho đến khi nang noãn đạt kích thước trưởng thành. Nếu nang lớn nhất có kích thước <14mm vào ngày 10 chu kỳ, thêm một liều lượng nhỏ gonadotropin để kích thích nang noãn phát triển. Khi nang đạt đến thích thước đường kính >= 17mm, độ dày nội mạc tử cung đạt >=7 mm với nồng độ E2 > 150 pg/ mL và P4 <0,1 ng/mL thì được sử dụng một trong hai phác đồ sau tùy thuộc vào giá trị của nồng độ LH (Luteinizing hormone - LH). (1) Nếu LH >= 20 IU/L, tiêm human chorionic gonadotropin (hCG) vào buổi chiều cùng ngày và chuyển phôi ngày 3 được lên lịch 4 ngày sau (6 ngày sau đối với phôi nang). Đồng thời, bổ sung P4 ngoại sinh (400mg/ngày) bắt đầu từ 2 ngày sau tiêm hCG. (2) Nếu LH < 20 IU/L, hCG được tiêm lúc 9 giờ tối và chuyển phôi sau 5 ngày đối với phôi ngày 3 và 7 ngày đối với phôi nang, tiếp xúc với P4 bắt đầu sau 3 ngày khi tiêm hCG. CBNMTC bằng phác đồ sử dụng steroid ngoại sinh, sử dụng estradiol đường uống vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt, sau 12 đến 14 ngày, tái khám siêu âm để kiểm tra nang trội và nội mạc tử cung. Khi độ dày nội mạc tử cung > 7 mm, sử dụng progesterone ngoại sinh (400mg/ngày) và chuyển phôi sau 3 ngày đối với phôi ngày 3 và sau 5 ngày đối với phôi nang. Cả 2 nhóm CBNMTC đều được tiếp tục bổ sung hỗ trợ hoàng thể đến thai 10 tuần tuổi nếu có thai.
           
Có 2427 phụ nữ có HC BTĐN được đưa vào phân tích, trong đó 1168 phụ nữ CBNMTC bằng phác đồ sử dụng steroid ngoại sinh và 1259 phụ nữ CBNMTC bằng phác đồ sử dụng letrozole (25% phụ nữ điều trị bằng letrozole đơn thuần và 75% phụ nữ điều trị bằng letrozole kết hợp gonadotropins). Sau khi kiểm soát các yếu tố gây nhiễu, nhóm tác giả không nhận thấy sự khác biệt đáng kể liên quan đến đái tháo đường thai kỳ, nhau bong non và vỡ ối giữa các nhóm ở cả đơn thai và song thai. Tuy nhiên, đối với kết cục sản khoa trong đơn thai, các bà mẹ sử dụng phác đồ CBNMTC bằng steroid ngoại sinh có RL THA thai kỳ cao hơn so với CBNMTC bằng letrozole (P = 0.028). Đối với kết quả sản khoa trong song thai, tần suất RL THA trong thai kỳ cũng thấp hơn đáng kể trong nhóm CBNMTC bằng letrozole so với CBNMTC bằng estradiol ngoại sinh (P = 0,012).
           
Như vậy, kết quả nghiên cứu cho thấy việc CBNMTC bằng sử dụng letrozole làm giảm nguy cơ RL THA trong thai kỳ đáng kể so với việc CBNMTC bằng phác đồ sử dụng steroid ngoại sinh ở phụ nữ có HC BTĐN. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh của RL THA thai kỳ thật sự vẫn chưa được lý giải rõ ràng. Giả thuyết đưa ra có thể liên quan đến Relaxin – một chất giãn mạch do hoàng thể tiết ra trong suốt thai kỳ, đóng góp ảnh hưởng đến sự thích nghi về hệ tim mạch và tiết niệu của người mẹ. Tiền đề cho thấy sự vắng mặt của hoàng thể có liên quan đến RL THA thai kỳ cao hơn đã được nhắc đến trước đây trong ba nghiên cứu được công bố về sinh lý hệ tim mạch của người mẹ trong thai kỳ. Trong nghiên cứu của Von Versen-Höynck F và cộng sự (2019), giảm biến dạng động mạch trung tâm trong ba tháng đầu của thai kỳ quan sát thấy ở những phụ nữ có thai với chu kỳ chuyển phôi trữ tự thân hoặc sử dụng trứng của người hiến tặng không có hoàng thể được so sánh với có một hoặc nhiều hoàng thể. Conrad và cộng sự (2019) cũng đã chứng minh sự gia tăng cung lượng tim, kích thước tâm nhĩ trái và vận tốc làm đầy tâm thất trái trong kỳ tâm trương sớm bị suy giảm ở các thai kỳ thụ tinh trong ống nghiệm mà không có hoàng thể trong tam cá nguyệt đầu tiên so với những phụ nữ có thai có ít nhất một hoàng thể. Một nghiên cứu khác của Versen-Höynck Fv và cộng sự (2019) đã phát hiện ra một chỉ số phản ứng tăng tuần hoàn (reactive hyperemia index – chỉ số RHI) thấp hơn và chỉ số độ cứng của thành mạch (augmentation index) cao hơn ở phác đồ CBNMTC không có hoàng thể với các phác đồ CBNMTC bằng chu kỳ tự nhiên có tạo lập hoàng thể. Hơn nữa, số lượng tế bào mạch máu nội mô thấp hơn trong chu kỳ CBNMTC bằng steroid ngoại sinh, cho thấy mạch máu trong thời kỳ đầu mang thai bị ảnh hưởng bởi thai kỳ không có hoàng thể.
           
Một cơ chế khả thi khác làm tăng nguy cơ RL THA thai kỳ sau khi chuyển phôi trữ có thể do sử dụng phác đồ steroid ngoại sinh làm cho sinh lý nội tiết trong cơ thể khác so với chu kỳ tự nhiên. Nồng độ E2 thấp trong quá tình làm tổ tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm nhập của các động mạch tử cung với khả năng tái tạo mạch máu và sự tăng nồng độ E2 sau đó ngăn cản sự tái tạo thêm mạch máu. Nếu E2 tăng quá sớm, sự xâm lấn của nguyên bào nuôi vào động mạch tử cung sẽ bị ảnh hưởng. Hơn nữa, có nhiều bằng chứng cho thấy sử dụng letrozole trong quá trình thụ tinh trong ống nghiệm có thể làm tăng tính chấp nhận của NMTC thông qua việc gia tăng sự hiện diện của Integrin, yếu tố ức chế bạch cầu và L-selectin. Như vậy, letrozole giúp tạo ra môi trường NMTC phù hợp để làm tổ và có thể tác động đến kết cục thai kỳ tốt hơn.
           
Trong thụ tinh trong ống nghiệm, tỷ lệ chuyển phôi trữ đang ngày càng tăng lên, sự an toàn của kỹ thuật này cho cả trẻ sơ sinh và mẹ được đặt lên hàng đầu. Nghiên cứu này giúp các nhà lâm sàng cân nhắc sử dụng các phác đồ trong CBNMTC bằng letrozole để ngăn ngừa RL THA trong thai kỳ đối với phụ nữ có HC BTĐN.

Tài liệu tham khảo:
Zhang J, Wei M, Bian X, Wu L, Zhang S, Mao X, Wang B. Letrozole-induced frozen embryo transfer cycles are associated with a lower risk of hypertensive disorders of pregnancy among women with polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2021 Jul;225(1):59.e1-59.e9. doi: 10.1016/j.ajog.2021.01.024. Epub 2021 Jan 30. PMID: 33529574.

Từ khóa: Letrozole làm giảm nguy cơ rối loạn tăng huyết áp thai kỳ ở nhóm phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang