CVPH. Quảng Thị Phước Tín - IVFMD SIH - Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

Vô sinh ảnh hưởng đến khoảng 15% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản, trong đó có tới 40% các trường hợp liên quan đến yếu tố nam. Một trong những nguyên nhân quan trọng góp phần vào vô sinh nam là phân mảnh DNA tinh trùng (Sperm DNA Fragmentation - SDF). Quá trình nén chặt DNA của tinh trùng đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ, nếu sự đứt gãy vượt quá ngưỡng sinh lý có thể làm suy giảm khả năng sinh sản. SDF cao không chỉ liên quan đến giảm khả năng có thai tự nhiên mà còn ảnh hưởng đến kết quả của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (assisted reproductive technology - ART) bao gồm IUI, IVF và ICSI.
Nghiên cứu này tổng hợp các nguyên nhân chính gây SDF, tác động của SDF đến khả năng sinh sản và kết quả ART, cùng với nhu cầu xét nghiệm, quy trình đánh giá và các phương pháp điều trị. Dữ liệu được thu thập từ các nghiên cứu được công bố từ năm 2010–2021, sau khi loại bỏ các nghiên cứu trùng lặp và sàng lọc theo mức độ phù hợp. Các nghiên cứu được phân loại theo các nhóm: nguyên nhân gây SDF, tác động của SDF đối với khả năng sinh sản và kết quả lâm sàng trong ART, chỉ định xét nghiệm và biện pháp điều trị.
SDF có thể bắt nguồn từ nhiều cơ chế sinh học khác nhau, được phân loại thành hai nhóm lớn: các yếu tố nội sinh (quá trình sinh tinh và cấu trúc di truyền) và các yếu tố ngoại sinh (môi trường, lối sống và các tác nhân bên ngoài). Hiểu rõ những nguyên nhân này là cơ sở để xây dựng chiến lược trong chẩn đoán và điều trị vô sinh nam.
Các yếu tố nội sinh
Một số nguyên nhân nội sinh đóng vai trò quan trọng trong sự gia tăng SDF gồm:

• Thứ nhất, các rối loạn trong quá trình tái tổ hợp nhiễm sắc thể trong giảm phân có thể tạo ra các đứt gãy DNA không được sửa chữa hiệu quả do chromatin tinh trùng được nén chặt, làm tăng nguy cơ tồn tại phân mảnh DNA.

• Thứ hai,  sự trưởng thành bất thường của tinh tử bao gồm quá trình thay thế histone bằng protamine thông qua các bước như acetyl hóa, chuyển tiếp protein và đóng gói chromatin, nếu diễn ra không hoàn chỉnh sẽ dẫn đến các đứt gãy DNA kéo dài và gây phân mảnh.

• Thứ ba, stress oxy hóa nội sinh (reactive oxygen species - ROS) cũng là yếu tố chính gây SDF. Mặc dù ROS ở mức sinh lý cần thiết cho các chức năng sinh sản nhất định, nhưng sự mất cân bằng giữa ROS và hệ thống chống oxy hóa có thể gây tổn thương DNA do peroxid hóa lipid và phá hủy cấu trúc nhân.

• Ngoài ra, một số yếu tố bệnh lý như giãn tĩnh mạch thừng tinh làm tăng nhiệt độ bìu và thúc đẩy sản sinh ROS, nhiễm trùng đường sinh dục có thể thay đổi tỷ lệ protamine và kích thích phản ứng viêm, làm tăng  thêm mức độ tổn thương DNA và người trên 40 tuổi cũng có mức SDF tăng cao do tăng ROS và rối loạn chức năng ty thể theo thời gian.

Các yếu tố ngoại sinh
Bên cạnh các yếu tố nội sinh, SDF còn chịu ảnh hưởng mạnh từ các yếu tố ngoại sinh như thời gian kiêng xuất tinh, xử lý sau xuất tinh, kỹ thuật bảo quản và lối sống. Kiêng xuất tinh quá lâu làm tăng thời gian tiếp xúc với ROS trong mào tinh, trong khi giảm thời gian kiêng xuống 1–2 ngày giúp giảm SDF. Nếu tinh trùng không được xử lý hoặc bảo quản đúng cách sau xuất tinh, mức ROS tiếp tục tăng, kéo theo gia tăng tổn thương DNA. Ngoài ra, các kỹ thuật trữ đông tinh trùng có thể làm tăng SDF ngay cả ở mẫu tinh dịch bình thường. Các yếu tố môi trường khác như hút thuốc lá, tia bức xạ, hóa trị, thuốc chống trầm cảm và kim loại nặng (chì, cadmium) cũng góp phần gây phân mảnh DNA thông qua ROS và gây độc trực tiếp lên nhân tinh trùng. Trong dịch túi tinh của người hút thuốc được chứng minh gây phân mảnh DNA tinh trùng trong in vitro.

Tác động của SDF đến khả năng sinh sản và các kết quả lâm sàng

SDF ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng sinh sản nam và kết quả ART. SDF cao làm giảm khả năng thụ tinh, tăng nguy cơ phôi ngừng phát triển và giảm tỷ lệ phôi nang do DNA tổn thương vượt quá khả năng sửa chữa của noãn. Mặc dù ICSI giúp vượt qua bất thường về hình thái hoặc vận động của tinh trùng, nhưng không loại bỏ được tinh trùng tổn thương DNA, làm tăng nguy cơ di truyền các bất thường cho phôi.
SDF cao cũng liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng và trẻ sinh sống thấp, tăng tỷ lệ sảy thai tự nhiên, đặc biệt trong các trường hợp vô sinh không rõ nguyên nhân. Do đó, SDF được xem là chỉ số phân tử quan trọng bổ sung cho tinh dịch đồ thông thường trong đánh giá và quản lý vô sinh nam.

Các phương pháp xét nghiệm SDF và ứng dụng lâm sàng

Nhiều kỹ thuật hiện nay đã được áp dụng để đánh giá mức độ SDF, trong đó phổ biến nhất gồm:

21. TUNEL -Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling: kỹ thuật đánh dấu đứt gãy DNA bằng các dUTP giúp phát hiện và định lượng các đoạn DNA.

21. SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay): kỹ thuật khảo sát cấu trúc nhiễm sắc chất tinh trùng nhằm đánh giá độ ổn định chromatin.

21. Comet assay: quan sát trực tiếp tổn thương DNA ở từng tinh trùng riêng lẻ dưới điện trường.

21. SCD (Sperm Chromatin Dispersion): kỹ thuật khảo sát mức độ phân tán nhiễm sắc chất tinh trùng dựa trên khả năng tạo quầng DNA của tinh trùng nguyên vẹn.

Xét nghiệm SDF nên được chỉ định trong các trường hợp:

• Vô sinh không rõ nguyên nhân: 40–50% nam giới trong nhóm này có SDF cao, có thể điều trị bằng tinh trùng từ tinh hoàn hoặc bổ sung chất chống oxy hóa như vitamin B, CoQ10, myo-inositol.

• Nam giới ≥40 tuổi: SDF thường tăng do stress oxy hóa, có thể đánh giá bằng Comet assay và cải thiện bằng ART kết hợp điều trị chống oxy hóa.

• Nam giới tiếp xúc với chất độc (xạ trị, hóa trị, thuốc lá...) nên tầm soát SDF bằng Comet hoặc SCD và can thiệp bằng thay đổi lối sống, dùng tinh trùng tinh hoàn hoặc bổ sung chất chống oxy hóa.

Kết luận
Đối với quá trình thụ tinh bình thường, việc lựa chọn tinh trùng có tính toàn vẹn DNA cao là rất cần thiết và cải thiện tỷ lệ thụ tinh. Những tiến bộ gần đây trong công nghệ và nghiên cứu khả năng sinh sản đã giúp cải thiện chất lượng các xét nghiệm đánh giá SDF, góp phần giúp phát hiện sớm các nguyên nhân vô sinh nam mà tinh dịch đồ thông thường không phát hiện được. Việc đánh giá SDF trước khi thực hiện ART, đặc biệt ở các trường hợp vô sinh không rõ nguyên nhân sẽ giúp cá thể hóa điều trị và cải thiện kết quả.
TLTK: ANDRABI, Syed Waseem, et al. Sperm DNA Fragmentation: causes, evaluation and management in male infertility. JBRA assisted reproduction, 2024, 28.2: 306.