CVPH. Quảng Thị Phước Tín - IVFMD SIH - Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

Trưởng thành noãn là một quá trình sinh lý quan trọng quyết định khả năng thụ tinh và phát triển của phôi. Hai quá trình quan trọng là trưởng thành nhân và trưởng thành tế bào chất, tuy đây là hai quá trình riêng biệt nhưng diễn ra song song và phối hợp chặt chẽ dưới sự điều hòa của nhiều tín hiệu nội bào và ngoại bào. Nếu xảy ra rối loạn ở bất kỳ giai đoạn nào trong quá trình này đều có thể ảnh hưởng đến sự toàn vẹn nhiễm sắc thể, hình thành thoi vô sắc và tiềm năng phát triển của phôi. Do đó, việc hiểu rõ cơ chế trưởng thành noãn là nền tảng để tối ưu hóa hiệu quả của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (Assisted reproductive technology - ART), đặc biệt trong thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization - IVF).
Quá trình trưởng thành nhân được kích hoạt sau đỉnh LH, khởi đầu bằng hiện tượng phá vỡ túi mầm (germinal vesicle breakdown -GVBD), giúp noãn thoát khỏi pha nghỉ của giảm phân. Cơ chế chính là sự giảm nồng độ Cyclic Guanosine Monophosphate (cAMP) nội bào do hoạt hóa các enzyme  phosphodiesterase (PDE), đặc biệt là PDE3 ở noãn và PDE4 ở tế bào hạt, dẫn đến bất hoạt protein kinase A - PKA (yếu tố then chốt cần bị ức chế để khởi động GVBD) và hoạt hóa MPF (maturation promoting factor) gồm cyclin B/cdk1. Kinase c-mos hỗ trợ duy trì hoạt động MPF, ngăn ngừa tái bản DNA giữa hai kỳ giảm phân và giữ noãn ở kỳ giữa II cho đến khi thụ tinh. Sau thụ tinh, MPF và c-mos bị bất hoạt, cho phép phôi bắt đầu phân bào nguyên phân.
Diễn ra song song với trưởng thành nhân, trưởng thành tế bào chất bao gồm sự tích lũy mRNA, protein và tái tổ chức ty thể và hệ thống enzyme để chuẩn bị cho giai đoạn phát triển phôi sớm. Các yếu tố điều hòa bao gồm các peptide liên quan đến EGF (amphireg ulin - AREG, epiregulin  - EREG), các yếu tố TGF-β (growth differentiation factor 9 - GDF9, bone morphogenetic protein 15 - BMP15), IGF-I/II và các phân tử như midkine, FF-MAS (meiosis-activating sterol in follicular fluid). Nồng độ IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding protein 1) trong dịch nang có liên quan với nồng độ hormone sinh dục và chất lượng noãn, gợi ý vai trò như chỉ dấu sinh học.
Tế bào cumulus bao quanh noãn đóng vai trò thiết yếu trong cung cấp tín hiệu và dưỡng chất cho trưởng thành noãn. Việc giữ lại cumulus trước ICSI giúp cải thiện trưởng thành nhân, tế bào chất và tỷ lệ thụ tinh. Một số nghiên cứu cho thấy noãn từ nang đang thoái hóa nhẹ có tiềm năng phát triển phôi cao hơn so với noãn từ nang phát triển mạnh, cho thấy vai trò điều hòa phức tạp của dịch nang.
Ty thể là trung tâm chuyển hóa năng lượng và điều hòa biểu sinh trong quá trình trưởng thành noãn. Sự gia tăng bản sao DNA ty thể (Mitochondrial DNA - mtDNA và phân bố lại ty thể giúp đáp ứng nhu cầu ATP cao. Phụ nữ lớn tuổi hoặc có rối loạn sinh sản thường gặp bất thường về số lượng và chức năng ty thể, liên quan đến giảm chất lượng noãn và tăng nguy cơ lệch bội. Stress oxy hóa, đặc biệt trong môi trường nuôi cấy không tối ưu, làm tổn thương ty thể và ảnh hưởng đến biểu hiện gene. Việc bổ sung chất chống oxy hóa có thể cải thiện chức năng ty thể và chất lượng noãn.
Các nghiên cứu gần đây chỉ ra mối liên hệ điều hòa hai chiều giữa gene nhân (NRF1, TFAM) và gene ty thể (MT-CO1) trong kiểm soát trưởng thành noãn. Ngoài ra, việc không methyl hóa mtDNA trong giai đoạn trưởng thành giúp tăng biểu hiện gene ty thể.
Bên cạnh đó, các kỹ thuật thay thế ty thể (Mitochondrial Replacement Techniques - MRTs) được nghiên cứu như một giải pháp nhằm phục hồi chức năng ty thể ở noãn có mtDNA bất thường. Tuy nhiên, hiện tượng dị thể mtDNA (heteroplasmy) và sự sao chép ưu thế của các biến thể đột biến là thách thức trong ứng dụng lâm sàng. Các kỹ thuật mới như giải trình tự đơn bào đang giúp phát hiện các đột biến ty thể hiếm và đánh giá chất lượng mtDNA ở cấp độ noãn đơn lẻ. Nghiên cứu này cũng chỉ ra việc không methyl hóa mtDNA giúp tăng biểu hiện gene ty thể trong giai đoạn trưởng thành.
Ngoài các yếu tố trên, dòng canxi nội bào cũng đóng vai trò quan trọng trong điều hòa cả quá trình trưởng thành noãn và hoạt hóa noãn, được điều hòa bởi thụ thể IP3 và SERCA (sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase). Ngoài ra, sự phân bố trung thể (microtubule organizing centers - MTOC) sẽ kiểm soát sự hình thành thoi vô sắc và phân chia nhiễm sắc thể chính xác. Bất thường về thoi, vi ống và thể cực liên quan đến giảm khả năng thụ tinh và tăng lệch bội. Bất thường về thoi vô sắc, vi ống và sai lệch trong hình thái thể cực thường gặp ở các noãn chưa trưởng thành, có thể dẫn đến giảm tỷ lệ thụ tinh và bất thường di truyền ở phôi.
Các chất gây rối loạn nội tiết như bisphenol A (BPA) và propylparaben ảnh hưởng đến trưởng thành noãn thông qua tương tác với thụ thể nội tiết, gây stress oxy hóa, tổn thương ty thể và bất thường thoi vô sắc, từ đó ảnh hưởng đến phân chia tế bào như SAC (spindle-assembly checkpoint).
Một số bất thường trưởng thành noãn có thể xuất phát từ nguyên nhân di truyền như đột biến ở FSHR, LHCGR, COX15 (cytochrome c oxidase assembly protein 15), các gene vỏ noãn như ZP1, ZP3 hoặc hội chứng noãn trống (Empty Follicle Syndrome - EFS). Đặc biệt, đột biến ở COX15 - gene điều hòa hô hấp ty thể, được xác định là nguyên nhân kích hoạt quá trình chết tế bào theo ferroptosis. Việc sử dụng chất ức chế ferroptosis như ferrostatin-1 giúp phục hồi khả năng tạo phôi trong IVF.
Các chiến lược điều trị bao gồm kích thích kép (GnRH agonist kết hợp hCG) để cải thiện số lượng và chất lượng noãn thu được, nuôi trưởng thành noãn non (In Vitro Maturation - IVM) đặc biệt IVM hai pha kết hợp với bảo tồn mô buồng trứng, và sử dụng các chỉ dấu phân tử như IGFBP-1 để cá thể hóa trong điều trị.

Kết luận
Trưởng thành noãn là một quá trình phức tạp, chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: hoạt động của ty thể, dòng canxi nội bào, tương tác giữa noãn với các tế bào cumulus. Hiểu rõ các cơ chế này sẽ góp phần nâng cao hiệu quả điều trị vô sinh và mở ra các hướng tiếp cận mới như sử dụng giao tử tự thân kết hợp với IVM. Nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào chức năng ty thể, điều hòa dòng canxi nội bào và ứng dụng công nghệ chỉnh sửa gene, phân tích biểu sinh nhằm tối ưu hóa chiến lược điều trị cá thể hóa trong hỗ trợ sinh sản.

Nguồn: BALDINI, Giorgio Maria, et al. Abnormalities of Oocyte Maturation: Mechanisms and Implications. International Journal of Molecular Sciences, 2024, 25.22: 12197.