CNSH. Khổng Tiết Mây Như – IVFMD
 
Mang thai được xem như là một quá trình sinh sản tự nhiên, với một bào thai bán dị hợp cần được tiếp cận với hệ tuần hoàn của mẹ để cung cấp chất dinh dưỡng và oxy trong quá trình phát triển. Sự dung nạp miễn dịch này được tạo điều kiện thuận lợi bởi sự phát triển và chức năng của nhau thai. Nhau thai là một cơ quan của thai nhi phát triển để trở thành giao diện tương tác giữa các tế bào của mẹ và thai nhi. Nguyên bào nuôi nhau thai (placental trophoblast cells) là những tế bào sơ khai của thai nhi tiếp xúc trực tiếp với hệ thống miễn dịch của người mẹ. Nguyên bào nuôi lông nhau bao gồm một lớp trong của đơn bào nuôi (cytotrophoblasts) và một lớp ngoài của lá nuôi hợp bào (syncyiotrophoblasts), liên hệ trực tiếp với máu mẹ và hệ thống miễn dịch của mẹ. Còn nguyên bào nuôi ngoài lông nhau (extravillous trophoblasts – EVTs) di chuyển từ vỏ đơn bào nuôi qua mô đệm và chỉnh sửa lại các động mạch xoắn ốc của mẹ thành các động mạch có điện trở thấp, độ dẫn điện cao bị giãn ra mà không có cơ trơn, cho phép lưu lượng máu tối ưu để trao đổi oxy, hỗ trợ sự phát triển nhau thai và thai nhi. Do đó, sự tương tác giữa nguyên bào nuôi của thai nhi và miễn dịch của mẹ ở bề mặt nhau thai là điều cần thiết để điều chỉnh quá trình này cũng như duy trì khả năng dung nạp miễn dịch của mẹ đối với thai nhi.
 
TIỀN SẢN GIẬT (PREECLAMPSIA – PE)
Tiền sản giật là một rối loạn tăng huyết áp do mang thai được định nghĩa là tăng huyết áp mới khởi phát và protein niệu hoặc rối loại chức năng nội tạng (tim, phổi, não, thận, gan) xảy ra từ thai 20 tuần tuổi đến 6 tuần sau sinh. PE khá phổ biến vì ảnh hưởng đến 4-10% tổng số thai kì trên toàn thế giới và nghiêm trọng nhất là suy cơ quan nội tạng của người mẹ hoặc gây tử vong. Dù vậy, phương pháp chữa trị hiệu quả cho rối loạn này vẫn chưa có mà chỉ điều trị dựa vào phát hiện sớm và dùng thuốc hạ huyết áp để tạo liên kết giữa mẹ và thai nhi.
 
Dựa trên những phát hiện này, 3 loại nguyên nhân gây ra PE được cho là:
- Do các yếu tố mẹ không liên quan đến nhau thai
- Bởi sự thiếu sót trong việc tái tạo lại động mạch xoắn ốc
- Tiền sản giật về mặt miễn dịch do không tương thích giữa mẹ và thai nhi.
 
Các bằng chứng cho thấy thay vì có một nguyên nhân duy nhất thì PE là một hội chứng đa yếu tố có thể là kết quả của nhiều quá trình sinh lý bệnh khác nhau. Trong khi mẫu PE ở nhóm 1 (cluster 1) cho thấy mô bệnh học nhau thai bình thường và cân nặng lúc sinh của trẻ phù hợp với tuổi thai thì PE nhóm 2 và 3 (cluster 2;3) lại mang tính biểu hiện lâm sàng hơn như huyết áp mẹ cao hơn, lượng protein niệu và uric acid cao hơn. Nhau thai ở cluster 2 mô tả những phát hiện liên quan đến PE gồm nhỏ so với tuổi thai, thiểu sản nhung mao ngoại biên - distal villous hypoplasia) và nhiều khả năng trẻ sơ sinh nhỏ hơn so với tuổi thai hoặc có chẩn đoán lâm sàng về thai kém phát triển trong tử cung. Mặt khác, nhau thai ở cluster 3 thể hiện tỉ lệ tăng lên của khối fibrin lắng đọng (massive pervillous fibrin deposition – MPFD), tổn thương nhau thai liên quan đến việc đào thải thai của mẹ, đồng thời tăng biểu hiện của các gene liên quan đến phản ứng miễn dịch và viêm.  
 
KHÁNG NGUYÊN BẠCH CẦU NGƯỜI (HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN – HLA)
Hệ thống HLA là một tập hợp của hơn 100 genes điều hòa chức năng miễn dịch được định vị ở cánh ngắn của NST 6p21.3. Chức năng chủ yếu của HLA là trình diện kháng nguyên đến tế bào lympho T, cho phép nhận diện các kháng nguyên bên ngoài bởi cánh tế bào của hệ thống miễn dịch thu được. Các gene mã hóa phân tử HLA cổ điển là những gene đa dạng về mặt di truyền nhất trong bộ gene người, với hơn 25.000 biến thể allele xác định. Các phân tử dựa trên các phân tử HLA cổ điển, HLA-E, HLA-F và HLA-G (gene HLA lớp Ib) mã hóa protein HLA lớp I không cổ điển (HLA-E, HLA-F và HLA-G) trình diện một chuỗi peptide và kháng nguyên không protein đến bạch cầu như T lymphocytes, tế bào T không cổ điển và tế bào tiêu diệt tự nhiên (Natural Killer cells – NK). Các phân tử HLA lớp I tương tác với tế bào NK theo cách độc lập với peptide thông qua sự kết hợp của các tín hiệu kích hoạt và ức chế bắt đầu bằng sự liên kết của các phân tử (Killer Immunoglobulin Receptor - KIR).
 
HLA TRONG THAI KỲ BÌNH THƯỜNG
Sự tương tác của các phân tử HLA với tế bào T và tế bào NK là những yếu tố quyết định thiết yếu của chức năng miễn dịch, do đó đóng vai trò nhất định trong sự tương tác giữa các nguyên bào nuôi của thai nhi và các tế bào miễn dịch của mẹ. Đặc biệt, HLA-C và HLA lớp Ib không cổ điển rất quan trọng đối với thai kỳ bình thường, nơi chúng điều chỉnh phản ứng miễn dịch của mẹ đối với bào thai bán dị hợp, tái tạo động mạch xoắn ốc và nhận diện bệnh lý. Hơn nữa, sự biểu hiện của HLA khác nhau giữa nguyên bào nuôi nhung mao và EVTs. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu tương phản khác từng chỉ ra rằng biểu hiện của HLA-E giới hạn trong 3 tháng đầu thai kỳ và biểu hiện của HLA-C, HLA-F và HLA-G giảm khi thai kỳ tiến triển. Sự biểu hiện hạn chế này của các phân tử HLA ảnh hưởng đến khả năng điều chỉnh chức năng tế bào miễn dịch của chúng ở giao diện giữa mẹ và thai nhi.
 
HLA NHAU THAI VÀ PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH BẢO VỆ
Chức năng sinh lý rõ nhất của các phân tử HLA ở giao diện mẹ-thai là trình diện các kháng nguyên từ các mầm bệnh truyền nhiễm, cho phép hệ thống miễn dịch của mẹ làm trung gian cho các phản ứng miễn dịch bảo vệ tế bào. EVTs bào thai giống như các tế bào trưởng thành khác, đồng biểu hiện trội cả hai bản sao NST của gene HLA. HLA-C được biểu hiện bởi EVTs có thể trình diện các kháng nguyên peptide từ tế bào NK mẹ thông qua tương tác với các thụ thể hoạt hóa KIR2DS1, KIR2DS2 và KIR2DS4, kích thích phản ứng qua trung gian tế bào NK đối với sự nhiễm trùng. Bên cạnh đó, HLA-E cũng trình diện một số lượng hạn chế các kháng nguyên từ mầm bệnh như peptide từ cytomegalovirus (CMV) và virus suy giảm miễn dịch ở người (human immunedeficiency virus – HIV) mà gây bệnh tật và tử vong đáng kể ở trẻ sơ sinh. Sự biểu hiện đồng trội của allele HLA-C cũng dẫn đến biểu hiện khác biệt về mặt di truyền của HLA-C cha bởi EVTs và cho thấy là thách thức đối với phản ứng tự miễn bởi hệ thống miễn dịch của mẹ.
 
HLA NHAU THAI VÀ ỨC CHẾ PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH VIÊM
Việc ức chế các phản ứng miễn dịch viêm và thúc đẩy dung nạp miễn dịch ngay tại giao diện giữa mẹ-thai phụ thuộc vào nhiều cơ chế sinh lý. Các phân tử HLA lớp Ib không cổ điển là HLA-G và HLA-E cũng được báo cáo là có khả năng ức chế trực tiếp tế bào T gây độc tế bào và tế bào tiền viêm cũng như tế bào NK tại nhau thai. Trong đó, sự biểu hiện của HLA-G có thể ngăn chặn sự phân bào thông qua tế bào NK và cũng có thể làm trung gian cho việc ức chế miễn dịch khi không có sự tiếp xúc trực tiếp giữa tế bào với tế bào. Chẳng những vậy, HLA-G do nguyên bào nuôi biểu hiện cũng ảnh hưởng sự hình thành và tồn tại của các CD4+FoxP3+ Tregs. Tregs là chất trung gian quan trọng của sự dung nạp miễn dịch, có khả năng điều chỉnh phản ứng của các tế bào miễn dịch và ngăn ngừa bệnh lý liên quan đến phản ứng viêm. Vì vậy, chức năng điều tiết của Tregs ở người mẹ là rất cần thiết tại giao diện giữa mẹ-thai để ngăn phản ứng tự miễn của mẹ và sự đào thải miễn dịch của thai.  
 
HLA VÀ SỰ PHÁT TRIỂN NHAU THAI
Các động mạch xoắn ốc của mẹ được chỉnh sửa thành các mạch có sức cản thấp, độ dẫn điện cao, cần thiết cho sự phát triển và chức năng của nhau thai. Trong quá trình này, EVT tương tác với các tế bào NK cục bộ và kích thích chúng để hỗ trợ quá trình tái tạo mô trong quá trình phát triển của thai nhi. Sự tương tác giữa HLA-C và kích hoạt KIRs để kích thích tế bào NK tiết ra chemokine và cytokine như GM-CSF, IL-8 và protein cảm ứng interfern 10, từ đó thúc đẩy sự di chuyển của nguyên bào nuôi rồi tái tạo động mạch xoắn ốc trong quá trình phát triển nhau thai. Mặt khác, HLA-G tương tác trực tiếp với các tế bào nội mô vì HLA-G1 gây ra quá trình apoptosis của tế bào nội mô thông qua liên kết thụ thể CD160. Mặc dù HLA-E và HLA-F đều biểu hiện bằng cách xâm nhập EVTs và tương tác với các thụ thể trên tế bào NK nhưng vai trò của chúng trong điều hòa hoạt động của tế bào NK khi chuyển đổi sinh lý vẫn chưa được chứng minh.
 
HLA TRONG BỆNH LÝ NHAU THAI
PE ở mẹ
3 nhóm sinh lý bệnh của PE được cho là dựa trên biểu hiện gene của nhau thai gồm PE do các yếu tố mẹ, sự phát triển kém của nhau thai và sự không tương thích về miễn dịch. Trong đó, PE ở mẹ được xem là hậu quả của các yếu tố từ mẹ như bệnh tim mạch, béo phì lại ít có khả năng bị ảnh hưởng trực tiếp bởi di truyền HLA nhau thai nhất. Một ví dụ là bệnh lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus – SLE), có liên quan đến nguy cơ PE khoảng 1,91 lần. Bên cạnh đó, viêm cột sống dính khớp (ankylosing spondylitis), căn bệnh có tính nhạy cảm liên quan chặt chẽ đến HLA-B*27 và kết quả mang thai kém. Đối với bệnh tự miễn khác như đái tháo đường loại 1 và viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis) cũng làm tăng nguy cơ do kiểu gene đơn bội của HLA lớp II gây ra.
 
HLA trong PE miễn dịch
Khái niệm bào thai là một mảnh ghép bán dị hợp dựa trên thực tế là bào thai có 50% nguồn gốc di truyền từ mẹ và 50% từ cha. Do sự đa dạng di truyền của các gene HLA, một bào thai được cho là khác biệt về mặt di truyền với mẹ về gene HLA, phổ biến nhất là đơn bội hoặc sai khớp đối với 1 allele của mỗi gene HLA cổ điển. Ảnh hưởng của sự không phù hợp về HLA giữa mẹ-thai trong PE miễn dịch là không rõ ràng. Phân tích hồi cứu các trường hợp mang thai từ noãn hiến tặng cho thấy tình trạng sẩy thai và PE có liên quan đến việc gia tăng số lượng gene HLA sai khớp giữa cặp mẹ-thai. Trong số các gene lớp I, chỉ HLA-C được chứng minh là có ảnh hưởng đáng tin cậy về mặt thống kê với các gene HLA sai khớp khác. Điều này phản ánh thực tế là các tế bào nguyên bào nuôi của thai nhi không biểu hiện HLA-A hoặc HLA-B mà biểu hiện HLA-C, trở thành phân tử HLA lớp I cổ điển duy nhất có sẵn để tương tác với các tế bào miễn dịch của mẹ. Ngoài ra, các phân tử HLA lớp I không cổ điển là HLA-F và HLA-G cũng được xác định là có khả nng bị rối loạn điều hòa trong PE. Tầm quan trọng của HLA-F trong việc ức chế các đáp ứng gây độc tế bào qua trung gian tế bào NK đã được xem là một cơ chế tiềm năng cho mối liên hệ này. Nhiều nghiên cứu quan sát thấy sự giảm biểu hiện HLA-G bởi cả tế bào thai nhi trong nhau thai cũng như dạng hòa tan tuần hoàn ở bệnh nhân PE có liên quan đến sự suy giảm dung nạp miễn dịch giữa mẹ-thai và việc giảm tần suất điều hòa tế bào T, tăng biểu hiện của các cytokine tiền viêm. Vì vậy, sự rối loạn điều hòa biểu sinh của HLA-G được quan tâm nhiều.
 
Thất bại trong tái tạo động mạch xoắn ốc (Deficient spiral artery remodeling)
Trong quá trình chuyển đổi sinh lý, việc xảy ra lỗi khi tái tạo lại động mạch xoắn ốc là một nguyên nhân quan trọng của PE. Sự điều chỉnh này phụ thuộc vào sự tương tác giữa các phân tử HLA-C, HLA-G và HLA-E trên EVTs và các thụ thể trên tế bào NK đã phân hủy và tế bào nội mô mạch máu. Mối liên hệ giữa HLA-C2 của thai nhi với PE đã được cho là do thiếu sự hoạt hóa tế bào NK thích hợp. Bên cạnh đó, việc giảm biểu hiện của HLA-G bởi EVT cũng có liên quan đến PE.
 
Kháng thể kháng HLA và PE
Các kháng thể trực tiếp chống lại HLA có nguồn gốc từ cha đã được phát hiện trong thai kỳ bình thường. Tuy nhiên, liệu những kháng thể này có góp phần vào biến chứng thai kỳ không thì vẫn còn gây tranh cãi. Phân tích gần đây không tìm thấy ảnh hưởng của kháng thể kháng HLA lớp I, II đến kết quả thai.
 
Tóm lại, bài tổng quan này đã tóm gọn được vai trò của phân tử HLA trong thai kỳ và tiền sản giật. Trong số các phân tử HLA được biểu hiện bởi các nguyên bào nuôi nhau thai, HLA-C và HLA-G được nghiên cứu nhiều nhất vì đảm bảo khả năng dung nạp của mẹ đối với bào thai đang phát triển và trong quá trình tái tạo mô cần thiết cho sự phát triển động mạch xoắn ốc để cung cấp đủ máu cho nhau thai. Ngoài ra, HLA-C chỉ liên quan đến sự điều hòa của tế bào NK và không đề cập đến vai trò trình diện kháng nguyên đối với tế bào T. Tương tự, các yếu tố di truyền HLA của mẹ như lớp II ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch của mẹ mặc dù chưa được đánh giá nhiều.
 
Nguồn: Aisagbonhi O, Morris G.P. Human Leukocyte Antigen in pregnancy and preeclampsia. Frontiers in Genetics. 2022 Apr 27.

Từ khóa: Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) trong thai kỳ và tiền sản giật