Khiếm khuyết trong quá trình phát triển giới tính (DSD – Disorders of sex development) là thuật ngữ để mô tả các biến thể khác nhau trong quá trình biệt hoá giới tính, các biến thể này được phân biệt với nhau dựa vào các đặc điểm về nhiễm sắc thể (NST), về các hoạt động của tuyến nội tiết và các kiểu hình giới tính. Thể DSD bất thường NST được tìm thấy ở người mang bộ NST 46, XY và cá thể này thường biểu hiện các ảnh hưởng khá nặng nề lên kiểu hình: bất thường trong quá trình phát triển tinh hoàn, thiểu tinh (oligospermia) hoặc thậm chí vô tinh (azoospermia), một số có lỗ niệu đạo nằm phía dưới dương vật (hypospadias, lỗ tiểu đóng thấp) thay vì nằm ở đầu dương vật như cấu tạo bình thường và thậm chí những cá thể này sẽ tiến hành các giải phẫu chuyển đổi giới tính. Những bệnh nhân DSD có nguy cơ ung thư các tuyến sinh dục cao hơn bình thường và thường phải trải qua quá trình phẫu thuật cắt bỏ các tuyến này và sử dụng liệu pháp hormone thay thế.

Ở người, đột biến mất đoạn NST trên vùng 9p.24 (NST số 9) có chứa cụm gene DMRT (gồm các gene DMRT1, DMRT2 và DMRT3) có thể dẫn đến hình thành cá thể bất thường DSD với bộ NST 46,XY. Một nghiên cứu cũng đã mô tả 1 bệnh nhân mang bộ NST 46,XY có đột biến điểm dạng dị hợp tử trên gene DMRT1. Protein OAS (mã hoá từ gene OAS) tương tác với Rnase L tạo thành phức hợp OAS/Rnase L có vai trò chính trong các quá trình chống lại sự xâm nhiễm của virus. Gene OAS3 (1 thành viên trong cụm gene OAS) mặc dù chưa được báo cáo có liên quan đến vấn đề biệt hoá giới tính, dường như có liên quan trong các tương tác với các gene khác liên quan đến các bệnh nhân DSD.

Nghiên cứu của Chia-Lung Tsai và cộng sự (2020) tiến hành phân tích trình tự các exom cũng như phân tích các phân tử protein và RNA in vitro trên một gia đình 3 thế hệ gồm 22 thành viên; trong đó 8 người mang bất thường DSD với bộ NST 46,XY: 4 người đã thực hiện chuyển giới và 4 người có lỗ tiểu đóng thấp. Kết quả phân tích cho thấy các bệnh nhân DSD đều mang các đột biến sai nghĩa trên các gene DMRT3 và OAS3. Đột biến sai nghĩa trên DMRT3 làm tăng biểu hiện của thụ thể estrogen ESR1. Protein DMRT3 bình thường sẽ tương tác với phức hợp OAS3/Rnase L thúc đẩy quá trình phân giải mRNA của gene ESR1. Nhưng các protein được tạo ra từ đột biến sai nghĩa của gene DMRT3 và OAS3 tương tác rất yếu với cả mRNA ESR1 và Rnase L, do đó quá trình phân giải mRNA này diễn ra không hiệu quả, dẫn đến sự biểu hiện bất thường các estrogen receptor. Do đó, các tế bào sinh dục của các cá thể này tiếp nhận nhiều tín hiệu estrogen hơn bình thường, dẫn đến các biểu hiện bất thường trong biệt hoá giới tính.

Tuy rằng nghiên cứu đã tìm ra mối liên hệ giữa các đột biến sai nghĩa trong gene DMRT3 và gene OAS3 cũng như các tương tác của các protein này và Rnase L trong quá trình điều hoà biểu hiện gene ESR1, vẫn cần thêm các nghiên cứu di truyền khác để có thể khảo sát thêm một số bất thường di truyền khác có thể liên quan đến tình trạng bất thường biệt hoá giới tính ở người.
 
Nguồn: Tsai C., et al., “Genetic analysis of a Taiwanese family identifies a DMRT3-OAS3 interaction that is involved in human sexual differentiation through the regulation of ERS1 expression”, Ferility and Sterility (Article in press).

Từ khóa: Phát hiện tương tác giữa gene DMRT3 và OAS3 có liên quan đến quá trình biệt hoá giới tính ở người thông qua hoạt động điều hoà biểu hiện gene ESR1