Các phương pháp can thiệp hỗ trợ sinh sản và nguy cơ ung thư buồng trứng: cập nhật bằng chứng

Sự phát triển mạnh mẽ của các phương pháp hỗ trợ sinh sản (HTSS) trong những thập kỷ qua đã mang lại hy vọng cho hàng triệu cặp vợ chồng hiếm muộn trên toàn thế giới. Ở các nước phát triển, ước tính khoảng 10% các cặp đôi đã kết hôn tìm kiếm điều trị HTSS, và mỗi năm có khoảng 1 triệu chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) được thực hiện toàn cầu (1). Cùng với sự bùng nổ của các phương pháp HTSS, ảnh hưởng lâu dài của liệu pháp này đối với sức khỏe phụ nữ ngày càng trở thành mối quan tâm lớn của giới lâm sàng. Đặc biệt, tình trạng phơi nhiễm với nồng độ nội tiết vượt ngoài sinh lý có thể thúc đẩy sự phát triển của các bệnh lý phụ thuộc nội tiết sinh dục, bao gồm nhiều loại ung thư phụ khoa (2). Đã có những bằng chứng khuyến cáo hạn chế kích thích buồng trứng (KTBT) ở bệnh nhân có mang tế bào ung thư có thụ thể với gonadotropin hoặc steroid. Tuy nhiên dữ liệu thực tế còn nghèo nàn và chưa thể đưa ra kết luận có bằng chứng đủ mạnh, dẫn tới tính thiếu nhất quán trong thực hành HTSS ở nhóm bệnh nhân này.

Ung thư buồng trứng là bệnh lý chiếm khoảng 3% các ca ung thư ở phụ nữ và gây ra khoảng 207.000 ca tử vong trên toàn thế giới, theo thống kê từ số liệu của GLOBOCAN (Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế - Dự án Gánh nặng Ung thư Toàn cầu) năm 2020. Tỷ suất tử vong và thời gian sống còn ở người được chẩn đoán bệnh lý này còn khiêm tốn: Tỷ lệ sống còn 5 năm chỉ khoảng 38% ở Anh, và khoảng 60% – 75% các trường hợp bệnh được chẩn đoán đã ở giai đoạn tiến xa (3). Như là một phần của hệ cơ quan sinh dục, ung thư buồng trứng dù tồn tại một bên vẫn có thể di căn ống dẫn trứng – tử cung cũng như buồng trứng đối bên, từ đó bệnh nhân có nguy cơ được chỉ định cắt hoàn toàn tử cung và hai phần phụ tùy vào giai đoạn bệnh. Số liệu của đoàn hệ ung thư buồng trứng trên 28.480 bệnh nhân ung thư buồng trứng cho thấy tỷ lệ cắt hai phần phụ trong phẫu thuật là 50,8%, dẫn đến vấn đề điều trị bảo tồn sinh sản là cấp thiết ở nhóm bệnh nhân này (4). Việc tiến hành KTBT về mặt cơ chế bệnh sinh được xem là tiềm ẩn nguy cơ ảnh hưởng tình trạng bệnh, khi tỷ lệ khối u có tế bào ung thư mang thụ thể ER/PR (Estrogen Receptor/Progesterone Receptor) được báo cáo có thể lên tới 90,7%, và khoảng >80% đối với thụ thể FSHR/LHR (Follicle-Stimulating Hormone Receptor/Luteinizing Hormone Receptor) (5). Ngoài vấn đề về nồng độ nội tiết sinh dục vượt ngưỡng nhiều lần, thủ thuật lấy noãn trong TTTON gây tổn thương trực tiếp tới buồng trứng, trường hợp hi hữu có thể làm vỡ khối u, đưa tế bào ung thư lan tràn trong ổ bụng (6). Những vấn đề trên gây ra sự mâu thuẫn và tranh cãi trong chỉ định HTSS trên nhóm bệnh nhân ung thư buồng trứng, có thể dẫn tới can thiệp không phù hợp, ảnh hưởng cơ hội làm mẹ của người bệnh trong tương lai. Trong phạm vi bài viết này, chúng tôi bàn luận về giả thuyết tác động của HTSS lên khả năng hình thành tân sinh ác tính tại buồng trứng, đồng thời cập nhật những bằng chứng hiện tại về nguy cơ và tỷ lệ mắc bệnh, nhằm cung cấp một cái nhìn chi tiết hơn cho các nhà lâm sàng khi tiếp cận bệnh lý này.

2.1. Giả thuyết “Phóng noãn liên tục” (Incessant Ovulation Theory)

Lý thuyết này, được đề xuất vào đầu những năm 1970, cho rằng ung thư buồng trứng phát sinh từ quá trình sửa chữa bất thường trên bề mặt buồng trứng sau khi noãn được phóng thích trong quá trình phóng noãn. Bề mặt biểu mô buồng trứng bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố tái cấu trúc và tăng sinh tế bào, cùng sự phơi nhiễm với dịch nang giàu estrogen, sẽ dẫn tới nguy cơ tổn thương vật chất di truyền và hình thành tân sinh tế bào biểu mô buồng trứng. Giả thuyết này được luận cứ bằng thực tế ở giống gà nuôi cho trứng hoặc cao sản: ung thư buồng trứng loại biểu mô hiếm gặp ở hầu hết các loài động vật có vú, nhưng phổ biến ở gà mái đẻ trứng năng suất cao, nơi quá trình đẻ trứng liên tục thực nghiệm gây ra tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến buồng trứng rất cao (8). Thêm vào đó, trong một đoàn hệ gồm 558.709 phụ nữ được theo dõi trong suốt độ tuổi sinh sản, số liệu cho thấy cứ tăng thêm mỗi 5 năm có phóng noãn thường xuyên sẽ làm tăng nguy cơ hình thành ung thư buồng trứng thêm 14% (9).

Các thuốc điều trị HTSS như clomiphene citrate (CC) hoặc gonadotropin về mặt lý thuyết có thể làm tăng nguy cơ này do gây phát triển đa nang noãn (nhiều lần phóng noãn trong một chu kỳ), từ đó làm tăng tổn thương cơ học và nhu cầu sửa chữa biểu mô sau phóng noãn (1). Giả thuyết này được củng cố bởi quan sát rằng những yếu tố làm tạm ngưng phóng noãn – như mang thai, cho con bú và sử dụng thuốc tránh thai đường uống (Combined Oral Contraceptives – COCs) –  đều được xem có tác dụng bảo vệ đối với nguy cơ hình thành ung thư buồng trứng trong tương lai (2) (Bảng 1).

Một cơ chế khác, cũng liên quan đến sự phóng noãn, là sự hình thành của các nang vùi trong mô đệm buồng trứng (Stromal Entrapment). Trong quá trình này, sẹo phóng noãn dần dần đóng lại từ phía vỏ buồng trứng, tạo nên một cấu trúc dạng nang vùi được lót bởi biểu mô bề mặt buồng trứng (surface epithelium) và được bao bọc bởi mô đệm (Hình 1). Tại đây, các tế bào biểu mô với các tín hiệu từ mô đệm buồng trứng và các steroid được sản xuất tại chỗ, từ đó có thể thúc đẩy sự tăng sinh và chuyển dạng ác tính. Các biến đổi tiền ung (ví dụ: bất hoạt p53, tổn thương loạn sản) đã được ghi nhận trong tế bào biểu mô vỏ buồng trứng ở các nang vùi, củng cố vai trò tiền thân của tổn thương này trong quá trình hình thành ung thư (7).

2.2. Giả thuyết về cơ chế tác động của nồng độ nội tiết sinh dục phi sinh lý

Giả thuyết “nồng độ gonadotropin tăng cao” cho rằng việc tiếp xúc với nồng độ cao các gonadotropin có vai trò quan trọng trong sự phát triển của ung thư buồng trứng. FSH có tác dụng hoạt hóa chu trình tăng sinh tế bào ung thư buồng trứng theo cơ chế phụ thuộc liều, và tế bào ung thư có biểu hiện FSHR cao hơn so với tế bào lành tính cùng loại (10). Cả FSH lẫn LH đều làm tăng quá trình tăng sinh của biểu mô bề mặt buồng trứng thông qua các con đường tín hiệu Akt, EGFR, Birc5, Cdk2 và Cdk4. Bằng chứng từ thử nghiệm in vivo ở động vật cho thấy quá trình tạo mạch bạch huyết (lymphangiogenesis) và mạch máu được kích thích bởi nồng độ FSH/LH phi sinh lý qua hoạt hóa VEGF-C (Vascular Endothelial Growth Factor-C), góp phần vào quá trình hình thành và phát triển tổn thương tân sinh biểu mô buồng trứng (11).

Ngoài ra, với tỷ lệ tế bào ung thư buồng trứng có thụ thể ER/PR có thể lên tới hơn 90%, vấn đề KTBT đem lại nồng độ nội tiết phi sinh lý cũng có thể ảnh hướng đến tình trạng khối u, khi estrogen trong môi trường in vitro có thể hoạt hóa các con đường tín hiệu MAPK và PI3K/AKT, đồng thời thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư buồng trứng thông qua ER và tín hiệu GPER/EGFR (G protein-coupled Estrogen Receptor/Epidermal Growth Factor Receptor) (12). Tuy nhiên, hiện chưa có dữ liệu lâm sàng ủng hộ giả thuyết này.

Dữ liệu gần đây đã cung cấp cái nhìn cụ thể hơn về mối liên hệ giữa các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản và ung thư buồng trứng xâm lấn, thay thế cho những kết luận còn bỏ ngỏ trước đó. Các nghiên cứu quan sát quy mô lớn, điển hình là nghiên cứu đa trung tâm của Luke và cộng sự tại Hoa Kỳ trên 113.226 phụ nữ, bước đầu cho thấy sự gia tăng nguy cơ không đáng kể trong thời gian theo dõi ngắn (4,87 năm) (13). Tuy nhiên, dữ liệu từ nghiên cứu thuần tập từ gần 700.000 người tại Đan Mạch với thời gian theo dõi lên tới 22 năm đã ghi nhận nguy cơ ung thư buồng trứng tăng có ý nghĩa thống kê (Tỷ số nguy cơ tức thời – HR: 1,20, KTC95%: 1,10–1,31). Rủi ro này có xu hướng giảm dần theo thời gian sau khi kết thúc lộ trình điều trị. Tuy nhiên, phân tích này chưa được điều chỉnh để cân bằng những yếu tố nguy cơ nền (14).  

Một vấn đề thường được bàn luận khi phân tích mối tương quan giữa hình thành ung thư tại buồng trứng và các phương pháp điều trị: sự gia tăng biến cố tân sinh tại buồng trứng có thể không phải do tác động trực tiếp của thuốc HTSS, mà là do tình trạng bệnh lý gây hiếm muộn khiến bệnh nhân phải dùng thuốc. Phân tích gộp do tác giả Ghaempanah và cs cho thấy phụ nữ được chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang có nguy cơ ung thư buồng trứng gia tăng với nguy cơ tương đối (Relative Risk – RR) là 1,52 (KTC95%: 1,17–1,97). Lạc nội mạc tử cung đơn thuần được cho là tương quan với tăng nguy cơ ung thư buồng trứng loại tế bào sáng/dạng lạc nội mạc tử cung, với tỷ số nguy cơ tức thời được báo cáo từ 1,9–7,5, tỷ lệ thuận với độ trầm trọng của bệnh (1,15). Ở phụ nữ chưa sinh con, nguy cơ ung thư buồng trứng cao hơn 24% so với nhóm phụ nữ đã từng trải qua sinh nở (15). Như một minh chứng cho giả thuyết này, Vassard và cs phân tích số liệu theo dõi toàn quốc tại Đan Mạch chỉ tìm thấy sự gia tăng nguy cơ ung thư ở nhóm hiếm muộn do yếu tố nữ (HR: 1,36, 95% CI 1,25–1,48), nhưng không tìm thấy sự khác biệt ở các cặp đôi hiếm muộn do yếu tố nam (HR: 0,87, KTC95%: 0,76–1,00) (14). Bên cạnh đó, người mang đột biến gen BRCA1/2 không gia tăng nguy cơ ung thư khi được thực hiện can thiệp HTSS (Tỷ số số chênh – OR: 0,63; KTC95%: 0,38–1,05). Các kết quả trên gợi ý rằng, sự gia tăng ung thư buồng trứng ở người được tiến hành can thiệp HTSS có thể không thật sự gia tăng nếu các yếu tố nền được kiểm soát trong phân tích tương quan.

Khác với các khối u buồng trứng có độ ác tính cao, tân sinh buồng trứng giáp biên ác không cho thấy có mối liên hệ với các yếu tố nguy cơ kinh điển như tiền sử sản khoa hay lạc nội mạc tử cung (15). Trong các dữ liệu thu thập từ dân số hiếm muộn tại Hà Lan, Anh hay Úc đều ghi nhận có sự gia tăng nguy cơ hình thành khối u giáp biên ác ở bệnh nhân hiếm muộn được điều trị TTTON, với HR lần lượt là 4,23 (KTC95%: 1,25–14,33), 1,36 (KTC95%: 1,15–1,60) và 2,46 (KTC95%: 1,20–5,04). Một tổng quan hệ thống thực hiện trên 2,8 triệu phụ nữ cũng cho thấy tỷ lệ tổn thương giáp biên ác tại buồng trứng tăng đáng kể ở phụ nữ điều trị HTSS, đặc biệt khi sử dụng các phác đồ kết hợp gonadotropin và CC (16). Ngoài ra ở bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt bỏ khối u, tỷ lệ ung thư tái phát cũng cao hơn ở nhóm được điều trị HTSS (33% so với 11%), với can thiệp HTSS là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh (OR hiệu chỉnh: 1,56, KTC95%: 1,09–2,22) (17). So với ung thư buồng trứng xâm lấn, bằng chứng của sự hình thành khối u giáp biên ác sau điều trị rõ ràng hơn và trở thành một yếu tố cần được cân nhắc tư vấn trên lâm sàng, đặc biệt là nguy cơ tái phát đối với bệnh nhân đã từng có phẫu thuật xử lý khối u và được chỉ định điều trị HTSS sau phẫu thuật.

Do giới hạn về hiệu quả cũng như tính khả dụng của các kỹ thuật trữ mô buồng trứng và  trưởng thành noãn non trong ống nghiệm, việc sử dụng thuốc KTBT trong điều trị bảo tồn khả năng sinh sản gần như là lựa chọn duy nhất cho bệnh nhân ung thư buồng trứng ở một số quốc gia. Đã có những lo ngại về ảnh hưởng của phương thức điều trị này lên giai đoạn bệnh do đa số tân sinh tại buồng trứng đều dương tính với thụ thể ER/PR hoặc FSHR/LHR (2). Ngoài ra, nguy cơ gieo rắc tế bào ung thư tới các vùng xa hơn trong ổ bụng do nứt vỡ khối u trong quá trình chọc hút noãn có thể xảy ra. Một số nhà lâm sàng vì vậy khuyến cáo thực hiện ưu tiên lấy noãn qua đường bụng (6), tuy nhiên quan điểm này còn mang nặng tính lý thuyết mơ hồ, chưa có bằng chứng ủng hộ trên lâm sàng. Tử suất (HR: 0.91), tỷ lệ sống còn sau 5 năm giữa nhóm có và không có điều trị KTBT bảo tồn sinh sản khác biệt không có ý nghĩa thống kê, trong khi tỷ lệ có em bé sau điều trị cao hơn đáng kể, với tỷ lệ trẻ sinh sống đạt 58% (18). Tuy nhiên với cỡ mẫu và dữ liệu nghiên cứu còn hạn chế, hiện chưa có chứng cứ đủ mạnh về tính an toàn của phương pháp điều trị này. Bệnh nhân ung thư buồng trứng được chỉ định KTBT để bảo tồn khả năng sinh sản cần được tư vấn chi tiết về nguy cơ và đồng thuận trước khi được tiến hành điều trị.

Theo hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM – American Society for Reproductive Medicine), phụ nữ cần được thông báo rằng có thể có sự gia tăng nhẹ nguy cơ ung thư buồng trứng liên quan đến thuốc hỗ trợ sinh sản. Do có sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu, rất khó để ước tính chính xác mức độ ảnh hưởng, tuy nhiên nguy cơ tuyệt đối tổng thể là rất nhỏ (khoảng 3 ca mắc thêm trên 100.000 người/năm). Ngoài ra, rất khó để xác định liệu nguy cơ này là do bản thân việc điều trị hay do các yếu tố bệnh lý nền như lạc nội mạc tử cung, vô sinh nữ hoặc tình trạng chưa từng sinh con, những yếu tố vốn đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng từ trước (Mức độ bằng chứng: B; Mức độ khuyến cáo: Yếu/Trung bình).

Đối với khối u buồng trứng giáp biên ác, bệnh nhân trước khi thực hiện can thiệp hỗ trợ sinh sản cần được tư vấn về khả năng gia tăng nguy cơ mắc bệnh. Tương tự như ung thư buồng trứng xâm lấn, sự gia tăng nguy cơ này có thể không xuất phát từ phác đồ điều trị mà liên quan trực tiếp đến tình trạng hiếm muộn nền hoặc tiền sử sản khoa của người bệnh (Mức độ bằng chứng: B/C; Mức độ khuyến cáo: Yếu/Trung bình) (19).

Trong các hướng dẫn của Hiệp hội Ung bướu lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO – American Society of Clinical Oncology), Hiệp hội Sinh sản Người và Phôi học châu Âu (ESHRE – European Society of Human Reproduction and Embryology) và khuyến cáo từ Bộ Y tế Pháp, có sự đồng thuận rộng rãi rằng KTBT có kiểm soát để trữ lạnh noãn/phôi là một lựa chọn bảo tồn khả năng sinh sản được chấp nhận ở những phụ nữ ung thư buồng trứng được chọn lọc phù hợp. Phác đồ ưu tiên thường bao gồm sử dụng đối vận GnRH, Random-Start và khởi động trưởng thành noãn với đồng vận GnRH; đồng thời cần đặc biệt thận trọng hoặc tránh áp dụng KTBT ở các loại u buồng trứng hiếm có tính nhạy cảm nội tiết cao (u có bản chất mô đệm dây sinh dục, ung thư biểu mô tuyến thanh dịch hoặc dạng nội mạc tử cung biệt hóa thấp, và u giáp biên thanh dịch). Các quyết định điều trị nên được cá thể hóa thông qua hội chẩn đa chuyên khoa. Tuy nhiên, phần lớn những khuyến cáo này được xây dựng dựa trên phương pháp đồng thuận Delphi từ ý kiến chuyên gia. Cần có thêm dữ liệu thực tế về tính an toàn của điều trị HTSS ở nhóm bệnh nhân này (20).

Dữ liệu hiện tại cho thấy mối liên hệ giữa các phương pháp điều trị hỗ trợ sinh sản và nguy cơ ung thư buồng trứng xâm lấn hay khối u buồng trứng giáp biên ác là rất thấp. Mặc dù có sự gia tăng nhẹ về mặt thống kê đối với khối u giáp biên ác, nguy cơ tuyệt đối trong thực tế vẫn ở mức rất nhỏ và phần lớn có thể liên quan chính đến các yếu tố bệnh lý nền của người bệnh như vô sinh, lạc nội mạc tử cung hoặc chưa từng sinh con hơn là do bản thân các can thiệp y tế. Do đó, việc tư vấn đầy đủ và cá thể hóa trước điều trị là vô cùng cần thiết nhằm giúp người bệnh hiểu rõ bản chất vấn đề, giảm thiểu lo lắng và đưa ra quyết định can thiệp hỗ trợ sinh sản một cách an toàn và hiệu quả nhất. Bên cạnh đó, các chiến lược bảo tồn sinh sản được xem là ít tiềm ẩn nguy cơ hơn đối với ung thư buồng trứng — như trữ mô buồng trứng, trưởng thành noãn non trong ống nghiệm, hay trưởng thành noãn non từ mô buồng trứng (Ovarian Tissue Oocyte In Vitro Maturation – OTO-IVM) — đang cho thấy nhiều triển vọng trở thành giải pháp thay thế cho TTTON có KTBT ở nhóm bệnh nhân có khối u ác tính buồng trứng này.

1.         Spaan M, van den Belt-Dusebout AW, Lambalk CB, et al. "Long-Term Risk of Ovarian Cancer and Borderline Tumors After Assisted Reproductive Technology". JNCI J Natl Cancer Inst. 2020 Nov 17;113(6):699–709. doi:10.1093/jnci/djaa163 PubMed PMID: 33769500; PubMed Central PMCID: PMC8168156.

2.         Lindsay K, Daniel D, Zain AS. "Use of fertility medications and cancer risk: A review and update". Curr Opin Obstet Gynecol. 2017 Aug;29(4):195–201. doi:10.1097/GCO.0000000000000370 PubMed PMID: 28538003; PubMed Central PMCID: PMC5551049.

3.         Gaitskell K, Hermon C, Barnes I, et al. "Ovarian cancer survival by stage, histotype, and pre-diagnostic lifestyle factors, in the prospective UK Million Women Study". Cancer Epidemiol. 2022 Feb 1;76:102074. doi:10.1016/j.canep.2021.102074

4.         Xiong J, Zhang Z, Liu Y, et al. "Prevalence and Outcomes of Unilateral Versus Bilateral Oophorectomy in Women With Ovarian Cancer: A Population-Based Study". Front Oncol. 2022 Jul 8;12. doi:10.3389/fonc.2022.866443

5.         Sieh W, Köbel M, Longacre TA, et al. "Hormone-receptor expression and ovarian cancer survival: an Ovarian Tumor Tissue Analysis consortium study". Lancet Oncol. 2013 Aug 1;14(9):853–62. doi:10.1016/S1470-2045(13)70253-5 PubMed PMID: 23845225.

6.         Giampaolino P, Mercorio A, Serafino P, et al. "Laparoscopic oocyte retrieval for fertility preservation in a patient with squamous cell carcinoma of the vagina". Fertil Steril. 2023 Sep 1;120(3):701–2. doi:10.1016/j.fertnstert.2023.06.007 PubMed PMID: 37302780.

7.         Varga J. "Ovarian Cancer Tumour Biology: Genesis". In: Ovarian Cancer - Updates in Tumour Biology and Therapeutics [Internet]. IntechOpen; 2021 [cited 2026 May 11]. Available from: https://www.intechopen.com/chapters/76959 doi:10.5772/intechopen.98289

8.         Fathalla MF. "Incessant ovulation and ovarian cancer – a hypothesis re-visited". Facts Views Vis ObGyn [Internet]. [cited 2026 May 11]. Available from: https://fvvo.eu/articles/incessant-ovulation-and-ovarian-cancer-a-hypothesis-re-visited/deneme.14.3.206

9.         Jia D, Nagaoka Y, Katsumata M, et al. "Inflammation is a key contributor to ovarian cancer cell seeding". Sci Rep. 2018 Aug 17;8(1):12394. doi:10.1038/s41598-018-30261-8

10.       Zheng W, Lu JJ, Luo F, et al. "Ovarian Epithelial Tumor Growth Promotion by Follicle-Stimulating Hormone and Inhibition of the Effect by Luteinizing Hormone". Gynecol Oncol. 2000 Jan 1;76(1):80–8. doi:10.1006/gyno.1999.5628 PubMed PMID: 10620446.

11.       Sapoznik S, Cohen B, Tzuman Y, et al. "Gonadotropin-Regulated Lymphangiogenesis in Ovarian Cancer Is Mediated by LEDGF-Induced Expression of VEGF-C". Cancer Res. 2009 Dec 14;69(24):9306–14. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1213