Kích thích buồng trứng trước điều trị ung thư: thách thức, tính an toàn và lựa chọn phác đồ

GIỚI THIỆU

Trong những năm gần đây, những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn của bệnh nhân ung thư, đặc biệt ở phụ nữ trẻ trong độ tuổi sinh sản. Cùng với đó, nhu cầu mang thai sau điều trị ngày càng được quan tâm, không chỉ về mặt sinh học mà còn liên quan mật thiết đến chất lượng cuộc sống lâu dài của người bệnh.

Tuy nhiên, các phương pháp điều trị ung thư, đặc biệt là hóa trị và xạ trị có thể gây độc tính đáng kể lên buồng trứng. Mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào loại thuốc, liều tích lũy, tuổi và dự trữ buồng trứng ban đầu (1). Hóa trị có thể tác động trực tiếp lên các nang noãn nguyên thủy và nang noãn đang phát triển, thúc đẩy suy giảm dự trữ buồng trứng dẫn đến suy buồng trứng sớm, trong khi xạ trị có thể gây tổn thương DNA của noãn và làm mất chức năng buồng trứng.

Hiện nay, nhiều chiến lược bảo tồn sinh sản đã được áp dụng như đông lạnh noãn hoặc phôi thông qua kích thích buồng trứng (KTBT), đông lạnh mô buồng trứng, sử dụng GnRH agonist nhằm bảo vệ buồng trứng trong hóa trị, cũng như chuyển vị buồng trứng trước xạ trị. Trong đó, KTBT để đông lạnh lạnh noãn hoặc phôi vẫn là một trong những chiến lược hiệu quả nhất. Nghiên cứu của Kim và cộng sự (2023) trên bệnh nhân ung thư thực hiện bảo tồn sinh sản trước điều trị cho thấy số noãn trưởng thành trung vị đạt khoảng 9 noãn với tỷ lệ trưởng thành khoảng 83%; ở nhóm có nhu cầu sinh con sau điều trị, tỷ lệ có thai đạt 47,4% cho thấy KTBT có thể mang lại cơ hội sinh sản thực sự sau điều trị (2).

Đối với nhiều phụ nữ trẻ, khả năng có con sau điều trị là một thành phần quan trọng của chất lượng cuộc sống lâu dài, bên cạnh mục tiêu kiểm soát ung thư. Việc tích hợp bảo tồn sinh sản, đặc biệt là KTBT, ngay từ thời điểm chẩn đoán cần được cân nhắc sớm nhằm tối ưu hóa cơ hội sinh sản trong tương lai mà không ảnh hưởng đáng kể đến tiến trình điều trị khi được lựa chọn phù hợp.

NHỮNG THÁCH THỨC KHI KTBT Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ

Hạn chế thời gian trước khi khởi trị ung thư

Trong thực hành lâm sàng, thời điểm khởi trị ung thư là yếu tố then chốt ảnh hưởng đến tiên lượng, đặc biệt ở các bệnh lý tiến triển nhanh. Một chu kỳ KTBT tiêu chuẩn thường kéo dài khoảng 10-14 ngày; nếu phải chờ đến đầu pha nang noãn của chu kỳ kinh, thời gian trì hoãn có thể kéo dài hơn, thậm chí lên đến vài tuần, và trong một số trường hợp có thể lên đến khoảng 5 tuần nếu bệnh nhân vừa bắt đầu một chu kỳ kinh (3). Trong bối cảnh cần khởi trị sớm, khoảng thời gian này có ý nghĩa lâm sàng đáng kể.

Các phác đồ hiện đại đã giúp khắc phục phần nào hạn chế này. Phác đồ KTBT khởi động ngẫu nhiên cho phép bắt đầu KTBT tại bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ, kể cả pha hoàng thể. Hướng dẫn của Hiệp hội Sinh sản và Phôi học Châu Âu (ESHRE) cũng ghi nhận đây là một lựa chọn phù hợp trong các trường hợp cần bảo tồn sinh sản khẩn cấp, giúp hạn chế tối đa sự trì hoãn (4). Nhờ đó, thời gian trì hoãn do KTBT hiện nay thường ngắn hơn so với quan niệm trước đây.

Phơi nhiễm estradiol ở ung thư nhạy hormone

Sự gia tăng nồng độ estradiol là đặc trưng sinh lý trong KTBT, đặc biệt khi sử dụng gonadotropin liều cao. Nồng độ estradiol có thể đạt 2000-4000 pg/ml hoặc cao hơn, so với mức sinh lý khoảng 100-300 pg/mL (5). Về mặt sinh học, estradiol có thể thúc đẩy tăng sinh tế bào thông qua hoạt hóa thụ thể estrogen và các đường truyền tín hiệu nội bào liên quan đến tăng trưởng và sống còn của tế bào. Vì vậy, tình trạng tăng estrogen trong KTBT cần được cân nhắc, đặc biệt ở các ung thư nhạy hormone như ung thư vú hoặc ung thư nội mạc tử cung.

Tuy nhiên, các bằng chứng hiện nay chưa ghi nhận sự gia tăng nguy cơ tái phát hoặc tiên lượng ung thư liên quan trực tiếp đến KTBT khi được thực hiện bằng phác đồ phù hợp. Do đó, tăng estradiol nên được xem là yếu tố cần kiểm soát hơn là một chống chỉ định tuyệt đối. Trong bối cảnh này, các phác đồ kết hợp chất ức chế aromatase như letrozole được áp dụng rộng rãi nhằm hạn chế sự gia tăng estrogen trong quá trình KTBT. Phù hợp với hướng tiếp cận này, hướng dẫn của ESHRE khuyến cáo rằng ở các bệnh lý nhạy estrogen, có thể cân nhắc sử dụng liệu pháp kháng estrogen như letrozole trong quá trình KTBT nhằm kiểm soát nồng độ estradiol (4).

Nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng, huyết khối và các biến chứng liên quan

Hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS) là biến chứng tiềm tàng của KTBT, đặc trưng bởi tăng tính thấm thành mạch do gia tăng các yếu tố như vascular endothelial growth factor (VEGF), dẫn đến thoát dịch vào khoang thứ ba gây rối loạn huyết động. Ở bệnh nhân ung thư, OHSS có thể làm nặng thêm tình trạng tăng đông vốn có, từ đó làm tăng nguy cơ huyết khối. Bên cạnh đó, các trường hợp OHSS mức độ trung bình đến nặng có thể ảnh hưởng đến toàn trạng và gián tiếp làm trì hoãn việc khởi trị ung thư.

Nguy cơ này có thể kiểm soát hiệu quả nhờ các chiến lược hiện đại như sử dụng phác đồ GnRH antagonist, cho phép áp dụng GnRH agonist trigger thay cho hCG ở bệnh nhân nguy cơ cao, kết hợp với chiến lược đông lạnh phôi toàn bộ, cũng như cá thể hóa liều gonadotropin dựa trên dự trữ buồng trứng. Nhờ đó, tỷ lệ OHSS trung bình-nặng hiện nay đã giảm đáng kể còn khoảng 1,1-1,4% (6).

Mặc dù biến chứng nặng không thường gặp, OHSS vẫn là yếu tố cần được đánh giá trong chiến lược bảo tồn sinh sản ở bệnh nhân ung thư, do tác động tiềm tàng lên toàn trạng, nguy cơ huyết khối và tiến trình điều trị ung thư.

An toàn ung thư học: tái phát, tiến triển, gieo rắc tế bào ung thư

Một trong những lo ngại khi thực hiện KTBT ở bệnh nhân ung thư là nguy cơ ảnh hưởng đến tái phát và tiên lượng lâu dài. Tuy nhiên, các dữ liệu lâm sàng hiện có nhìn chung không ủng hộ mối liên quan bất lợi này. Các nghiên cứu đoàn hệ trên bệnh nhân ung thư vú cho thấy bảo tồn khả năng sinh sản, bao gồm các chiến lược có KTBT ở những bệnh nhân được lựa chọn phù hợp, không liên quan đến tiên lượng sống xấu hơn so với nhóm không thực hiện bảo tồn khả năng sinh sản (7). Dù vậy, cần lưu ý các bằng chứng này chủ yếu tập trung vào ung thư vú và chưa thể ngoại suy cho tất cả các loại ung thư.

Ở nhóm ung thư vú có thụ thể hormone dương tính, các phác đồ KTBT kết hợp letrozole giúp kiểm soát nồng độ estradiol mà không ghi nhận ảnh hưởng bất lợi đến kết cục ung thư. Tuy nhiên, chỉ định KTBT trong nhóm bệnh nhân này vẫn cần được cá thể hóa, dựa trên giai đoạn bệnh, đặc điểm sinh học khối u, kế hoạch điều trị và thời gian cho phép trước khi khởi trị.

Về nguy cơ gieo rắc tế bào ung thư, chọc hút noãn qua đường âm đạo có thể gây gieo rắc tế bào ung thư, đặc biệt trong các bệnh lý ác tính vùng chậu chưa được kiểm soát. Tuy nhiên, các bằng chứng cho thấy nguy cơ này rất thấp và chủ yếu dựa trên các báo cáo ca bệnh. Một báo cáo của Ingold và cộng sự (2023) trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung tái phát cho thấy không phát hiện tế bào ác tính trong dịch ổ bụng sau chọc hút noãn, đồng thời bệnh nhân không ghi nhận tiến triển bệnh trong thời gian theo dõi (8). Vì vậy, nguy cơ lan tràn tế bào ung thư nên được xem là một nguy cơ hiếm nhưng cần đánh giá thận trọng, đặc biệt ở bệnh nhân có khối u vùng chậu còn hoạt động.

CÁC CHIẾN LƯỢC HIỆN ĐẠI GIÚP GIẢM NGUY CƠ

Phác đồ KTBT khởi động ngẫu nhiên (Random-start COS)

Một hạn chế quan trọng của KTBT thông thường là phụ thuộc vào pha nang noãn của chu kỳ kinh để khởi động điều trị. Điều này có thể dẫn đến trì hoãn thời điểm bắt đầu KTBT, từ đó gián tiếp kéo dài thời gian trước khi khởi trị ung thư. Phác đồ random-start được phát triển nhằm khắc phục hạn chế này. Cơ sở sinh lý của chiến lược này là sự tồn tại của nhiều làn sóng phát triển nang noãn trong cùng một chu kỳ, cho phép tuyển chọn nang và khởi động kích thích tại bất kỳ thời điểm nào, kể cả pha hoàng thể.

Nghiên cứu của İsrafilova và cộng sự (2021) trên 111 bệnh nhân ung thư thực hiện bảo tồn sinh sản cho thấy phác đồ random-start không làm giảm hiệu quả KTBT so với phác đồ khởi động ở pha nang noãn. Số noãn trưởng thành thu được thậm chí cao hơn nhóm sử dụng phác đồ chuẩn (7 so với 5 noãn; p = 0,020) (9).

Do đó, random-start cho phép hoàn tất một chu kỳ KTBT và thu nhận noãn trong 10-14 ngày, qua đó rút ngắn thời gian chờ đợi trước khi khởi trị ung thư. Điều này đặc biệt có ý nghĩa ở những bệnh nhân cần khởi trị sớm.

Phác đồ sử dụng chất ức chế aromatase (Letrozole-based COS)

Ở bệnh nhân ung thư nhạy hormone vấn đề cốt lõi khi KTBT là kiểm soát tình trạng tăng estradiol trong quá trình kích thích buồng trứng. Trong bối cảnh này, phác đồ KTBT kết hợp chất ức chế aromatase như letrozole, đã trở thành một chiến lược được sử dụng rộng rãi. Về cơ chế, letrozole ức chế enzyme aromatase làm giảm chuyển đổi androgen thành estrogen tại mô ngoại vi, từ đó hạn chế sự gia tăng estradiol. Nhờ cơ chế này, nồng độ estradiol đỉnh trong các chu kỳ sử dụng letrozole thấp hơn đáng kể so với phác đồ thông thường, trong khi vẫn duy trì được sự phát triển nang noãn đáp ứng với gonadotropin.

Một nghiên cứu đa trung tâm của Goldrat và cộng sự (2022) trên 120 bệnh nhân ung thư vú thực hiện KTBT sử dụng Letrozole cho thấy nồng độ estradiol đỉnh thấp hơn đáng kể so với phác đồ thông thường (564,5 pg/mL so với 1464 pg/mL; p < 0,001), trong khi không ghi nhận khác biệt về thời gian sống không bệnh sau tối thiểu 2 năm theo dõi, qua đó ủng hộ tính an toàn của chiến lược này (10). Tương tự, phân tích gộp của Bonardi và cộng sự (2020) với 2121 chu kỳ KTBT cũng ghi nhận letrozole giúp giảm nồng độ estradiol đỉnh còn khoảng 28% so với phác đồ chuẩn (MR = 0,28; 95% CI = 0,24-0,32; p < 0,001) mà không làm giảm số noãn trưởng thành thu được (MR = 1,00; 95% CI = 0,87-1,16; p = 0,967). Đồng thời, không ghi nhận khác biệt về tỷ lệ thụ tinh, số phôi đông lạnh hay các chỉ số hiệu quả sinh sản (11).

Vì vậy, phác đồ này hiện được xem là lựa chọn ưu tiên ở bệnh nhân ung thư vú hoặc các bệnh lý nhạy estrogen khi cần giảm phơi nhiễm estradiol trong quá trình KTBT.

Phác đồ KTBT kép (DuoStim)

Trong bối cảnh thời gian trước khởi trị ung thư bị hạn chế, DuoStim được phát triển nhằm tối đa hóa số noãn thu nhận bằng cách kích thích ở cả pha nang noãn và pha hoàng thể trong cùng một chu kỳ kinh. Sau khi hoàn tất chọc hút noãn ở pha nang noãn, một đợt kích thích thứ hai có thể được khởi động ngay trong pha hoàng thể mà không cần chờ chu kỳ tiếp theo. Nhờ đó, tổng số noãn thu nhận được có thể tăng đáng kể trong cùng một thời gian.

Chiến lược này đặc biệt hữu ích ở bệnh nhân dự trữ buồng trứng thấp hoặc cần tối ưu hóa số noãn trong thời gian ngắn (12). Nghiên cứu của Ubaldi và cộng sự (2016) trên 43 bệnh nhân giảm dự trữ buồng trứng cho thấy số noãn thu được ở pha hoàng thể tương đương pha nang noãn (5,7 ± 3,3 so với 5,1 ± 3,4 COCs), với số noãn trưởng thành cũng không khác biệt có ý nghĩa thống kê (4,1 ± 2,5 so với 3,4 ± 1,9). Tỷ lệ phôi nang nguyên bội giữa hai pha kích thích là tương tự nhau (44,8% so với 46,9%) (13). Kết quả này củng cố cơ sở sinh lý và tính khả thi của DuoStim, cho phép tận dụng cả hai pha của chu kỳ nhằm tối đa hóa số lượng noãn thu nhận trong thời gian ngắn mà không làm suy giảm chất lượng noãn.

Tuy nhiên, DuoStim không phải là lựa chọn thường quy cho mọi bệnh nhân ung thư. Chiến lược này nên được cân nhắc trong các tình huống chọn lọc, chẳng hạn bệnh nhân có dự trữ buồng trứng thấp, cần tối đa hóa số lượng noãn trong thời gian ngắn, hoặc khi kế hoạch điều trị ung thư cho phép kéo dài thêm vài ngày để hoàn tất hai đợt kích thích. Ngược lại, ở những bệnh nhân cần khởi trị ung thư khẩn cấp, lợi ích của DuoStim có thể bị hạn chế.

Phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng progestin (phác đồ progestin)

Phác đồ progestin là một chiến lược thay thế phác đồ GnRH antagonist trong kiểm soát đỉnh LH sớm, trong đó progestin được sử dụng liên tục trong suốt quá trình kích thích nhằm ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - buồng trứng và ngăn ngừa phóng noãn sớm. Phác đồ này có ưu điểm về tính đơn giản và linh hoạt với việc giảm số lần tiêm thuốc so với phác đồ GnRH antagonist, đồng thời thuận tiện triển khai trong các tình huống cần tối ưu hóa thời gian. Nghiên cứu của Huang và cộng sự (2022) trên 86 chu kỳ ghi nhận random-start progestin cho hiệu quả tương đương phác đồ GnRH antagonist, số noãn thu được lần lượt là 12,2 ± 1,2 và 9,9 ± 0,9 noãn (p = 0,137), số noãn trưởng thành là 10,8 ± 1,1 và 8,4 ± 0,8 noãn (p = 0,099) (14).

Việc kết hợp letrozole với progestin cũng giúp kiểm soát nồng độ estradiol, qua đó hạn chế phơi nhiễm estrogen - yếu tố quan trọng ở bệnh nhân ung thư nhạy hormone. Trong bối cảnh IVF, dữ liệu gần đây gợi ý rằng progestin kết hợp letrozole (Le-PPOS) có thể cải thiện một số kết cục noãn, phôi và thai lâm sàng so với progestin đơn thuần; tuy nhiên, khả năng ngoại suy trực tiếp sang bệnh nhân ung thư cần được diễn giải thận trọng (15).

Một điểm cần lưu ý là việc sử dụng progestin có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung, dẫn đến mất đồng bộ giữa nội mạc tử cung và phôi, làm giảm khả năng làm tổ nếu thực hiện chuyển phôi tươi. Do đó, phác đồ này thường đi kèm với đông lạnh phôi toàn bộ, không thực hiện chuyển phôi trong cùng chu kỳ kích thích. Trong bảo tồn sinh sản ở bệnh nhân ung thư, đây không phải là một hạn chế, mà ngược lại phù hợp với mục tiêu điều trị, khi ưu tiên hàng đầu là thu nhận và đông lạnh noãn hoặc phôi trước khi tiến hành hóa xạ trị.

Nuôi trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM)

IVM là một chiến lược bảo tồn sinh sản trong đó noãn chưa trưởng thành được thu nhận trực tiếp từ buồng trứng mà không cần hoặc chỉ cần KTBT tối thiểu, sau đó được nuôi trưởng thành trong phòng thí nghiệm trước khi thụ tinh và đông lạnh. Ưu điểm của IVM là không làm tăng estradiol nội sinh và có thể thực hiện trong thời gian ngắn, thậm chí không cần trì hoãn điều trị ung thư. Nhờ đó, IVM đặc biệt hữu ích trong trường hợp chống chỉ định KTBT hoặc khi cần khởi trị sớm.

Tuy nhiên, so với KTBT thông thường, hiệu quả sinh sản của IVM vẫn còn hạn chế. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ trưởng thành noãn, tỷ lệ thụ tinh cũng như tỷ lệ phát triển phôi và thai lâm sàng của IVM thấp hơn so với chu kỳ KTBT chuẩn. Tổng quan của Siristatidis và cộng sự (2025) phân tích 4 RCTs với 810 phụ nữ có hội chứng nội tiết - chuyển hóa - buồng trứng cho thấy IVM có xu hướng làm giảm tỷ lệ trẻ sinh sống so với IVF sử dụng KTBT, mặc dù mức độ chắc chắn của bằng chứng còn thấp (OR 0,47; 95% CI = 0,17-1,32). Nếu giả định tỷ lệ trẻ sinh sống của IVF là 45,7%, tỷ lệ tương ứng nhóm IVM khoảng 12,5-52,6%. Đồng thời, IVM giúp giảm rõ rệt nguy cơ OHSS trung bình-nặng (OR 0,08; 95% CI = 0,01-0,67) với tỷ lệ OHSS giảm từ 3,5% ở IVF xuống còn 0-2,4% ở nhóm IVM. Tuy nhiên, tỷ lệ sẩy thai trên các trường hợp thai lâm sàng cao hơn ở nhóm IVM (OR 1,66; 95% CI = 1,02-2,70) (16). Mặc dù nghiên cứu này không thực hiện trên bệnh nhân ung thư, các kết quả cho thấy IVM có ưu thế về an toàn nội tiết và giảm nguy cơ OHSS, nhưng hiệu quả sinh sản vẫn thấp hơn IVF sử dụng KTBT trong một số kết cục.

Vì vậy, IVM hiện được cân nhắc như một lựa chọn bổ sung trong tình huống đặc biệt, khi không thể thực hiện KTBT do hạn chế về thời gian hoặc chống chỉ định nội tiết.

CÁCH LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ THEO TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG

Trong thực hành lâm sàng, việc lựa chọn phác đồ KTBT cần được cá thể hóa dựa trên đặc điểm ung thư, thời gian cho phép trước khởi trị và dự trữ buồng trứng của từng bệnh nhân. Ở bệnh nhân ung thư vú thụ thể hormone dương tính, phác đồ GnRH antagonist kết hợp letrozole được ưu tiên nhằm kiểm soát nồng độ estradiol, hoặc có thể sử dụng GnRH agonist trigger ở những trường hợp nguy cơ OHSS cao. Với ung thư không nhạy hormone nhưng cần khởi trị sớm, random-start giúp rút ngắn thời gian chờ đợi mà không làm giảm hiệu quả. Ở bệnh nhân có dự trữ buồng trứng thấp hoặc thời gian hạn chế, có thể cân nhắc phác đồ DuoStim nhằm tối đa số noãn thu được trong thời gian ngắn. Ngược lại, khi không thể trì hoãn điều trị hoặc có chống chỉ định KTBT, các phương pháp như IVM hoặc đông lạnh mô buồng trứng có thể được xem xét, đặc biệt ở bệnh nhân tiền dậy thì đông lạnh mô buồng trứng là lựa chọn khả thi nhất.

KẾT LUẬN

Trong bối cảnh tiên lượng sống của bệnh nhân ung thư ngày càng cải thiện, bảo tồn khả năng sinh sản đã trở thành một phần quan trọng của chăm sóc toàn diện. KTBT trước hóa xạ trị hiện được xem là một chiến lược an toàn khi được cá thể hóa phù hợp, không còn là can thiệp trì hoãn và nguy hiểm như quan ngại trước đây.

Các phác đồ KTBT hiện đại cho phép tối ưu hóa hiệu quả sinh sản đồng thời kiểm soát các nguy cơ liên quan. Mặc dù các kỹ thuật thay thế như IVM có vai trò trong những tình huống đặc biệt, KTBT vẫn là lựa chọn ưu tiên. Việc phối hợp sớm giữa ung bướu và hỗ trợ sinh sản là yếu tố then chốt để đạt được sự cân bằng giữa an toàn ung thư và khả năng sinh sản lâu dài.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.         Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018 Jul;36(19):1994–2001. doi:10.1200/JCO.2018.78.1914

2.         Kim JH, Alzahrani HS, Lee SR, Kim SH, Chae HD. Outcomes of Fertility Preservation for Female Cancer Patients in a Single Tertiary Center. Yonsei Med J. 2023 Aug;64(8):497–504. doi:10.3349/ymj.2023.0009 PubMed PMID: 37488701; PubMed Central PMCID: PMC10375243.

3.         Gică N, Vișoiu I, Mocanu IC, Năstac A, Sima RM, Panaitescu AM, et al. Fertility Preservation Strategies in Female Cancer Patients: Current Approaches and Future Directions. Medicina (Mex). 2025 Oct 4;61(10):1794. doi:10.3390/medicina61101794 PubMed PMID: 41155781; PubMed Central PMCID: PMC12566551.

4.         Anderson RA, Amant F, Braat D, D’Angelo A, Chuva de Sousa Lopes SM, Demeestere I, et al. ESHRE guideline: female fertility preservation†. Hum Reprod Open. 2020 Nov 14;2020(4):hoaa052. doi:10.1093/hropen/hoaa052 PubMed PMID: 33225079; PubMed Central PMCID: PMC7666361.

5.         Huang J, Lu Y, He Y, Wang Y, Zhu Q, Qi J, et al. The effect of peak serum estradiol level during ovarian stimulation on cumulative live birth and obstetric outcomes in freeze-all cycles. Front Endocrinol. 2023 Jul 17;14:1130211. doi:10.3389/fendo.2023.1130211 PubMed PMID: 37529616; PubMed Central PMCID: PMC10390295.

6.         Zheng D, Shi Y, Wang Y, Li R, Long X, Qiao J. The Incidence of Moderate and Severe Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Hospitalized Patients in China. Health Data Sci. 3:0009. doi:10.34133/hds.0009 PubMed PMID: 38487201; PubMed Central PMCID: PMC10880172.

7.         Duraes M, Rathat G, Bringer-Deutsch S, Ranisavljevic N, Brouillet S, Defez-Fougeron C, et al. Fertility preservation in patients of childbearing age treated for breast cancer: A nationwide cohort study. Breast Off J Eur Soc Mastology. 2022 May 30;64:121–6. doi:10.1016/j.breast.2022.05.006 PubMed PMID: 35661841; PubMed Central PMCID: PMC9163100.

8.         Ingold C, Navarro PA, de Oliveira R, Barbosa CP, Sadalla JC, Bedoschi G. Feasibility and safety of combined laparoscopic and transvaginal oocyte retrieval in a woman with vaginal recurrence of cervical adenocarcinoma: a case report. Front Reprod Health. 2023;5:1295939. doi:10.3389/frph.2023.1295939 PubMed PMID: 38260048; PubMed Central PMCID: PMC10800946.

9.         İsrafilova G, Şükür YE, Özkavukcu S, Sönmezer MA, Atabekoğlu CS, Özmen B, et al. Comparison of Oocyte and Embryo Quality Between Random Start and Controlled Ovarian Stimulation Cycles in Cancer Patients Undergoing Fertility Preservation. Reprod Sci. 2021 Aug;28(8):2200–7. doi:10.1007/s43032-020-00412-2 PubMed PMID: 33409878.

10.       Goldrat O, De Cooman M, Mailliez A, Delbaere A, D’Orazio E, Demeestere I, et al. Efficacy and safety of controlled ovarian hyperstimulation with or without letrozole for fertility preservation in breast cancer patients: A multicenter retrospective study. Eur J Cancer. 2022 Oct;174:134–41. doi:10.1016/j.ejca.2022.07.017 PubMed PMID: 35998549.

11.       Bonardi B, Massarotti C, Bruzzone M, Goldrat O, Mangili G, Anserini P, et al. Efficacy and Safety of Controlled Ovarian Stimulation With or Without Letrozole Co-administration for Fertility Preservation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Oncol. 2020;10:574669. doi:10.3389/fonc.2020.574669 PubMed PMID: 33117711; PubMed Central PMCID: PMC7575927.

12.       Vaiarelli A, Cimadomo D, Petriglia C, Conforti A, Alviggi C, Ubaldi N, et al. DuoStim - a reproducible strategy to obtain more oocytes and competent embryos in a short time-frame aimed at fertility preservation and IVF purposes. A systematic review. Ups J Med Sci. 2020 May;125(2):121–30. doi:10.1080/03009734.2020.1734694 PubMed PMID: 32338123; PubMed Central PMCID: PMC7721001.

13.       Ubaldi FM, Capalbo A, Vaiarelli A, Cimadomo D, Colamaria S, Alviggi C, et al. Follicular versus luteal phase ovarian stimulation during the same menstrual cycle (DuoStim) in a reduced ovarian reserve population results in a similar euploid blastocyst formation rate: new insight in ovarian reserve exploitation. Fertil Steril. 2016 Jun;105(6):1488-1495.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.03.002 PubMed PMID: 27020168.

14.       Huang H, Itaya Y, Samejima K, Ichinose S, Narita T, Matsunaga S, et al. Usefulness of random-start progestin-primed ovarian stimulation for fertility preservation. J Ovarian Res. 2022 Jan 4;15(1):2. doi:10.1186/s13048-021-00935-5 PubMed PMID: 34983605; PubMed Central PMCID: PMC8725433.

15.       Wang X, Zhang Y, Diao H, Jiang S, Zhang C. Letrozole cotreatment progestin-primed ovarian stimulation in women undergoing controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization. J Obstet Gynaecol Res. 2024 May;50(5):890–8. doi:10.1111/jog.15911 PubMed PMID: 38403851.

16.       Siristatidis CS, Papapanou M, Maheshwari A, Vaidakis D. In vitro maturation in subfertile women with polycystic ovarian syndrome undergoing assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Feb 6;2(2):CD006606. doi:10.1002/14651858.CD006606.pub5 PubMed PMID: 39912435; PubMed Central PMCID: PMC11800328.