1. Giới thiệu chung

Trong các chu kỳ IVF, khoảng 15–25% noãn thu nhận được sau kích thích buồng trứng vẫn ở giai đoạn túi mầm (germinal vesicle - GV) hoặc kỳ giữa I (metaphase I - MI) và thường bị loại bỏ trong quy trình IVF/ICSI thông thường [1]. Tuy nhiên, một tỉ lệ các noãn này có thể tiếp tục trưởng thành sau nuôi cấy in vitro, từ đó trở thành nguồn noãn có thể sử dụng cho ICSI. Chiến lược này giúp gia tăng số lượng noãn khả dụng, qua đó tạo thêm cơ hội hình thành phôi, đặc biệt ở những bệnh nhân có số lượng noãn trưởng thành hạn chế hoặc tiên lượng kém [2, 3]. Bài tổng quan này nhằm cập nhật cơ sở sinh học, các bằng chứng hiện nay và triển vọng ứng dụng của rescue ICSI trên noãn trưởng thành sau nuôi cấy in vitro.

2. Khái niệm rescue ICSI

Rescue ICSI (r.ICSI) là chiến lược tận dụng các noãn chưa trưởng thành (GV hoặc MI) thu nhận sau kích thích buồng trứng bằng cách nuôi cấy in vitro đến khi đạt giai đoạn metaphase II (MII), sau đó thực hiện ICSI, nhằm gia tăng số lượng noãn có thể sử dụng trong cùng một chu kỳ IVF. Tùy theo thời điểm đạt giai đoạn kỳ giữa II (metaphase II – MII), r.ICSI có thể được thực hiện trên các noãn MI trưởng thành trong vòng <6 giờ sau chọc hút hoặc trên các noãn GV sau 16–24 giờ (trung bình khoảng 18 giờ) nuôi cấy [2, 4].

3. Cơ sở sinh học

Sự xuất hiện của noãn GV và MI sau kích thích buồng trứng chủ yếu phản ánh sự không đồng bộ trong phát triển của đoàn hệ nang noãn. Mặc dù các nang được kích thích đồng thời bằng gonadotropin ngoại sinh, sự khác biệt về hệ thống tưới máu, khả năng hấp thu gonadotropin và mức độ đáp ứng của các tế bào hạt khiến các nang không đạt cùng mức độ trưởng thành tại thời điểm trigger [4]. Theo Cimadomo và cộng sự (2026), noãn GV và MI lần lượt chiếm khoảng 10% và 5% tổng số noãn thu được [2]. Tỉ lệ noãn chưa trưởng thành cũng cao hơn ở bệnh nhân có thời gian vô sinh kéo dài, BMI cao, nhiều lần thất bại IVF, sử dụng phác đồ GnRH antagonist, suy giảm dự trữ buồng trứng hoặc một số trường hợp ngưng trưởng thành noãn do yếu tố di truyền [5].

Sau khi được nuôi cấy in vitro, một tỉ lệ noãn GV và MI có thể tiếp tục trưởng thành đến giai đoạn MII, trong đó noãn MI thường có tỉ lệ trưởng thành cao hơn [5] và cần thời gian nuôi cấy ngắn hơn so với noãn GV [1, 2].  Tuy nhiên, quá trình trưởng thành của noãn không chỉ bao gồm trưởng thành nhân mà còn cả trưởng thành bào tương. Sự xuất hiện của thể cực thứ nhất (PB1) chỉ phản ánh noãn đã hoàn tất trưởng thành nhân, nhưng chưa đảm bảo trưởng thành bào tương hoàn chỉnh. Sự không đồng bộ giữa trưởng thành nhân và trưởng thành bào tương được xem là một trong những cơ chế quan trọng làm hạn chế năng lực phát triển của noãn trưởng thành sau nuôi cấy.

Trong điều kiện nuôi cấy in vitro, noãn bị tách khỏi môi trường nang noãn và mất sự hỗ trợ từ các tế bào cumulus, khiến quá trình trưởng thành bào tương diễn ra không hoàn chỉnh [5]. Hậu quả là xuất hiện nhiều bất thường về phân bố ty thể, dự trữ mRNA và protein của mẹ, tổ chức thoi vô sắc và tăng nguy cơ rối loạn phân ly nhiễm sắc thể. Do đó, mặc dù đạt MII về hình thái, các noãn r.ICSI vẫn có năng lực phát triển thấp hơn so với noãn trưởng thành in vivo. Những cơ chế này được xem là nền tảng sinh học giải thích sự khác biệt về kết quả phôi học và lâm sàng giữa noãn r.ICSI và noãn trưởng thành in vivo [5].

4. Bằng chứng hiện nay

Trong những năm gần đây, các nghiên cứu đoàn hệ và phân tích gộp đã cung cấp nhiều bằng chứng về hiệu quả phôi học và lâm sàng của chiến lược này.

4.1. Tỉ lệ trưởng thành và kết quả phôi học

Khả năng trưởng thành của noãn chưa trưởng thành sau nuôi cấy in vitro phụ thuộc vào giai đoạn phát triển ban đầu và thời gian nuôi cấy. Phân tích gộp của Bartolacci và cộng sự (2024) cho thấy cả noãn MI và GV đều có thể tiếp tục trưởng thành đến giai đoạn MII, tuy nhiên hiệu quả khác nhau giữa hai nhóm. Noãn MI đạt tỉ lệ trưởng thành chung 38,8%, tăng từ 36,0% khi nuôi cấy dưới 6 giờ lên 81,5% sau nuôi cấy qua đêm, trong khi noãn GV đạt tỉ lệ trưởng thành 58,2% và hầu như chỉ hoàn tất trưởng thành sau nuôi cấy qua đêm [1]. Tương tự, Cimadomo và cộng sự (2026) ghi nhận 47,7% noãn GV trưởng thành sau tối đa 24 giờ nuôi cấy, giúp tăng trung bình 75 ± 67% số lượng noãn MII khả dụng cho ICSI ở mỗi bệnh nhân [2].

Mặc dù r.ICSI giúp gia tăng số lượng noãn MII có thể sử dụng, năng lực phát triển của các noãn này nhìn chung vẫn thấp hơn so với noãn MII trưởng thành in vivo. Phân tích gộp cho thấy tỉ lệ thụ tinh giảm có ý nghĩa thống kê ở cả noãn MI (OR = 0,49; KTC 95%: 0,41–0,59) và noãn GV (OR = 0,53; KTC 95%: 0,38–0,74). Tỉ lệ phôi phân chia và tạo phôi nang cũng thấp hơn ở cả hai nhóm, với OR lần lượt là 0,38 và 0,27 đối với noãn MI; 0,29 và 0,23 đối với noãn GV [1]. Tuy nhiên, Cimadomo và cộng sự (2026) cho thấy r.ICSI vẫn giúp tăng trung bình 15 ± 29% số lượng phôi nang thu được trên mỗi chu kỳ điều trị [2].

Mặc dù tỉ lệ tạo phôi nang thấp hơn, chất lượng của các phôi nang hình thành từ noãn r.ICSI không khác biệt đáng kể so với nhóm đối chứng. Chất lượng khối tế bào bên trong (ICM), lớp tế bào lá nuôi (TE) và thời điểm sinh thiết phôi tương đương giữa hai nhóm [2]. Tương tự, tỉ lệ phôi nguyên bội cũng không khác biệt có ý nghĩa thống kê theo cả phân tích gộp của Bartolacci và cộng sự (OR = 0,91; KTC 95%: 0,30–2,73) và nghiên cứu của Elkhatib và cộng sự [1, 4]. Những dữ liệu này gợi ý rằng các phôi có bất thường nặng hoặc khiếm khuyết bào tương đã bị loại bỏ tự nhiên trong quá trình phát triển trước khi đạt đến giai đoạn phôi nang.

4.2. Kết quả lâm sàng

Ở các chu kỳ chuyển phôi ngày 3 chưa thực hiện xét nghiệm di truyền tiền làm tổ, phôi có nguồn gốc từ r.ICSI cho tỉ lệ thai lâm sàng thấp hơn so với nhóm đối chứng (OR = 0,40; KTC 95%: 0,18–0,90). Tuy nhiên, khi chỉ phân tích các chu kỳ chuyển phôi nang nguyên bội, sự khác biệt này không còn được ghi nhận (OR = 1,44; KTC 95%: 0,63–3,28), cho thấy tình trạng nguyên bội của phôi có thể là yếu tố quyết định kết quả điều trị hơn là nguồn gốc của noãn [1].

Xu hướng tương tự cũng được ghi nhận đối với các kết cục thai kỳ khác. Phân tích gộp không ghi nhận sự khác biệt về tỉ lệ sẩy thai giữa nhóm phôi nang r.ICSI và nhóm đối chứng (OR = 2,80; KTC 95%: 0,20–38,51). Đối với tỉ lệ trẻ sinh sống, Bartolacci và cộng sự (2024) cho thấy không có sự khác biệt sau chuyển phôi nang nguyên bội (OR = 0,95; KTC 95%: 0,28–3,25). Đáng chú ý, việc tận dụng các phôi có nguồn gốc từ r.ICSI đã giúp tăng khoảng 20% tỉ lệ trẻ sinh sống cộng dồn (CLBR) ở nhóm bệnh nhân tiên lượng kém [1, 2].

5. Những tranh cãi và khuyến cáo

Rescue ICSI giúp gia tăng số lượng noãn MII và phôi khả dụng, tuy nhiên hiệu quả đối với các kết cục lâm sàng cuối cùng vẫn còn nhiều tranh luận. Các bằng chứng hiện nay cho thấy kỹ thuật này chưa mang lại lợi ích rõ rệt ở nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt, nhưng có thể cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống cộng dồn ở nhóm bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém hoặc có số lượng noãn trưởng thành hạn chế. Điều này cho thấy giá trị của r.ICSI có thể phụ thuộc nhiều hơn vào việc lựa chọn đúng đối tượng bệnh nhân.

Bên cạnh đó, r.ICSI làm tăng khối lượng công việc của labo IVF do cần thực hiện ICSI muộn và kéo dài thời gian nuôi cấy. Tuy nhiên, dữ liệu của Cimadomo và cộng sự (2026) cho thấy khối lượng công việc phát sinh tương đối nhỏ nhưng vẫn góp phần tăng khoảng 20% tỉ lệ trẻ sinh sống cộng dồn ở nhóm bệnh nhân tiên lượng kém [2].

Dù các kết quả ban đầu khá hứa hẹn, bằng chứng hiện nay vẫn còn hạn chế. Các nghiên cứu về tính an toàn lâu dài, tiêu chí lựa chọn bệnh nhân, thời điểm tối ưu thực hiện r.ICSI và quy trình nuôi cấy vẫn chưa được thống nhất.

Hiện nay, r.ICSI vẫn được xem là một kỹ thuật bổ trợ (add-on) hơn là quy trình thường quy trong IVF. Khuyến cáo của Hiệp hội Sinh sản Ý nhấn mạnh cần thận trọng khi áp dụng kỹ thuật này do còn thiếu bằng chứng mạnh về hiệu quả lâm sàng và tính an toàn lâu dài [6]. Trong khi đó, Đồng thuận Istanbul cập nhật của ESHRE/ALPHA cho rằng các noãn chưa trưởng thành có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân tiên lượng kém hoặc khi không còn lựa chọn điều trị khác [7]. Các bằng chứng hiện nay cho thấy r.ICSI có thể mang lại nhiều lợi ích hơn ở nhóm bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém hoặc giảm dự trữ buồng trứng, đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, thu được dưới 10 noãn, có tỉ lệ noãn MII hoặc tỉ lệ thụ tinh thấp [4]. Ngoài ra, mỗi noãn GV được đưa vào quy trình r.ICSI ban đầu có thể làm tăng khoảng 49% khả năng thu được ít nhất một phôi nang nguyên bội cho chu kỳ điều trị của bệnh nhân [2].

6. Hướng phát triển trong tương lai

Các nghiên cứu hiện nay tập trung vào việc cải thiện môi trường nuôi cấy nhằm bù đắp sự thiếu hụt tín hiệu từ tế bào cumulus thông qua các chất như NMN, CoQ10, melatonin, các yếu tố tăng trưởng và peptide cận tiết. Đồng thời, hệ thống đồng nuôi cấy với tế bào hỗ trợ buồng trứng (OSC co-culture) được kỳ vọng sẽ tái tạo tốt hơn môi trường sinh lý của nang noãn [8].

Bên cạnh đó, việc kết hợp timelapse và trí tuệ nhân tạo (AI) để dự đoán tiềm năng phát triển của noãn ngay từ giai đoạn GV có thể giúp lựa chọn chính xác các noãn nên được r.ICSI, tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm khối lượng công việc của phòng lab IVF [2].

7. Kết luận

Rescue ICSI là một chiến lược đầy hứa hẹn nhằm tận dụng các noãn chưa trưởng thành trong IVF, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân tiên lượng kém. Tuy nhiên, bằng chứng hiện nay vẫn chưa đủ để khuyến cáo áp dụng thường quy. Các nghiên cứu quy mô lớn với dữ liệu theo dõi dài hạn sẽ giúp xác định rõ hơn vai trò của kỹ thuật này trong thực hành hỗ trợ sinh sản.

 

Tài liệu tham khảo

  1. Bartolacci A, Busnelli A, Pagliardini L, De Girolamo S, De Santis L, Esposito S, et al. Assessing the developmental competence of oocytes matured following rescue in vitro maturation: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2024;41(8):1939–50.
  2. Cimadomo D, Escrich L, Alegre L, Grau N, Galán A, Rodríguez Varela C, et al. Germinal vesicle oocytes’ rescue: a worthless treatment or a patient-centred approach? Eight years of clinical experience in poor prognosis patients. Hum Reprod. 2026:deag115.
  3. Coticchio G, Cimadomo D, Rienzi L. The daunting goal to rescue oocytes collected immature in conventional ovarian stimulation cycles. Fertil Steril. 2025;123(5):747–8.
  4. Elkhatib I, Nogueira D, Bayram A, Abdala A, Del Gallego R, Melado L, et al. How to identify patients who would benefit from delayed-matured oocytes insemination: a sibling oocyte and ploidy outcome study. Hum Reprod. 2023;38(8):1473–83.
  5. Coticchio G, Cimadomo D, De Vos M, Ebner T, Esbert M, Escribá MJ, et al. To rescue or not to rescue immature oocytes: prospects and challenges. Fertil Steril. 2025;123(5):749–58.
  6. Cimadomo D, Cozzolino M, Busnelli A, Carosso A, Conforti A, Massarotti C, et al. IVF add-ons: effectiveness, efficiency, safety, and additional costs: a position statement by the SIFES-MR. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2025;313:114609.
  7. Coticchio G, Ahlström A, Arroyo G, Balaban B, Campbell A, De Los Santos MJ, et al. The Istanbul consensus update: a revised ESHRE/ALPHA consensus on oocyte and embryo static and dynamic morphological assessment. Hum Reprod. 2025;40(6):989–1035.
  8. Paulsen B, Piechota S, Barrachina F, Giovannini A, Kats S, Potts KS, et al. Rescue in vitro maturation using ovarian support cells of human oocytes from conventional stimulation cycles yields oocytes with improved nuclear maturation and transcriptomic resemblance to in vivo matured oocytes. J Assist Reprod Genet. 2024;41(8):2021–36.