Bảo tồn khả năng sinh sản ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc hội chứng lynch

Ung thư nội mạc tử cung (Endometrial cancer - EC) là một trong những ung thư phụ khoa thường gặp nhất tại các quốc gia phát triển và đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây. Bệnh lý này chủ yếu được chẩn đoán ở nhóm phụ nữ sau mãn kinh. Tuy nhiên, độ tuổi mắc ung thư nội mạc tử cung đang ngày càng trẻ hóa. Guo và cộng sự (2025) đã ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm phụ nữ tiền mãn kinh (20–49 tuổi) tăng từ 86,8 lên 113,8 ca/1 triệu người trong 20 năm (2001–2021), với tốc độ tăng trung bình hàng năm là 1,5%, cao hơn so với nhóm phụ nữ sau mãn kinh.¹ Bên cạnh các nguyên nhân phổ biến liên quan đến tình trạng tăng estrogen như béo phì, rối loạn chuyển hóa và yếu tố sinh sản, ung thư nội mạc tử cung có thể xuất phát từ nguyên nhân di truyền, nổi bật nhất là hội chứng Lynch. Bệnh nhân mắc hội chứng Lynch có xu hướng được chẩn đoán mắc ung thư nội mạc tử cung ở độ tuổi trẻ hơn so với những người không mắc hội chứng ung thư di truyền, với tỷ lệ mắc ung thư nội mạc tử cung khoảng 0,007% ở người dưới 50 tuổi, so với tỷ lệ mắc tích lũy lần lượt là 14,7%, 17,5% và 12,6% đối với người mang đột biến dòng mầm MLH1, MSH2, MSH6 ở độ tuổi 50.² Hiện nay, chưa có sự đồng thuận về phương pháp điều trị bảo tồn khả năng sinh sản với bệnh nhân mắc ung thư nội mạc tử cung liên quan đến hội chứng Lynch. Một số khuyến cáo cho rằng bệnh nhân nên cố gắng mang thai càng sớm càng tốt khi đã đạt được sự thuyên giảm bệnh hoàn toàn sau điều trị ung thư. Mặc dù vậy, việc mang thai tự nhiên ở trường hợp này tiềm ẩn nguy cơ cao di truyền bệnh cho thế hệ con cái. Trong bối cảnh đó, các chiến lược bảo tồn sinh sản, đặc biệt là điều trị nội tiết chọn lọc kết hợp với hỗ trợ sinh sản được xem là một lựa chọn tiềm năng. Vì vậy, bài viết này nhằm cung cấp cái nhìn tổng quan và cập nhật về bảo tồn sinh sản ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc hội chứng Lynch (EC-LS), tập trung phân tích bằng chứng hiện có, những thách thức lâm sàng cũng như các chiến lược tối ưu nhằm hỗ trợ quyết định điều trị cá thể hóa, cân bằng giữa kiểm soát ung thư an toàn và bảo tồn khả năng sinh sản cho nhóm bệnh nhân này.

Hội chứng Lynch là một hội chứng di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi các đột biến mầm ở hệ thống sửa chữa sai hỏng khi ghép cặp DNA (DNA mismatch repair – MMR), chủ yếu liên quan đến đột biến tại các gen MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2.³ Trong điều kiện sinh lý, hệ thống MMR đóng vai trò duy trì tính ổn định của bộ gen bằng cách nhận diện và sửa chữa các sai sót phát sinh trong quá trình nhân đôi và ghép cặp của DNA, đặc biệt là các lỗi bắt cặp sai, chèn hoặc xóa nucleotide tại các vùng vi vệ tinh. Khi các gen MMR bị đột biến, một số gen cụ thể chứa các vi vệ tinh trong vùng mã hóa trở nên dễ tích lũy lỗi sai. Các lỗi trong quá trình sao chép không được sửa chữa sẽ tích lũy dần qua các chu kỳ phân bào, dẫn đến hiện tượng mất ổn định vi vệ tinh. Tình trạng này dẫn đến sự xuất hiện của các đột biến thứ phát tại nhiều gen quan trọng trong việc kiểm soát chu kỳ tế bào, tăng sinh và chết theo chương trình (TGF-β receptor, BAX).⁴ Đây chính là nền tảng cho sự tăng sinh tế bào mất kiểm soát do đột biến các gen MMR gây nên.  

Nội mạc tử cung là một trong những mô tăng sinh mạnh nhất, liên tục dày lên và bong ra theo từng chu kỳ kinh nguyệt dưới tác động của estrogen và progesterone. Quá trình này đòi hỏi việc sao chép DNA phải diễn ra cực kỳ chính xác. Các tế bào nội mạc tử cung tăng sinh liên tục, khi hệ thống sửa chữa MMR bị sai hỏng, chúng trở thành “mảnh đất màu mỡ” để các đột biến này nhanh chóng tích tụ và lan rộng. Không chỉ dừng lại ở việc tăng số lượng đột biến, sự bất ổn định vi vệ tinh do thiếu hụt MMR còn ảnh hưởng đến nhiều gen quan trọng kiểm soát tăng sinh và chết theo chương trình của tế bào.⁵ Trong đó, một số gen liên quan đến đáp ứng hormone hoặc kiểm soát chu kỳ tế bào có thể bị “lỗi” chức năng, khiến tế bào nội mạc không còn phản ứng đúng với tín hiệu điều hòa từ progesterone – vốn có vai trò kìm hãm tăng sinh của tế bào nội mạc tử cung.⁶ Khi đó, tác động của estrogen sẽ trở nên “quá mức”, tiếp tục thúc đẩy sự tăng sinh ngày một nhiều của tế bào. Chính sự kết hợp giữa các yếu tố này đã khiến bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung liên quan đến hội chứng Lynch tiến triển bệnh lý đặc biệt hơn nhóm bệnh nhân thông thường.

Về mặt dịch tễ, ung thư nội mạc tử cung là một trong những biểu hiện ác tính nổi bật nhất ở phụ nữ mang hội chứng Lynch, với nguy cơ mắc tích lũy suốt đời ước tính khoảng 40 đến 60%, cao hơn khoảng 3% trong quần thể chung.⁷ Nguy cơ này thay đổi tùy theo kiểu đột biến gen, trong đó MLH1 và MSH2 thường liên quan đến nguy cơ cao hơn so với MSH6 và PMS2. Bệnh có xu hướng khởi phát ở độ tuổi trẻ hơn, với tuổi chẩn đoán trung bình khoảng 46 đến 49 tuổi và phần lớn xảy ra trước 50 tuổi.²  Đặc biệt trong nhiều trường hợp, đây có thể là biểu hiện ung thư đầu tiên, đóng vai trò như dấu hiệu quan trọng giúp phát hiện hội chứng Lynch trong thực hành lâm sàng. Về mặt mô bệnh học, phần lớn các trường hợp thuộc ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung, tuy nhiên, ung thư nội mạc tử cung có thể biểu hiện đặc điểm xâm lấn sâu hơn, ít phụ thuộc estrogen và liên quan đến vị trí đoạn dưới của tử cung. Bên cạnh đó, hội chứng Lynch còn làm gia tăng nguy cơ các ung thư phụ khoa khác, đặc biệt là ung thư buồng trứng, với nguy cơ suốt đời ước tính khoảng 10–20%, cao hơn nhiều so với dân số chung.⁸ Những đặc điểm này không chỉ phản ánh nguy cơ mắc bệnh sớm mà còn đặt ra những thách thức về khả năng sinh sản và nguy cơ di truyền cho thế hệ sau.

Hiện nay, theo hướng dẫn của các hiệp hội uy tín ung thư trên thế giới như hiệp hội Ung thư Phụ khoa Châu Âu (ESGO), hiệp hội Xạ trị và Ung thư Châu Âu (ESTRO) và hiệp hội Bệnh lý học Châu Âu (ESP), phương pháp triệt để nhằm chấm dứt tình trạng ung thư nội mạc tử cung là cắt bỏ tử cung, ống dẫn trứng, làm sạch vùng chậu, một số trường hợp có thể kết hợp hoá trị và xạ trị. Mặc dù đây là một phương pháp hiệu quả để ngăn chặn sự lây lan của tế bào ung thư, phương pháp này cũng làm mất khả năng sinh sản của người phụ nữ. Điều này đặt ra một thách thức lớn, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân muốn có con sau điều trị, cần cân nhắc giữa việc tối ưu hoá kết quả điều trị và bảo tồn khả năng sinh sản cho bệnh nhân. Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) khuyến cáo rằng điều trị bảo tồn chỉ nên áp dụng cho những trường hợp ung thư biểu mô nội mạc tử cung dạng tuyến biệt hóa tốt (G1), tổn thương khu trú trong nội mạc, chưa xâm lấn cơ tử cung và không có bằng chứng di căn ngoài tử cung, đồng thời bệnh nhân còn trẻ và có nguyện vọng sinh con.⁹ Trong nhóm này, điều trị bằng progestin được sử dụng phổ biến, bao gồm các phác đồ medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate đường uống hoặc đặt vòng nội tiết levonorgestrel (LNG-IUS). Đối với nhóm bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc hội chứng Lynch, điều trị bảo tồn bằng progestin vẫn có thể được cân nhắc trong nhiều trường hợp, mặc dù cơ chế sinh ung thư khác biệt so với nhóm không mang đột biến di truyền. Cơ chế tác động của progestin chủ yếu thông qua việc liên kết với thụ thể progesterone làm chậm quá trình sao chép DNA và RNA và làm giảm biểu hiện thụ thể estrogen. Từ đó, sự tăng sinh tế bào ung thư nội mạc tử cung giảm và sự biệt hóa tế bào được thúc đẩy, dẫn đến thoái triển tổn thương ác tính ở giai đoạn sớm.¹⁰ Nghiên cứu của Chung và cộng sự (2022) đánh giá hiệu quả của việc sử dụng progestin ở nhóm bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung có bất thường khả năng sửa chữa DNA cho thấy 72,5% đạt được đáp ứng hoàn toàn ở thời gian trung bình là 17,3 tháng.¹¹ Tuy nhiên, ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung do mắc hội chứng Lynch, sự thiếu hụt hệ thống sửa chữa MMR làm thay đổi đáng kể đáp ứng điều trị. Các báo cáo gần đây cũng cho thấy rằng mặc dù vẫn có thể đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn ở một số bệnh nhân LS chọn lọc, tỷ lệ tái phát sau liệu pháp progestin dao động cao, từ 20,1% đến 100%.^12,13 Điều này cho thấy liệu pháp nội tiết trong bối cảnh hội chứng Lynch chủ yếu mang tính kiểm soát tạm thời hơn là điều trị triệt căn. Tuy nhiên, vai trò của các phương pháp này trong bảo tồn sinh sản vẫn chưa rõ ràng. Bên cạnh đó, khi bệnh nhân mắc hội chứng Lynch, nguy cơ xuất hiện tổn thương mới và đồng mắc các ung thư khác cao hơn dân số chung, do đó càng làm chiến lược kiểm soát ung thư và bảo tồn khả năng sinh sản trở nên rất phức tạp.

Hội chứng Lynch là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, điều này đồng nghĩa khả năng thế hệ con mang biến thể gây bệnh là khoảng 50%. Nguy cơ này có thể ảnh hưởng lên cả con trai và con gái của bệnh nhân. Ở nam giới, mặc dù không có nguy cơ mắc ung thư nội mạc tử cung, nhưng do hệ thống MMR không thể sửa sai DNA nên vẫn có nguy cơ cao mắc các ung thư khác liên quan đến hội chứng Lynch, đặc biệt là ung thư đại trực tràng, dạ dày, tiết niệu hoặc tụy (nguy cơ tích lũy suốt đời được báo cáo có thể lên đến 40–80% tùy theo loại gen đột biến).¹⁴ Bên cạnh đó, nguy cơ khởi phát ung thư ở nhóm hội chứng Lynch cũng cao hơn so với dân số chung. Do đó, vấn đề của nhóm bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc hội chứng Lynch không dừng lại ở việc có con mà còn là ngăn chặn sự di truyền đột biến gây bệnh cho các thế hệ sau.

Trong bối cảnh đó, xét nghiệm di truyền tiền làm tổ thể đơn gen (PGT-M) đặc biệt trở nên có ý nghĩa trong chiến lược hỗ trợ sinh sản cho nhóm bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc hội chứng Lynch. Đây là hướng tiếp cận không chỉ giải quyết vấn đề sinh sản mà còn có thể loại bỏ sự di truyền đột biến MMR sang thế hệ sau. Sau khi điều trị thuyên giảm, bệnh nhân sẽ được thực hiện hỗ trợ sinh sản kết hợp PGT-M để rút ngắn thời gian có con, điều này đặc biệt có ý nghĩa trong các trường hợp tái phát sau khi đã điều trị bằng progestin. Các phôi trước khi chuyển vào tử cung sẽ được phân tích trực tiếp các biến thể gây bệnh trên gen MMR. Nhờ đó, chỉ những phôi không di truyền bệnh cho thế hệ sau mới được lựa chọn để sử dụng. Báo cáo của Wang và cộng sự (2024) trên 5 bệnh nhân LS-EC thực hiện hỗ trợ sinh sản kết hợp PGT-M cho thấy có 6 phôi (35,3%) không mang đột biến MMR và bất thường nhiễm sắc thể, phù hợp chuyển phôi. Kết quả điều trị có 3 trẻ khoẻ mạnh được chào đời (60%). Nghiên cứu cũng tiếp tục theo dõi bệnh nhân 10 đến 18 tháng sau sinh bé, cho thấy không có tiến triển khối u mới hay tái phát ở bất kỳ trường hợp nào.¹⁵  Listorti và cộng sự (2023) cũng khẳng định PGT-M là công cụ hữu hiệu để quản lý truyền bệnh Lynch, với tỷ lệ tạo phôi và mang thai tương đương các chỉ định di truyền khác, đồng thời trẻ sinh ra hoàn toàn không mang đột biến mục tiêu và không ghi nhận tăng bất thường kết cục chu sinh (như tỷ lệ sẩy thai, dị tật bẩm sinh hay biến chứng chu sinh so với dân số thụ tinh trong ống nghiệm thông thường).¹⁶

Như vậy, sự kết hợp giữa hỗ trợ sinh sản và sàng lọc di truyền không chỉ tối ưu hóa khả năng sinh con mà còn dự phòng bệnh di truyền ở cấp độ gia đình. Đây là một can thiệp có ý nghĩa chiến lược lâu dài. Với bằng chứng ngày càng vững chắc từ các nghiên cứu gần đây, hỗ trợ sinh sản kết hợp PGT-M là một phương án nên được lựa chọn cho bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc hội chứng Lynch mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản.

Bảo tồn khả năng sinh sản ở nhóm bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mắc hội chứng Lynch nên được thực hiện ở giai đoạn sớm với sự kết hợp giữa điều trị ung thư và hỗ trợ sinh sản kết hợp PGT-M. Hướng tiếp cận này không chỉ giúp người bệnh có con của chính họ mà còn giúp ngăn chặn sự di truyền đột biến gây bệnh cho thế hệ sau.

1.         Guo F, Adekanmbi V, Hsu CD, et al. Trends in Endometrial Cancer Incidence Among Premenopausal and Postmenopausal Women in the United States Between 2001 and 2021. Cancers (Basel). Mar 20 2025;17(6)doi:10.3390/cancers17061035

2.         Reid HW, Young AN, Yin SH, et al. Clinical and fertility outcomes in lynch syndrome patients with endometrial carcinoma or endometrial Intraepthelial neoplasia treated with fertility sparing management. Gynecol Oncol Rep. Jun 2025;59:101768. doi:10.1016/j.gore.2025.101768

3.         Johnson RE, Kovvali GK, Prakash L, Prakash S. Requirement of the yeast MSH3 and MSH6 genes for MSH2-dependent genomic stability. J Biol Chem. Mar 29 1996;271(13):7285-8. doi:10.1074/jbc.271.13.7285

4.         Bansidhar BJ, Silinsky J. History and pathogenesis of lynch syndrome. Clin Colon Rectal Surg. Jun 2012;25(2):63-6. doi:10.1055/s-0032-1313776

5.         Jumaah AS, Al-Haddad HS, Salem MM, McAllister KA, Yasseen AA. Mismatch repair deficiency and clinicopathological characteristics in endometrial carcinoma: a systematic review and meta-analysis. J Pathol Transl Med. May 2021;55(3):202-211. doi:10.4132/jptm.2021.02.19

6.         Jumaah AS, Salim MM, Al-Haddad HS, McAllister KA, Yasseen AA. The frequency of POLE-mutation in endometrial carcinoma and prognostic implications: a systemic review and meta-analysis. J Pathol Transl Med. Nov 2020;54(6):471-479. doi:10.4132/jptm.2020.07.23

7.         Lu KH, Loose DS, Yates MS, et al. Prospective multicenter randomized intermediate biomarker study of oral contraceptive versus depo-provera for prevention of endometrial cancer in women with Lynch syndrome. Cancer Prev Res (Phila). Aug 2013;6(8):774-81. doi:10.1158/1940-6207.Capr-13-0020

8.         Zhao S, Chen L, Zang Y, et al. Endometrial cancer in Lynch syndrome. Int J Cancer. Jan 1 2022;150(1):7-17. doi:10.1002/ijc.33763

9.         Rodolakis A, Scambia G, Planchamp F, et al. ESGO/ESHRE/ESGE Guidelines for the fertility-sparing treatment of patients with endometrial carcinoma(). Hum Reprod Open. 2023;2023(1):hoac057. doi:10.1093/hropen/hoac057

10.       Levina VV, Nolen B, Su Y, et al. Biological significance of prolactin in gynecologic cancers. Cancer Res. Jun 15 2009;69(12):5226-33. doi:10.1158/0008-5472.Can-08-4652

11.       Chung YS, Woo HY, Lee J-Y, et al. Mismatch repair status influences response to fertility-sparing treatment of endometrial cancer. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2021;224(4):370. e1-370. e13.

12.       Qin Y, Yu Z, Yang J, et al. Oral Progestin Treatment for Early-Stage Endometrial Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Int J Gynecol Cancer. Jul 2016;26(6):1081-91. doi:10.1097/igc.0000000000000723

13.       Bogani G, Ditto A, Raspagliesi F. Lynch syndrome, endometrial cancer, and fertility-sparing treatment. LWW; 2020. p. 17.

14.       Schneider R, Schneider C, Jakobeit C, Fürst A, Möslein G. Gender-Specific Aspects of Lynch Syndrome and Familial Adenomatous Polyposis. Viszeralmedizin. Apr 2014;30(2):82-8. doi:10.1159/000360839

15.       Wang D, Song X, Zhu X, et al. Outcomes and the effect of PGT-M in women with hormone-related hereditary tumor syndrome. Front Oncol. 2024;14:1378019. doi:10.3389/fonc.2024.1378019

16.       Listorti I, Manzo R, Arrivi C, et al. PGT-M, a Useful Tool to Manage the Lynch Syndrome Transmission. Int J Mol Sci. Nov 9 2023;24(22)doi:10.3390/ijms242216114