Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm từ noãn trữ đông ở phụ nữ lớn tuổi: tổng quan tài liệu và cập nhật lâm sàng

Xu hướng trì hoãn sinh con toàn cầu đã thúc đẩy sự gia tăng mạnh mẽ của kỹ thuật trữ noãn chủ động (planned oocyte cryopreservation). Bài tổng quan này hệ thống hóa các bằng chứng khoa học gần đây về kết quả thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) sử dụng noãn trữ đông ở phụ nữ lớn tuổi (Advanced Maternal Age - AMA, ≥ 35 tuổi). Các dữ liệu lâm sàng đồng thuận rằng mặc dù kỹ thuật thủy tinh hóa (vitrification) hiện đại giúp duy trì tỷ lệ noãn sống sau rã đông ở mức cao, hiệu quả lâm sàng cuối cùng bao gồm tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ phôi nang và tỷ lệ trẻ sinh sống (Live Birth Rate - LBR) suy giảm rõ rệt theo tuổi sinh học của noãn tại thời điểm trữ đông. Rủi ro lệch bội nhiễm sắc thể tăng theo hàm số mũ sau tuổi 35, làm giảm đáng kể tỷ lệ sinh sống tích lũy trên mỗi noãn rã đông. Các mô hình dự báo mới chỉ ra phụ nữ lớn tuổi cần số lượng noãn trưởng thành (MII) lớn hơn nhiều để đạt được một ca sinh sống, đặt ra yêu cầu về chiến lược kích thích buồng trứng tích lũy và tư vấn quản lý kỳ vọng dựa trên bằng chứng khoa học. Dữ liệu đoàn hệ quy mô lớn gần đây cho thấy tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy trên mỗi chu kỳ rã đông giảm từ khoảng 49% ở phụ nữ dưới 35 tuổi xuống còn dưới 18% ở nhóm trên 40 tuổi, trong khi số noãn MII cần thiết để tạo một phôi nang tăng gấp hơn hai lần ở noãn lão hóa [17].

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong hai thập kỷ qua, sự thay đổi về cấu trúc kinh tế - xã hội, định hướng nghề nghiệp và học vấn đã dẫn đến xu hướng trì hoãn việc mang thai và sinh con của phụ nữ tại hầu hết các quốc gia [1,2]. Sự trì hoãn này đối mặt trực tiếp với rào cản sinh học lớn nhất của hệ sinh sản nữ: sự suy giảm tự nhiên cả về số lượng và chất lượng nang noãn theo tuổi tác [2,3].

Kể từ khi Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM) và Hiệp hội Sinh sản và Phôi học Châu Âu (ESHRE) công nhận tính hiệu quả và an toàn của kỹ thuật thủy tinh hóa (vitrification), trữ noãn chủ động (planned oocyte cryopreservation) đã mở rộng rộng rãi như một giải pháp chủ động bảo tồn khả năng sinh sản [4,5]. Tuy nhiên, dữ liệu thực tế (real-world evidence) cho thấy một tỷ lệ lớn phụ nữ chỉ thực sự quyết định trữ noãn khi đã bước sang độ tuổi muộn (≥ 35 tuổi, đặc biệt là từ 38 – 40 tuổi) [5,6]. Việc tổng quan các dữ liệu lâm sàng gần đây về kết quả IVF từ nguồn noãn trữ đông của nhóm phụ nữ lớn tuổi là vô cùng cần thiết nhằm giúp các nhà lâm sàng tối ưu hóa phác đồ điều trị và thực hiện tư vấn dựa trên bằng chứng (evidence-based counseling).

2. THÁCH THỨC SINH HỌC CỦA NOÃN Ở PHỤ NỮ LỚN TUỔI

Tiến trình lão hóa buồng trứng tác động tiêu cực toàn diện lên giao tử cái thông qua nhiều cơ chế phân tử và tế bào:

• Tổn thương thoi vô sắc và ty thể: Noãn ở phụ nữ lớn tuổi ghi nhận sự gia tăng các vi khuyết tật ở thoi phân bào, mất chức năng của các protein liên kết (cohesin) sửa chữa DNA, kèm theo tình trạng sụt giảm nghiêm trọng năng lượng ATP do ty thể bị tổn thương bởi các gốc oxy hóa tự do (Reactive Oxygen Species - ROS[ND1] ) [7,8]. Điều này dẫn đến sự sai lệch trong quá trình phân ly nhiễm sắc thể ở các kỳ giảm phân.
• Tỷ lệ lệch bội (Aneuploidy) tăng vọt: Tỷ lệ lệch bội của noãn tăng theo hàm số mũ sau tuổi 35. Các nghiên cứu di truyền tiền làm tổ gần đây khẳng định rủi ro lệch bội ở phụ nữ trên 40 tuổi vượt ngưỡng 70–80% ở phôi giai đoạn ngày 5 [2,9]. Đây là nguyên nhân gốc rễ gây thất bại làm tổ, tăng tỷ lệ sảy thai tự nhiên lên đến hơn 40% ở nhóm 40 – 44 tuổi [3].

3. KẾT QUẢ LÂM SÀNG SƠ BỘ: TỶ LỆ SỐNG, THỤ TINH VÀ TẠO PHÔI

Kỹ thuật thủy tinh hóa bảo tồn rất tốt cấu trúc vật lý của tế bào, nhưng không thể đảo ngược hay cải thiện chất lượng sinh học vốn có của noãn [5]. Dữ liệu từ các hệ thống trung tâm hỗ trợ sinh sản lớn trên thế giới chỉ ra một kết luận thống nhất: Kỹ thuật thủy tinh hóa bảo tồn rất tốt cấu trúc vật lý của tế bào, nhưng không thể đảo ngược hay cải thiện chất lượng sinh học vốn có của noãn [5].

• Tỷ lệ noãn sống sau rã đông (Oocyte Survival Rate): Nhờ sự tối ưu hóa của môi trường bảo quản lạnh, tỷ lệ noãn sống sau rã đông ở nhóm phụ nữ lớn tuổi vẫn đạt mức tương đối khả quan, dao động từ 70% đến 84% [5,10]. Mặc dù màng tế bào của noãn lớn tuổi kém đàn hồi hơn, sự suy giảm tỷ lệ sống không quá khác biệt so với nhóm trẻ tuổi nếu quy trình kỹ thuật tại labo được kiểm soát nghiêm ngặt [10].
• Tỷ lệ thụ tinh (Fertilization Rate): Để vượt qua hiện tượng cứng màng nguyên sinh chất (zona hardening) gây ra bởi quá trình trữ lạnh, kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intracytoplasmic Sperm Injection, ICSI[ND2] ) là chỉ định bắt buộc. Tuy nhiên, tỷ lệ thụ tinh từ noãn rã đông ở nhóm phụ nữ lớn tuổi thường thấp hơn rõ rệt (chỉ đạt khoảng 55% – 67%) so với nhóm phụ nữ trẻ tuổi (> 75%) [6,11].
• Tỷ lệ hủy chu kỳ do không có phôi (No-transfer rate): Do chất lượng noãn suy giảm, tỷ lệ phôi ngừng phát triển giữa chừng hoặc phân chia bất thường tăng cao. Nghiên cứu của Tsafrir và cộng sự (2022) ghi nhận tỷ lệ không có phôi để chuyển đạt tới 20% ở những chu kỳ rã đông noãn của phụ nữ lớn tuổi [6].

Hiệu suất chuyển noãn thành phôi nang giảm theo tuổi:

Nghiên cứu đoàn hệ của Murugappan (2024) trên 3.697 noãn rã đông cho thấy số noãn MII cần để có 01 phôi nang lần lượt là 2,9 (18 – 34 tuổi); 3,3 (34 – 37 tuổi); 3,9 (38 – 40 tuổi) và tăng vọt lên 7,5 ở nhóm 41 – 42 tuổi, trong khi tỷ lệ thụ tinh của noãn rã đông thấp hơn noãn tươi (85% so với 90%). Đặc biệt nghiên cứu còn ghi nhận: khi đã tạo được phôi nang nguyên bội để chuyển, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sinh sống trên mỗi lần chuyển phôi gần như tương đương giữa noãn rã đông và noãn tươi [15]. Điều này chứng minh rằng rào cản chủ yếu của noãn lão hóa nằm ở giai đoạn tạo phôi và sàng lọc nguyên bội, chứ không phải ở khả năng làm tổ của phôi đã vượt qua được các giai đoạn này.

Nghiên cứu của Doyle (2016) đã chỉ ra hiệu suất tổng thể từ một noãn thủy tinh hóa đến một trẻ sinh sống khoảng 6,4%, chính vì vậy dẫn đến nhu cầu tích lũy số lượng noãn đủ lớn nhằm đảm bảo tỷ lệ thành công tối ưu trong điều trị [16].

4. TỶ LỆ TRẺ SINH SỐNG TÍCH LŨY VÀ SỐ LƯỢNG NOÃN TỐI ƯU

Mối tương quan giữa tuổi của người phụ nữ tại thời điểm trữ noãn, số lượng noãn lưu trữ và tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy (Cumulative Live Birth Rate - CLBR) là thước đo quan trọng nhất để đánh giá hiệu quả thực tế.

Các mô hình dự báo toán học lâm sàng (Nomogram) của Goldman và các cộng sự (2027) đã lượng hóa chính xác số lượng noãn trưởng thành (MII) cần thiết để đạt được mục tiêu sinh sống theo từng nhóm tuổi [12]:

Bảng 1: Tương quan giữa độ tuổi trữ noãn, số lượng noãn MII và hiệu quả IVF dự báo [5,6,12]

Đối với phụ nữ dưới 35 tuổi, việc tích lũy được 15 noãn MII mang lại cơ hội sinh sống lên đến gần 85% [11]. Tuy nhiên, ở nhóm từ 35 – 39 tuổi, cần tới 20 – 25 noãn MII để đạt được cơ hội thành công tương đương. Đối với phụ nữ từ 40 tuổi trở lên, ngay cả khi thu hoạch được một số lượng lớn noãn, tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy cũng bị giới hạn nghiêm trọng bởi tỷ lệ phôi nguyên bội rất thấp [9,12].

Nghiên cứu của Maslow và cộng sự (2020) cho thấy ở nhóm phụ nữ lớn tuổi quay lại sử dụng noãn, tỷ lệ sinh sống tích lũy thực tế trên mỗi bệnh nhân rã noãn lúc lớn tuổi chỉ đạt 27%, và sụt giảm nghiêm trọng xuống dưới 9% đối với những trường hợp bắt đầu thực hiện trữ noãn khi đã bước qua tuổi 40 [6,13]. Nghiên cứu đa trung tâm của Cascante (2024) khẳng định thêm: chính tổng số lượng noãn MII tích lũy cuối cùng mới là yếu tố quyết định cơ hội sinh sống, chứ không phải số chu kỳ hút noãn [14].

Phân tích của Kirshenbaum (2025) trên 4.577 chu kỳ trữ noãn ghi nhận tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy trên mỗi chu kỳ rã đông đạt 49,0% ở nhóm < 35 tuổi, giảm còn 36,8% ở nhóm 35 – 40 tuổi và chỉ còn 17,2% ở nhóm > 40 tuổi (p < 0,01), trong khi tỷ lệ noãn sống sau rã đông duy trì ổn định quanh 83 – 85% bất kể tuổi tác [17].

Tổng quan của Cobo (2021) nhấn mạnh rằng tuổi tại thời điểm chọc hút noãn ảnh hưởng mạnh đến tiên lượng thành công, và việc bổ sung thêm một vài noãn mang lại cải thiện đáng kể về cơ hội thành công, đặc biệt ở nhóm trẻ tuổi [18].

Do đó, có thể thấy sự tương phản giữa tỷ lệ sống cao và tỷ lệ sinh sống thấp khẳng định rằng tuổi sinh học của noãn, chứ không phải kỹ thuật bảo quản lạnh mới là yếu tố giới hạn kết quả.

5. KHUYẾN CÁO LÂM SÀNG VÀ CHIẾN LƯỢC TỐI ƯU HÓA

Từ các bằng chứng y học nêu trên, các chuyên gia khuyến cáo 3 chiến lược cốt lõi đối với các ca trữ noãn lớn tuổi:

• Chiến lược kích thích buồng trứng tích lũy (DuoStim/Accumulation): Phụ nữ lớn tuổi thường đi kèm với tình trạng giảm dự trữ buồng trứng (Diminished Ovarian Reserve, DOR[ND3] ). Việc áp dụng phác đồ GnRH antagonist phối hợp với chiến lược kích thích buồng trứng kép trong cùng một chu kỳ kinh nguyệt (DuoStim) hoặc gom noãn qua nhiều chu kỳ liên tiếp là giải pháp tối ưu nhằm thu hoạch đủ số lượng noãn MII mục tiêu trong thời gian ngắn nhất [11].

Nghiên cứu của Sfakianoudis (2019): DuoStim giúp tăng số noãn thu được, số noãn trưởng thành MII và số phôi chất lượng tốt so với kích thích đơn thông thường, đồng thời pha hoàng thể không làm tăng tỷ lệ lệch bội của noãn [19]. Tương tự, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized Controlled Trial, RCT[ND4] ) của Racca (2024) ở nhóm bệnh nhân tiên lượng kém, ghi nhận phác đồ DuoStim tạo ra số phôi nang chất lượng tốt nhiều hơn, có ý nghĩa thống kê so với một chu kỳ kích thích đơn trong cùng khoảng thời gian, qua đó rút ngắn thời gian tích lũy noãn cho nhóm phụ nữ lớn tuổi vốn rất nhạy cảm về yếu tố thời gian [20].

• Ưu tiên xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy, PGT-A[ND5] ): Nhằm giảm thiểu thời gian dẫn đến thai kỳ (time-to-pregnancy), hạn chế tối đa việc chuyển phôi lệch bội dẫn đến sảy thai, việc nuôi cấy lên giai đoạn phôi nang và thực hiện PGT-A cho các phôi tạo thành từ nguồn noãn rã đông lớn tuổi được khuyến cáo mạnh mẽ [2,9].
• Tư vấn và quản lý kỳ vọng dựa trên chi phí - hiệu quả: Bác sĩ lâm sàng cần tránh việc tạo tâm lý chủ quan cho người bệnh. Phân tích kinh tế y tế của Yang và cộng sự (2022) chứng minh gánh nặng tài chính để đổi lại một ca sinh sống ở nhóm phụ nữ ≥ 40 tuổi cao gấp 3 lần so với nhóm trẻ tuổi, đòi hỏi quá trình tư vấn phải minh bạch và thực tế [1].

6. KẾT LUẬN

Trữ noãn ở phụ nữ lớn tuổi mở ra cơ hội duy trì khả năng sinh sản sinh học nhưng đi kèm với hiệu suất lâm sàng sụt giảm rõ rệt. Tuổi của người phụ nữ tại thời điểm trữ noãn chính là yếu tố độc lập, quyết định trực tiếp đến chất lượng phôi và tỷ lệ trẻ sinh sống cuối cùng, chứ không phải tuổi tại thời điểm rã đông chuyển phôi. Mặc dù độ tuổi tối ưu để trữ noãn là trước 35 tuổi, đối với những bệnh nhân thực hiện kỹ thuật này khi đã ≥ 35 tuổi, việc áp dụng các phác đồ kích thích buồng trứng tích lũy cá thể hóa và tư vấn minh bạch về giới hạn sinh học của noãn lão hóa là chìa khóa then chốt mang lại thành công trong thực hành lâm sàng hỗ trợ sinh sản hiện nay.

[1] Yang IJ, Wu MY, Chao KH, Wei SY, Tsai YY, Huang TC, et al. Usage and cost-effectiveness of elective oocyte freezing: a retrospective observational study. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1):99. doi:10.1186/s12958-022-00996-1.

[2] Méndez-Vidal C. Advanced maternal age and assisted reproductive technologies: outcomes, genomics, and real-world evidence. Front Reprod Health. 2026;8:1787867. doi:10.3389/frph.2026.1787867.

[3] Korczyk S. Elective Oocyte Cryopreservation in Delayed Parenthood: A Narrative Review. Arch Euromedica. 2025;15(3):11-18.

[4] Practice Committees of the American Society for Reproductive Medicine and the Society for Assisted Reproductive Technology. Mature oocyte cryopreservation: a guideline. Fertil Steril. 2013;99(1):37-43. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.09.028.

[5] Cobo A, García-Velasco JA, Coello A, de los Santos MJ, Pellicer A. Elective and onco-fertility oocyte vitrification outcomes: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2018;33(12):2222-2231. doi:10.1093/humrep/dey318.

[6] Tsafrir A, Ben-Ami I, Eldar-Geva T, Gal M, Dekel N, Levi H, et al. Clinical outcome of planned oocyte cryopreservation at advanced age. J Assist Reprod Genet. 2022;39(11):2625-2633. doi:10.1007/s10815-022-02633-7.

[7] Chronopoulou E, Raperport C, Sfakianakis A, Srivastava G, Homburg R. Elective oocyte cryopreservation for age-related fertility decline. J Assist Reprod Genet. 2021;38(5):1177-1186. doi:10.1007/s10815-021-02072-w.

[8] Cimadomo D, Fabozzi G, Vaiarelli A, Ubaldi FM, Rienzi L. Impact of Maternal Age on Oocyte and Embryo Competence. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:327. doi:10.3389/fendo.2018.00327.

[9] Franasiak JM, Forman EJ, Hong KH, Werner MD, Upham KM, Treff NR, et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening. Fertil Steril. 2014;101(3):656-663. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.11.012.

[10] Rienzi L, Romano S, Albricci L, Maggiulli R, Capalbo A, Baroni E, et al. Embryo development of fresh 'versus' vitrified metaphase II oocytes after ICSI: a prospective randomized sibling-oocyte study. Hum Reprod. 2010;25(1):66-73. doi:10.1093/humrep/dep343.

[11] Wei D, Sun Y, Zhao H, Yan J, Zhou H, Gong F, et al. Frozen versus fresh embryo transfer in women with low prognosis for in vitro fertilisation treatment: pragmatic, multicentre, randomised controlled trial. BMJ. 2025;388:e081474. doi:10.1136/bmj-2024-081474.

[12] Goldman RH, Racowsky C, Farland LV, Munné S, Ribustello L, Fox JH. Predicting the likelihood of live birth for elective oocyte cryopreservation: a counseling tool for physicians and patients. Hum Reprod. 2017;32(4):853-859. doi:10.1093/humrep/dex008.

[13] Maslow BS, Guarnaccia MM, Lowen AC, Alper MM. Likelihood of achieving a live birth from inherited or elective oocyte cryopreservation: a real-world progress report. Fertil Steril. 2020;113(1):153-160. doi:10.1016/j.fertnstert.2019.08.061.

[14] Cascante SD, Grifo JA, Licciardi F, Parra CM, Kelly A, Berkeley AS. The effects of age, mature oocyte number, and cycle number on cumulative live birth rates after planned oocyte cryopreservation. J Assist Reprod Genet. 2024;41(11):2979-2985. doi:10.1007/s10815-024-03175-w.

[15] Murugappan G, Sikder M, Vaccari S, Minjarez D, Tran N, Kim J, et al. Clinical utilization and outcomes over eight consecutive years following oocyte cryopreservation. J Assist Reprod Genet. 2025;42(2):413-421. doi:10.1007/s10815-024-03334-z.

[16] Doyle JO, Richter KS, Lim J, Stillman RJ, Graham JR, Tucker MJ. Successful elective and medically indicated oocyte vitrification and warming for autologous in vitro fertilization, with predicted birth probabilities for fertility preservation according to number of cryopreserved oocytes and age at retrieval. Fertil Steril. 2016;105(2):459-466.e2. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.10.026.

[17] Kirshenbaum M, Stern C, Wale P, Lantsberg D, Gook D, Stevens J, et al. Outcomes of oocyte cryopreservation: an analysis based on age and treatment indications. Hum Reprod. 2025;40(10):1990-1997. doi:10.1093/humrep/deaf147.

[18] Cobo A, García-Velasco JA, Remohí J, Pellicer A. Oocyte vitrification for fertility preservation for both medical and nonmedical reasons. Fertil Steril. 2021;115(5):1091-1101. doi:10.1016/j.fertnstert.2021.02.006.

[19] Sfakianoudis K, Pantos K, Grigoriadis S, Rapani A, Maziotis E, Tsioulou P, et al. What is the true place of a double stimulation and double oocyte retrieval in the same cycle for patients diagnosed with poor ovarian reserve? A systematic review including a meta-analytical approach. J Assist Reprod Genet. 2020;37(1):181-204. doi:10.1007/s10815-019-01638-z.

[20] Racca A, Rodriguez I, Garcia S, Arroyo G, Polyzos NP. Double versus single stimulation in young low prognosis patients followed by a fresh embryo transfer: a randomized controlled trial (DUOSTIM-fresh). Hum Reprod. 2024;39(7):1539-1547. doi:10.1093/humrep/deae104.