CNSH. Trần Hồ Khánh Duyên
CNXN. Nguyễn Thị Thanh Huệ
CNXN. Nguyễn Thị Thủy Tiên
Bệnh viện Đại Học Y Dược Buôn Ma Thuột
ĐẶT VẤN ĐỀ
Telomere là những đoạn DNA lặp lại nằm ở đầu mút của các nhiễm sắc thể có chức năng bảo vệ và đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì sự ổn định đảm bảo tính toàn vẹn DNA. Trong các tế bào soma, do cơ chế sao chép DNA không hoàn chỉnh, telomere dần ngắn đi theo tuổi cho đến khi chúng đạt đến độ dài giới hạn, dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào, tế bào lão hóa và chết theo chương trình (1). Ở tế bào mầm, giai đoạn phôi sớm, tế bào gốc và các loại tế bào ung thư khác nhau, enzyme telomerase là một enzyme được cấu thành bởi RNA telomerase và telomerase phiên mã ngược, có chức năng duy trì độ dài của telomere bằng cách kéo dài đoạn telomere ra, từ đó giúp tế bào tránh sự lão hoá và kéo dài tuổi thọ của tế bào. Nhiều bằng chứng cho thấy ở phụ nữ và nam giới vô sinh có sự thay đổi telomere dẫn đến những thay đổi về chất lượng phôi và kết quả chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (2). Ngoài ra, các tế bào hạt cũng có sự hoạt động của enzyme này và hoạt động của telomerase có vai trò quan trọng trong sự già hoá của noãn cũng như liên quan đến nguyên nhân hiếm muộn, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi. Bài viết này nhằm đánh giá tổng quan về mối liên quan giữa chiều dài telomere, hoạt động của telomerase và kết quả thụ tinh trong ống nghiệm.
PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CHIỀU DÀI TELOMERE VÀ HOẠT ĐỘNG TELOMERASE
   Phương pháp phân tích chiều dài telomere (Telomere Length - TL)
Hiện nay có nhiều phương pháp được sử dụng để đo chiều dài telomere, mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng, phù hợp với các mục đích nghiên cứu cụ thể. Các phương pháp chính bao gồm Q-PCR (Quantitative Polymerase Chain Reaction), TRF (Terminal Restriction Fragment), Southern blotting, Q-FISH (Quantitative Fluorescence In Situ Hybridization), phân tích chiều dài telomere đơn (Single Telomere Length Analysis - STELA) và phương pháp đo chiều dài telomere ngắn nhất (Telomere Shortest Length Assay - TeSLA) (3). Trong đó, Q-PCR là một phương pháp phổ biến nhờ quy trình thực hiện đơn giản, nhanh chóng và khả năng định lượng cao. Theo nghiên cứu của Joglekar và cộng sự (2020), phương pháp này lý tưởng để định lượng hàng trăm đến hàng nghìn mẫu trong các nghiên cứu dịch tễ học. Tuy nhiên, Q-PCR chỉ cung cấp giá trị định lượng tương đối, không xác định được chiều dài telomere chính xác dưới dạng kilobase (kb) nếu không so sánh với các phương pháp khác (4).
Phương pháp Q-FISH cũng được sử dụng để đo chiều dài telomere với độ nhạy cao nhờ tín hiệu huỳnh quang. Tuy nhiên, các đầu dò PNA (Peptide Nucleic Acid) của phương pháp này có ngưỡng phát hiện giới hạn, dẫn đến khó xác định các telomere quá ngắn hoặc đầu không có telomere, đồng thời có nguy cơ tạo ra kết quả dương tính giả. Ngoài ra, các giá trị thu được từ phương pháp TRF và PCR chỉ cung cấp chiều dài trung bình của các telomere trong một quần thể tế bào, khó phát hiện các đoạn telomere ngắn đơn lẻ. Điểm này được khắc phục bởi STELA, cho phép xác định các đoạn telomere ngắn trên nhiễm sắc thể đơn ngay cả với mẫu mang một lượng nhỏ DNA hoặc chứa telomere dài hơn. Do đó, phương pháp STELA phù hợp cho các nghiên cứu trong đó loại tế bào được đánh giá ở nồng độ thấp và mục tiêu chính là xác định các telomere ngắn (5).
  Phương pháp đánh giá hoạt động telomerase (telomerase activity - TA)
Việc đánh giá hoạt động xúc tác của telomerase mang lại các thông tin quan trọng về chức năng enzyme, dựa trên vai trò của protein và RNA liên quan. Trong các nghiên cứu về nấm men và tế bào người, với một lượng telomerase nhất định, hoạt động xúc tác này có thể được đo bằng cách sử dụng phương pháp bổ sung phóng xạ trực tiếp ban đầu được tạo ra để chiết xuất tế bào ciliate. Để tăng cường độ nhạy, một phương pháp khuếch đại lặp lại telomerase (Telomerase Repeated Amplification Protocol - TRAP) dựa trên PCR đã được phát triển. TRAP sử dụng các nucleotide có gắn nhãn huỳnh quang không phóng xạ để cải thiện tính an toàn và khả năng tiếp cận (6). Hiện nay, phương pháp này đã có những bộ dụng cụ thương mại có sẵn để sử dụng lâm sàng.
Mặc dù các phương pháp truyền thống cung cấp thông tin về hoạt động telomerase số lượng lớn từ chiết xuất toàn bộ tế bào, các phương pháp gần đây đo hoạt động của telomerase có thể đánh giá ribonucleoprotein (RNP) ở cấp độ phân tử. Một trong những công cụ tiên tiến là nhíp quang học, cho phép quan sát chi tiết xúc tác telomerase trên chất nền telomeric. Nhíp quang học hoạt động in vitro, phân tích từng RNP riêng lẻ để đánh giá khả năng kéo dài trình tự lặp lại telomeric (7). Các nghiên cứu ở cấp độ phân tử này làm sáng tỏ cơ chế rối loạn chức năng telomerase, đặc biệt trong quá trình lắp ráp nucleotide và chu kỳ lặp lại. Thông tin thu được từ các kỹ thuật tiên tiến này cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về các bệnh liên quan đến telomere, mở rộng tiềm năng ứng dụng trong nghiên cứu và điều trị. 
ẢNH HƯỞNG CỦA TELOMERE ĐỐI VỚI NOÃN VÀ TINH TRÙNG
Ảnh hưởng của telomere đối với noãn
Việc duy trì và kéo dài chiều dài của telomere trong quá trình trưởng thành noãn bào và phát triển phôi sớm đóng vai trò rất quan trọng đối với kết quả mang thai thành công. Một số báo cáo đã tập trung nghiên cứu chiều dài telomere (TL) và hoạt động telomerase trong các tế bào soma xung quanh noãn, như tế bào hạt (GCs) và tế bào cumulus (CCs), đã chỉ ra rằng TL dài hơn trong CCs thường liên quan đến noãn và phôi chất lượng tốt. GCs đồng bộ với sự phát triển của noãn, phản ánh chất lượng noãn thông qua hoạt động phân bào liên tiếp. Trong quá trình này, TL bị rút ngắn sau mỗi lần sao chép DNA nhưng có thể được tái tạo nhờ telomerase. Chiều dài telomere ngắn hơn và thiếu hoạt động telomerase trong các GCs thường thấy ở phụ nữ suy buồng trứng ẩn. Nghiên cứu của Chen và cộng sự (2011) chỉ ra rằng hoạt động telomerase (TA) trong GCs liên quan đến việc điều hòa chức năng của noãn và có thể tác động tích cực đến kết quả điều trị IVF (8). Yu và cộng sự (2022) đã chứng minh rằng TL trong các GCs có mối tương quan nghịch với tỷ lệ lệch bội ở nhóm phụ nữ trẻ (9).
Tuổi mẹ cao ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng noãn, gây rút ngắn chiều dài và rối loạn chức năng của telomere trong quá trình phát triển của noãn và sau khi thụ tinh (10). Theo Anifandis và cộng sự (2021), chiều dài telomere dài hơn ở noãn bào chưa trưởng thành và giảm dần khi trưởng thành, cho thấy tuổi mẹ cao là tác nhân kích hoạt rút ngắn telomere làm giảm chất lượng noãn (11). Tuổi mẹ cao là tác nhân kích hoạt rút ngắn telomere làm giảm chất lượng noãn. Một số giả thuyết khác cho rằng việc ngưng quá trình giảm phân kéo dài gây tích luỹ các loại oxy phản ứng ROS (Reactive Oxygen Species), từ đó dẫn đến sự tiêu hao telomere noãn bào do sự tiếp xúc mãn tính của telomere với ROS (12).
 Ảnh hưởng của telomere đối với tinh trùng
Tinh trùng đóng vai trò then chốt trong quá trình thụ tinh và phát triển phôi, việc đảm bảo chất lượng tinh trùng là yếu tố quan trọng quyết định thành công trong các phương pháp hỗ trợ sinh sản. Chiều dài telomere của tinh trùng (Sperm Telomere Length - STL) được xem là một dấu ấn sinh học mới, giúp đánh giá chất lượng và chức năng tinh trùng.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng STL có mối tương quan tỷ lệ thuận với các thông số tinh trùng như khả năng di động, tỷ lệ sống và mật độ tinh trùng. STL cũng có mối tương quan với tính toàn vẹn DNA, mức độ phân mảnh và tình trạng protamin hóa DNA. Ngoài ra, sự tiêu hao telomere thường liên quan đến tình trạng stress oxy hóa, không chỉ ảnh hưởng đến chất lượng tinh trùng mà còn gia tăng sự mất ổn định DNA và ảnh hưởng tiêu cực đến tiềm năng sinh sản (13). Theo nghiên cứu của Mishra và cộng sự (2016), STL trung bình ở nam giới vô sinh (0,609 ± 0,15) thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (0,789 ± 0,060) (P < 0,0001). Nghiên cứu này cũng ghi nhận nồng độ ROS trong tinh dịch trong nhóm vô sinh cao hơn nhiều (66,61 ± 28,32) so với nhóm chứng (14,04 ± 10,67) (P < 0,0001). Khi stress oxy hóa ở mức bình thường, STL trung bình là 0,663 ± 0,14; với stress oxy hóa nhẹ STL tăng lên 0,684 ± 0,12, nhưng STL giảm xuống đáng kể khi stress oxy hóa nghiêm trọng (0,595 ± 0,15). Điều này cho thấy stress oxy hóa nhẹ có thể có tác dụng tích cực trong việc duy trì chiều dài telomere, trong khi stress oxy hóa nghiêm trọng gây tiêu hao telomere và làm giảm chất lượng tinh trùng (14).
Phân tích tổng hợp của Yuan và cộng sự (2023) tổng hợp dữ liệu từ 10 nghiên cứu cho thấy, STL trung bình ở nhóm nam giới có khả năng sinh sản (2,24 ± 2,21) cao hơn đáng kể so với nhóm vô sinh (1,67 ± 1,43). Ngoài ra nghiên cứu cũng ghi nhận mối tương quan tuyến tính dương giữa STL và các thông số tinh dịch đồ, chẳng hạn như số lượng tinh trùng (R² = 0,162, P = 0,154), tỷ lệ phần trăm tinh trùng di động tiến tới (a + b)% (R² = 0,033, P = 0,501), mật độ tinh trùng (R² = 0,037, P = 0,549) cao hơn dẫn đến STL dài hơn (15). Những phát hiện này nhấn mạnh vai trò của STL như một dấu ấn sinh học tiềm năng để đánh giá chất lượng tinh trùng. Đồng thời, nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc duy trì cân bằng stress oxy hóa ở mức tối ưu là điều cần thiết để bảo vệ và cải thiện chiều dài telomere, từ đó có thể nâng cao tiềm năng sinh sản.
Mối tương quan giữa chiều dài telomere và chất lượng phôi IVF
 Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng STL đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển phôi sớm. Sử dụng tinh trùng có chiều dài telomere dài hơn có thể dẫn đến phôi chất lượng tốt hơn và tăng tỷ lệ thành công mang thai. Telomere là một trong những tác nhân đầu tiên tham gia vào sự hình thành tiền nhân sau khi kích hoạt noãn bào, đây là một yếu tố trong cơ chế bệnh sinh vô sinh ở người. Theo nghiên cứu của Yang và cộng sự (2013), tinh trùng có chiều dài telomere ngắn hơn có thể gây ra sự phân tách bất thường sau khi thụ tinh, dẫn đến phôi kém chất lượng (16).
Việc lựa chọn tinh trùng có telomere dài là điều cần thiết cho sự phát triển của phôi chất lượng tốt. Các nghiên cứu đã nhấn mạnh mối liên hệ tích cực giữa STL với phôi chất lượng tốt. Cụ thể, tinh trùng có telomere dài hơn không chỉ cải thiện chất lượng phôi tốt hơn mà còn tăng khả năng thành công của IVF. Ngược lại, telomere ngắn trong tinh trùng có thể là nguyên nhân dẫn đến các dị tật phôi, làm giảm khả năng phát triển bình thường, tăng nguy cơ thất bại IVF và gây sẩy thai tái phát (11).
  Ngoài yếu tố di truyền, các yếu tố lối sống cũng ảnh hưởng đến STL và chất lượng tinh trùng. Sharqawi và cộng sự (2022) đã thực hiện nghiên cứu đánh giá tác động của hành vi lối sống đối với chiều dài telomere trong tinh trùng cho thấy một lối sống lành mạnh có liên quan đến telomere dài hơn và chất lượng tinh trùng tốt hơn ở những bệnh nhân trải qua IVF. Điều này cho thấy việc cải thiện lối sống không chỉ giúp tăng STL mà còn có thể cải thiện tỷ lệ thành công trong điều trị vô sinh (17).
  Telomere và nguy cơ sẩy thai
Chiều dài telomere (TL) có mối liên hệ đáng kể với nguy cơ sẩy thai và các biến chứng trong thai kỳ. Nghiên cứu của Han và cộng sự (2023) đã sử dụng dữ liệu nghiên cứu liên kết trên toàn hệ gen (GWAS) từ 472.174 người bao gồm 45,8% nam và 54,2% nữ. Thực hiện phân tích PCR để đo TL bạch cầu máu ngoại vi, kết quả cho thấy TL ngắn hơn có liên quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ sẩy thai tự nhiên (SA) (OR: 0,815; KTC 95% CI: 0,714–0,930; P = 0,002) và sinh non (PTB) (OR: 0,758; 95% CI: 0,632-0,908; P = 0,003). Tuy nhiên, nghiên cứu không phát hiện mối liên quan đáng kể nào giữa TL và đái tháo đường thai kỳ (OR: 0,950; 95% CI: 0,804-1,122; P = 0,543) hoặc hạn chế tăng trưởng của thai nhi (OR: 1,187; 95% CI: 0,901-1,565; P = 0,223) (18).
Nghiên cứu của Abhik và cộng sự (2023), thực hiện phân tích để làm sáng tỏ sự mất ổn định bộ gen ở các cặp vợ chồng bị sẩy thai tái phát không rõ nguyên nhân (uRPL), tổng cộng 1.272 trường hợp sẩy thai tái phát không rõ nguyên nhân có karyotype bình thường được so sánh với 728 người đối chứng mang thai bình thường. Kết quả cho thấy ở nhóm bệnh nhân uRPL có mức độ stress oxy hóa nội bào cao hơn, cùng với mức độ mất ổn định bộ gen cơ bản lớn hơn và rối loạn chức năng telomere rõ rệt hơn so với nhóm đối chứng. Nghiên cứu này nhấn mạnh vai trò của telomere và stress oxy hóa trong sự bất ổn định bộ gen, góp phần gây sẩy thai tái phát. Stress oxy hóa gia tăng được cho là dẫn đến tổn thương DNA và rối loạn chức năng telomere, từ đó làm suy giảm ổn định di truyền ở các trường hợp uRPL. Những phát hiện này khẳng định rằng chiều dài và chức năng của telomere là yếu tố quan trọng trong việc bảo vệ sự ổn định bộ gen, đặc biệt trong các trường hợp biến chứng thai kỳ và sẩy thai tái phát (19).
CÁC YẾU TỐ TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHIỀU DÀI TELOMERE
Trong quá trình điều trị thụ tinh trong ống nghiệm, các noãn bào, phôi tiếp xúc với nhiều yếu tố bên ngoài và môi trường có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến các hoạt động nội bào. Những yếu tố này làm thay đổi chiều dài telomere (TL) và hoạt động telomerase, từ đó ảnh hưởng đến chất lượng noãn bào và phôi.
Kích thích buồng trứng
Kích thích buồng trứng là một bước trong IVF, sử dụng hormone ngoại sinh có kiểm soát để kích thích sự phát triển của các nang noãn, nhằm thu nhận được nhiều noãn bào, được áp dụng cho các trung tâm hỗ trợ sinh sản hoặc động vật thí nghiệm. Nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cho thấy việc sử dụng gonadotropin huyết thanh ngựa cái mang thai (PMSG), ở mức 10 IU/mL giúp tăng biểu hiện mRNA và protein TERT, cùng với hoạt động telomerase trong tế bào hạt (GCs) ở chuột (12). Đồng thời, phôi nang chuột được sản xuất in vivo và in vitro sau quá trình rụng trứng có telomere dài hơn so với phôi nang được sản xuất in vivo từ chu kỳ giao hợp tự nhiên (20). Quá trình kích thích buồng trứng này gây ra biểu hiện gen TERT bằng tác động của estrogen lên chất khởi động và tăng stress oxy hóa thông qua việc làm tổn thương DNA ty thể, hoạt động telomerase tăng cao có thể dẫn đến kéo dài telomere trong giai đoạn phát triển phôi sớm.
Nuôi cấy in vitro
Trong nuôi cấy in vitro, noãn và phôi được tiếp xúc với các điều kiện nuôi cấy khác nhau như môi trường, nồng độ oxy, nhiệt độ, áp suất thẩm thấu và pH, có thể làm tăng lượng ROS. Những yếu tố này làm tăng sản xuất ROS, dẫn đến stress oxy hóa từ đó không chỉ gây giảm chiều dài telomere mà còn dẫn đến rối loạn chức năng ty thể. Như vậy, nuôi cấy in vitro là một quá trình không thể thiếu trong hỗ trợ sinh sản và bao gồm một loạt các yếu tố có thể ảnh hưởng đến các hoạt động nội bào làm thay đổi chiều dài telomere.
Bảo quản lạnh
Các tế bào bảo quản lạnh phải đối mặt với stress oxy hóa gia tăng do sử dụng một số chất bảo vệ đông lạnh như dimethyl sulfoxide (DMSO), glycerol và 1,2-propanediol, .... Nghiên cứu của Kim và cộng sự (2021) cho thấy chiều dài telomere của các mô buồng trứng được bảo quản lạnh bằng phương pháp đông lạnh chậm (8,34 ± 1,83 kb) thấp hơn khi so sánh với các mô tươi (9,57 ± 1,47 kb) (21).
Nhìn chung, trong hỗ trợ sinh sản noãn bào và phôi tiếp xúc với nhiều yếu tố môi trường có thể gây ảnh hưởng xấu đến telomere và hoạt động telomerase. Kích thích buồng trứng, điều kiện nuôi cấy trong ống nghiệm, bảo quản lạnh có thể làm thay đổi chiều dài telomere và hoạt động telomerase làm tăng stress oxy hóa, thay đổi biểu sinh, rối loạn chức năng ty thể và hiệu ứng gen. Do đó, chất lượng noãn bào và phôi cũng như tỷ lệ mang thai giảm, trong khi các tỷ lệ sẩy thai tái phát, chậm tăng trưởng và tăng tỷ lệ lệch bội (22).
 KẾT LUẬN
Việc phân tích chiều dài telomere trong các tế bào hạt đã mang lại giá trị lớn trong chẩn đoán, tiên lượng khả năng sinh sản và kết quả mang thai, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi, những trường hợp vô sinh không rõ nguyên nhân, sẩy thai liên tiếp hoặc thất bại làm tổ nhiều lần. STLT không chỉ phản ánh chất lượng tinh trùng mà còn tương quan với tỷ lệ lệch bội và tổn thương DNA, góp phần cải thiện độ chính xác trong đánh giá sức khỏe sinh sản. Kết hợp phân tích chiều dài telomere với các dấu ấn sinh học khác như thông số tinh dịch và chỉ số phân mảnh DNA của tinh trùng, có thể cải thiện hơn nữa độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán vô sinh nam. Telomere ngắn hơn có liên quan đến việc tăng nguy cơ sẩy thai tự nhiên và stress oxy hóa cao hơn có thể liên quan đến tổn thương DNA, rối loạn chức năng telomere dẫn đến sự mất ổn định bộ gen từ đó có thể gây ra các trường hợp sẩy thai tái phát.
Phân tích chiều dài telomere và hoạt động của telomerase là một cách tiếp cận đơn giản, chi phí thấp do đó có thể đưa vào quy trình IVF như một công cụ tiên lượng chất lượng phôi, cũng như thành công mang thai.
TLTK:
1.    Trybek T, Kowalik A, Góźdź S, Kowalska A. Telomeres and telomerase in oncogenesis. Oncol Lett. 2020 Aug;20(2):1015–27.
2.    Fragkiadaki P, Kouvidi E, Angelaki A, Nikolopoulou D, Vakonaki E, Tsatsakis A. Evaluation of telomere length and telomerase activity on predicting in vitro fertilization treatment outcomes. J Assist Reprod Genet. 2024 Jun;41(6):1463–73.
3.    Lai TP, Wright WE, Shay JW. Comparison of telomere length measurement methods. Philos Trans R Soc B Biol Sci. 2018 Jan 15;373(1741):20160451.
4.    Joglekar MV, Satoor SN, Wong WKM, Cheng F, Ma RCW, Hardikar AA. An Optimised Step-by-Step Protocol for Measuring Relative Telomere Length. Methods Protoc. 2020 Apr 3;3(2):27.
5.    Nursing Research [Internet]. [cited 2024 Nov 28]. Available from: https://journals.lww.com/nursingresearchonline/fulltext/2014/07000/Telomere_Length__A_Review_of_Methods_for.9.aspx
6.    Bartle L, Wellinger RJ. Methods that shaped telomerase research. Biogerontology. 2024 Apr 1;25(2):249–63.
7.    Patrick EM, Slivka JD, Payne B, Comstock MJ, Schmidt JC. Observation of processive telomerase catalysis using high-resolution optical tweezers. Nat Chem Biol. 2020 Jul;16(7):801–9.
8.    Chen H, Wang W, Mo Y, Ma Y, Ouyang N, Li R, et al. Women with high telomerase activity in luteinised granulosa cells have a higher pregnancy rate during in vitro fertilisation treatment. J Assist Reprod Genet. 2011 Sep 1;28(9):797–807.
9.    Yu TN, Cheng EH, Tsai HN, Lin PY, Chen CH, Huang CC, et al. Assessment of Telomere Length and Mitochondrial DNA Copy Number in Granulosa Cells as Predictors of Aneuploidy Rate in Young Patients. J Clin Med. 2022 Jan;11(7):1824.
10.  Conti M, Franciosi F. Acquisition of oocyte competence to develop as an embryo: integrated nuclear and cytoplasmic events. Hum Reprod Update. 2018 May 1;24(3):245–66.
11.  Anifandis G, Samara M, Simopoulou M, Messini CI, Chatzimeletiou K, Thodou E, et al. Insights into the Role of Telomeres in Human Embryological Parameters. Opinions Regarding IVF. J Dev Biol. 2021 Nov 13;9(4):49.
12.  Mordechai A, Wasserman M, Abramov M, Ben-Menahem D, Har-Vardi I, Levitas E, et al. Increasing telomerase enhanced steroidogenic genes expression and steroid hormones production in rat and human granulosa cells and in mouse ovary. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020 Mar;197:105551.
13.  Ling X, Cui H, Chen Q, Yang W, Zou P, Yang H, et al. Sperm telomere length is associated with sperm nuclear DNA integrity and mitochondrial DNA abnormalities among healthy male college students in Chongqing, China. Hum Reprod Oxf Engl. 2023 Jun 1;38(6):1036–46.
14.  Mishra S, Kumar R, Malhotra N, Singh N, Dada R. Mild oxidative stress is beneficial for sperm telomere length maintenance. World J Methodol. 2016 Jun 26;6(2):163–70.
15.  Yuan Y, Tan Y, Qiu X, Luo H, Li Y, Li R, et al. Sperm telomere length as a novel biomarker of male infertility and embryonic development: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol. 2022;13:1079966.
16.  Yang Q, Zhao F, Dai S, Zhang N, Zhao W, Bai R, et al. Sperm telomere length is positively associated with the quality of early embryonic development. Hum Reprod Oxf Engl. 2015 Aug;30(8):1876–81.
17.  The Impact of Lifestyle on Sperm Function, Telomere Length, and IVF Outcomes - Moamina Sharqawi, Shay Hantisteanu, Asaf Bilgory, Nardin Aslih, Yasmin Shibli Abu Raya, Yuval Atzmon, Daniela Estrada, Ofer Limonad, Shilhav Meisel-Sharon, Einat Shalom-Paz, 2022 [Internet]. [cited 2024 Nov 28]. Available from: https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/15579883221119931
18.  Han X, Wu T, Liu C yan. Univariable and multivariable Mendelian randomization investigating the effects of telomere length on the risk of adverse pregnancy outcomes. Front Endocrinol. 2023 Aug 3;14:1225600.
19.  Chakraborty A, Roy S, Hande MP, Banerjee B. Telomere attrition and genomic instability in unexplained recurrent pregnancy loss in humans: A preliminary study. Mutat Res Toxicol Environ Mutagen. 2023 Feb 1;886:503580.
20.  Berteli TS, Wang F, Kohlrausch FB, Da Luz CM, Oliveira FV, Keefe DL, et al. Impact of superovulation and in vitro fertilization on LINE-1 copy number and telomere length in C57BL/6 J mice blastocysts. Mol Biol Rep. 2022 Jun;49(6):4909–17.
21.  Changes in telomere length and senescence markers during human ovarian tissue cryopreservation | Scientific Reports [Internet]. [cited 2024 Nov 28]. Available from: https://www.nature.com/articles/s41598-021-81973-3
22.  Tire B, Ozturk S. Potential effects of assisted reproductive technology on telomere length and telomerase activity in human oocytes and early embryos. J Ovarian Res. 2023 Jul 4;16(1):130.

Từ khóa: Đánh giá chiều dài Telomere và hoạt động của Telomerase trong việc dự đoán kết quả điều trị thụ tinh trong ống nghiệm