CNSH. Phan Thị Ngọc Linh – IVFMD Tân Bình

GIỚI THIỆU

Quá trình làm tổ là một quá trình sinh học phức tạp, đòi hỏi sự giao tiếp phân tử chính xác giữa phôi nang và nội mạc tử cung trong một khoảng thời gian ngắn gọi là “cửa sổ làm tổ” (WOI). Dù các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART) như IVF đã có nhiều tiến bộ, thất bại làm tổ vẫn là trở ngại lớn, chủ yếu do vấn đề tiếp nhận của nội mạc tử cung hơn là chất lượng phôi.
Nitric oxide (NO) đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa tưới máu nội mạc, giãn mạch, miễn dịch, viêm và tái cấu trúc mô. NO được tổng hợp nội sinh nhờ enzyme nitric oxide synthase (NOS), trong đó eNOS (NOS3) là isozyme quan trọng nhất trong sinh lý sinh sản. eNOS được điều hòa bởi estrogen và progesterone, với mức biểu hiện cao nhất trong giai đoạn làm tổ. NO hoạt động thông qua con đường cGMP, giúp giãn cơ trơn, tăng tưới máu tử cung và hỗ trợ xâm lấn của phôi. Ngoài ra, NO điều hòa cân bằng miễn dịch tại vị trí mẹ–thai, giảm phản ứng viêm và thúc đẩy dung nạp phôi. Tuy nhiên, khi NO quá ít hoặc quá nhiều, đặc biệt từ iNOS có thể dẫn đến stress oxy hoá bởi các gốc nito, tổn thương mô và sẩy thai.
Các rối loạn sinh sản như vô sinh không rõ nguyên nhân, sẩy thai liên tiếp và lạc nội mạc tử cung đều có liên quan đến sự bất thường trong biểu hiện eNOS hoặc sản xuất NO. Một số nghiên cứu đã ghi nhận có sự tăng eNOS tại nội mạc tử cung ở các bệnh nhân này, trong khi nghiên cứu khác cho kết quả trái ngược. Các biến thể gene NOS3 như Glu298Asp và VNTR intron 4 cũng được cho là ảnh hưởng đến chức năng eNOS và kết quả làm tổ, dù bằng chứng chưa nhất quán. Việc đo nồng độ nitrit/nitrat (NO₂⁻/NO₃⁻) trong máu nhằm đánh giá chức năng NO cho kết quả không đồng nhất, cho thấy hoạt động NO tại chỗ trong nội mạc có thể phản ánh chính xác hơn khả năng tiếp nhận. Cho đến nay, vẫn còn nhiều khoảng trống về hiểu biết cơ chế NO trong làm tổ, và các chỉ dấu sinh học liên quan vẫn chưa được ứng dụng lâm sàng rộng rãi.
Nghiên cứu tổng quan này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc điều hòa chính xác NO và eNOS trong nội mạc tử cung để đảm bảo làm tổ thành công. Tích hợp dữ liệu về NO, eNOS và các yếu tố di truyền có thể giúp cá thể hóa điều trị hỗ trợ sinh sản trong tương lai.
PHƯƠNG PHÁP
Tổng cộng 14 nghiên cứu được phân tích bao gồm 11 nghiên cứu quan sát, 1 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và 2 nghiên cứu cơ chế in vitro. Các mẫu sinh học bao gồm mô nội mạc tử cung, huyết thanh, dịch nang noãn và tế bào nuôi cấy. Kỹ thuật sử dụng gồm RT-PCR, miễn dịch hóa mô, ELISA, đo NO₂⁻/NO₃⁻ và phân tích đột biến gene NOS3.
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
            •           eNOS và NO trong nội mạc tử cung:
NO do eNOS sản xuất giữ vai trò then chốt trong giãn mạch, cải thiện tưới máu nội mạc, điều hòa miễn dịch và hỗ trợ tái cấu trúc mô. eNOS được điều hòa bởi estrogen và progesterone, có biểu hiện cao nhất trong giai đoạn làm tổ. Tuy nhiên, biểu hiện quá mức hoặc thiếu hụt eNOS đều có thể ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng làm tổ, thông qua tăng stress oxy hoá bởi các gốc nitơ phản ứng, tổn thương tế bào hoặc rối loạn hệ gen điều hòa tiếp nhận.
            •           Nồng độ NO₂⁻/NO₃⁻ và kết quả IVF:
Các nghiên cứu đưa ra kết quả trái chiều. Một số cho thấy mối liên quan giữa nồng độ NO₂⁻/NO₃⁻ với tỉ lệ đậu thai, trong khi nghiên cứu khác không ghi nhận sự khác biệt rõ ràng. Điều này có thể phản ánh rằng nồng độ hệ thống (trong máu) không phản ánh chính xác hoạt động cục bộ của NO trong nội mạc tử cung.
            •           Đa hình gene NOS3:
Hai đột biến phổ biến được nghiên cứu là Glu298Asp và VNTR intron 4. Một số nghiên cứu phát hiện mối liên quan giữa các biến thể này với sẩy thai tái diễn hoặc vô sinh không rõ nguyên nhân, do làm giảm hoạt tính eNOS và NO. Tuy nhiên, các kết quả không đồng nhất giữa các quần thể, cho thấy có thể có ảnh hưởng từ yếu tố môi trường, nội tiết hoặc yếu tố biểu sinh.
            •           Can thiệp điều trị và ứng dụng lâm sàng:
Một số thử nghiệm trên động vật và in vitro cho thấy việc điều hòa NO (bằng NO donor, chống oxy hóa, bổ sung nitrat ăn uống) có thể cải thiện khả năng làm tổ. Tuy nhiên, một thử nghiệm lâm sàng sử dụng miếng dán nitroglycerin không cho thấy cải thiện rõ rệt về tỉ lệ thai.

KẾT LUẬN:
NO là một phân tử tín hiệu đa chức năng có vai trò quan trọng trong tiếp nhận nội mạc tử cung. Biểu hiện eNOS và mức NO cần được duy trì ở mức sinh lý thích hợp để đảm bảo làm tổ thành công. Rối loạn con đường NO, do yếu tố di truyền, nội tiết, viêm hoặc stress oxy hóa, có thể làm tăng nguy cơ thất bại làm tổ và sẩy thai. Tích hợp các đánh giá về eNOS, NO₂⁻/NO₃⁻ và gene NOS3 có tiềm năng ứng dụng vào chẩn đoán và cá thể hóa điều trị hỗ trợ sinh sản trong tương lai.
Từ khoá: oxit nitric; NO₂ −; NO₃ −; eNOS; khả năng tiếp nhận nội mạc tử cung; đa hình NOS3; thất bại làm tổ; thụ tinh trong ống nghiệm (IVF); sảy thai liên tiếp; vô sinh không rõ nguyên nhân; vi môi trường nội mạc tử cung
TLTK: Voros, Charalampos, et al. "Unlocking Implantation: The Role of Nitric Oxide, NO2-NO3, and eNOS in Endometrial Receptivity and IVF Success—A Systematic Review." International Journal of Molecular Sciences 26.14 (2025): 6569.