ThS. Phan Thị Kim Anh
IVF Quốc Ánh, Bệnh viện Đa khoa Quốc Ánh

1. Giới thiệu

Vô sinh là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, ảnh hưởng đến khoảng 48 triệu cặp vợ chồng trên thế giới. Trong số này, gần một nửa trường hợp xuất phát từ các yếu tố liên quan đến nam giới, thường là do bất thường về số lượng hoặc chất lượng tinh trùng [1]. Tinh trùng là những tế bào lưỡng bội có chức năng đặc biệt, đóng vai trò then chốt trong việc truyền tải thông tin di truyền từ cha sang con. Quá trình sinh tinh trùng (spermatogenesis) ở động vật có vú diễn ra trong lòng ống sinh tinh của tinh hoàn, bắt đầu từ sự tăng sinh của các tinh nguyên bào, tiếp đó là giảm phân tạo thành tinh tử tròn đơn bội. Để đảm bảo khả năng sinh sản của nam giới, các tinh tử này phải trải qua những biến đổi hình thái phức tạp: từ hình thành cực đầu, ngưng tụ chất nhiễm sắc, lắp ráp đuôi tinh trùng cho đến loại bỏ các thành phần bào tương dư thừa [2]. Trong đó, quá trình hình thành cực đầu và ngưng tụ chất nhiễm sắc – hay còn gọi là tạo hình đầu tinh trùng (sperm head shaping) – đóng vai trò thiết yếu trong việc duy trì tính toàn vẹn cấu trúc và chức năng của tinh trùng. Tinh trùng của động vật có vú mang những hình thái đặc trưng khác nhau: tinh trùng của linh trưởng thường có đầu bầu dục, trong khi ở loài gặm nhấm lại có đầu hình liềm. Tổ hợp acrosome – acroplaxome – manchette được xem là cấu trúc chính điều phối quá trình tạo hình đầu tinh trùng. Đặc biệt, cực đầu là cấu trúc màng đặc trưng, bao phủ phần trước của nhân tinh trùng và giữ vai trò thiết yếu trong phản ứng cực đầu khi thụ tinh [3]. Manchette, cấu trúc tạm thời nằm gần vòng nhân tinh trùng, đóng vai trò như một khung xương tạm thời, hỗ trợ việc nén và kéo dài đầu tinh trùng. Lớp cấu trúc màng quanh nhân (perinuclear theca – PT) bao gồm các protein từ bào tương và nhân, có vai trò duy trì tính toàn vẹn nhân. Ngoài ra, phức hợp LINC (linker of nucleoskeleton and cytoskeleton) kết nối nhân và bào tương, giúp ổn định cấu trúc nhân và gắn manchette vào nhân [3].
Các nghiên cứu trên chuột đột biến gen đã chứng minh: các khuyết tật chức năng ở những gen điều hòa tạo hình đầu tinh trùng thường dẫn đến vô sinh nam, kèm theo các bất thường về hình thái, số lượng và khả năng di động tinh trùng. Nhờ những tiến bộ của công nghệ giải trình tự thế hệ mới, ngày càng có nhiều gen được xác định liên quan trực tiếp đến quá trình này và đóng vai trò trong vô sinh nam ở người. Trong bối cảnh này, kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI – Intracytoplasmic Sperm Injection) có thể mang đến cơ hội sinh con cho các bệnh nhân có tinh trùng dị dạng do lỗi tạo hình đầu tinh trùng. Tuy nhiên, những thách thức lâm sàng vẫn tồn tại: từ hiệu quả điều trị chưa tối ưu, gánh nặng chi phí và nguy cơ lạm dụng điều trị, cho đến nguy cơ di truyền đột biến sang thế hệ sau. Chính vì vậy, việc tổng hợp, phân tích những kiến thức hiện tại về cơ chế di truyền và các hướng điều trị tiềm năng cho vô sinh nam do bất thường đầu tinh trùng là điều hết sức cần thiết.

2. Sinh tổng hợp acrosome trong quá trình hình thành đầu tinh trùng

Cực đầu hay còn gọi acrosome là một bào quan màng đặc trưng, bao phủ phần trước của nhân tinh trùng và đóng vai trò trọng yếu trong phản ứng cực đầu khi thụ tinh. Sự hình thành acrosome là một chuỗi sự kiện được điều phối chặt chẽ, thường được phân thành bốn giai đoạn chính: pha Golgi, pha Cap, pha kéo dài và pha trưởng thành. Trong pha Golgi, các túi tiền cực đầu (proacrosomal vesicles – PAVs) được hình thành và vận chuyển đến bề mặt nhân, sau đó hợp nhất lại tạo thành một hạt acrosome lớn. Tiếp đó, trong pha Cap, hạt acrosome lan tỏa, hình thành cấu trúc mũ che phủ một phần nhân, đồng thời bộ máy Golgi di chuyển về phía cực gần trung thể. Ở giai đoạn kéo dài, acrosome di chuyển về phía mặt bụng của nhân tinh tử kéo dài, đồng thời trải qua sự nén chặt và gắn kết với màng trong của acrosome (inner acrosomal membrane – IAM). Cuối cùng, trong pha trưởng thành, hạt acrosome phân hóa thành hai phần: đỉnh acrosome (acrosomal apex) và vùng sau cực đầu (postacrosomal region), bao phủ gần như toàn bộ bề mặt nhân, trừ phần gắn với đuôi tinh trùng [5].
Điều quan trọng là sự hình thành, vận chuyển và hợp nhất của các PAVs trong quá trình sinh tổng hợp acrosome đòi hỏi sự tham gia của hàng loạt protein. Các protein họ RAB và những phân tử tương tác của chúng đóng vai trò điều phối vận chuyển và hợp nhất các túi nội bào, điển hình như RAB2, RAB6, FAM71F1, VPS13B và GM130. Việc thiếu hụt các protein này ở chuột dẫn đến thất bại trong hợp nhất các PAVs, gây dị dạng cực đầu và vô sinh nam [5-7]. Ngoài ra, các protein liên quan đến bộ máy Golgi như GRASP55, PDCL2, MYO6 và GMAP210 cũng có vai trò đảm bảo cấu trúc và chức năng của Golgi, từ đó gián tiếp ảnh hưởng đến sự sinh tổng hợp acrosome. Bên cạnh đó, các protein vận chuyển túi nội bào từ Golgi đến acrosome như EHD1, KIFC1, DYDC1 và SSH2 cũng góp phần thiết yếu trong giai đoạn này. Một phát hiện đáng chú ý khác là cấu trúc “màng trong acrosome– lớp cấu trúc màng quanh nhân – màng nhân” (IAM-PT-NE) được xem như mô hình cho sự gắn kết của acrosome với nhân tinh trùng. Các protein như SPACA1, ACTRT1, ACTL7A, CYLC1, CCIN và các protein nhân DPY19L2, FAM209, PARP11 đóng vai trò cầu nối, đảm bảo sự liên kết chặt chẽ giữa các lớp cấu trúc này. Khi các protein cấu thành mô hình này bị thiếu hụt, cấu trúc acrosome – acroplaxome bị phá vỡ, kéo theo các bất thường về hình thái và chức năng của tinh trùng [8].
Những cơ chế tinh vi này cho thấy sinh tổng hợp acrosome không chỉ là một quá trình tự phát mà là kết quả của mạng lưới tín hiệu phân tử phức tạp, đòi hỏi sự phối hợp hoàn hảo của nhiều yếu tố. Khi một mắt xích trong mạng lưới này gặp trục trặc, hậu quả có thể dẫn đến vô sinh nam với các bất thường điển hình như dị dạng đầu tinh trùng và giảm số lượng, chất lượng tinh trùng.

3. Manchette trong quá trình hình thành đầu tinh trùng

Manchette là một cấu trúc tạm thời, xuất hiện ở giai đoạn cuối của quá trình hình thành tinh trùng và đóng vai trò trung tâm trong việc định hình đầu tinh trùng. Manchette bao gồm các vi ống (microtubules – MTs) và protein dạng sợi, được sắp xếp thành một mạng lưới bao quanh nhân tinh tử kéo dài. Nhờ vị trí đặc biệt của mình – gần vòng nhân tinh trùng và liên kết chặt chẽ với lớp cấu trúc màng quanh nhân (PT) - manchette cung cấp các lực cơ học bên ngoài để nén và định hình đầu tinh trùng [5,6]. Các thành phần protein của manchette đảm nhiệm nhiều chức năng then chốt. Các protein liên quan đến vận chuyển manchette (intra-manchette transport – IMT), chẳng hạn như KIF3A, KIFC1, và HOOK1, đảm bảo sự phân phối chính xác của các thành phần cấu trúc và protein cần thiết trong suốt quá trình kéo dài đầu tinh tử. Thiếu hụt các protein này có thể dẫn đến bất thường trong cấu trúc manchette và dị dạng đầu tinh trùng, như đầu tinh trùng bị uốn cong hoặc phình bất thường [8]. Ngoài ra, phức hợp LINC (linker of nucleoskeleton and cytoskeleton) – cầu nối giữa nhân và bào tương – đóng vai trò thiết yếu trong việc neo giữ manchette vào nhân tinh trùng, đảm bảo sự ổn định và định hướng chính xác của manchette. Các protein như SUN3, SUN4 và KASH-domain protein tạo thành các liên kết xuyên màng, hỗ trợ manchette bám chắc vào nhân tinh tử. Khi phức hợp LINC bị rối loạn, nhân tinh trùng mất kết nối cơ học với manchette, dẫn đến bất thường trong quá trình nén và kéo dài nhân [9].
Một số nghiên cứu gần đây cũng phát hiện thêm nhiều protein khác có vai trò điều phối độ dài, sự sắp xếp và tháo dỡ manchette, bao gồm CAMSAP1, CFAP43 và KATNAL1. Sự phối hợp nhịp nhàng giữa các protein này đảm bảo manchette hoạt động như một “cỗ máy cơ học tạm thời”, quyết định hình thái cuối cùng của đầu tinh trùng và góp phần bảo vệ tính toàn vẹn nhân trong suốt giai đoạn chín muồi. Những hiểu biết về manchette không chỉ có ý nghĩa về mặt sinh học phân tử mà còn mang giá trị lâm sàng, vì các bất thường liên quan đến manchette thường liên quan mật thiết đến các hình thái vô sinh nam điển hình, như tinh trùng dị dạng đầu kèm giảm số lượng và khả năng di động.

4. Lớp cấu trúc màng quanh nhân (PT) trong quá trình hình thành đầu tinh trùng

Lớp cấu trúc màng quanh nhân (PT) là một thành phần giàu protein, bao quanh nhân tinh trùng và đóng vai trò nền tảng trong việc duy trì hình dạng cũng như tính toàn vẹn của đầu tinh trùng. PT không chỉ là một cấu trúc hỗ trợ cơ học, mà còn là nơi “neo giữ” các thành phần then chốt, đảm bảo sự gắn kết chặt chẽ giữa các lớp cấu trúc: màng trong cực đầu, nhân tinh trùng và manchette [8]. PT được chia thành hai vùng chính: lớp dưới cực đầu (subacrosomal layer – SAL, còn gọi là acroplaxome) nằm giữa IAM và màng nhân, và vùng sau cực đầu (postacrosomal region – PAR, hay còn gọi là calyx) nằm giữa màng tế bào và màng nhân. Thành phần protein của PT rất phong phú, không chỉ bao gồm protein cấu trúc từ bào tương và nhân, mà còn có các protein đặc hiệu đóng vai trò trung gian trong sự gắn kết các lớp màng. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng PT tham gia trực tiếp vào việc neo giữ cực đầu vào nhân tinh trùng. Các protein của PT như CYLC1, CCIN và các protein cầu nối (ví dụ: ACTRT1, ACTL7A) tương tác với protein màng trong cực đầu (như SPACA1) và các protein màng nhân (như DPY19L2, FAM209, PARP11) để hình thành một “mô hình sandwich” IAM-PT-NE – đảm bảo sự liên kết chặt chẽ, duy trì hình dạng đầu tinh trùng. Thiếu hụt các protein này đã được chứng minh gây ra các bất thường về cấu trúc và mất kết nối giữa cực đầu và nhân, dẫn đến vô sinh nam do bất thường hình thái tinh trùng [7,8,9]. Bên cạnh đó, PT còn đóng vai trò trong việc ổn định cấu trúc nhân tinh trùng và góp phần bảo vệ DNA trong giai đoạn chín muồi. Các protein của PT giúp chống đỡ áp lực cơ học từ manchette, hỗ trợ quá trình nén và sắp xếp lại chromatin. Nhờ vai trò “trụ cột” này, PT không chỉ là một thành phần cấu trúc mà còn là một trung tâm điều phối quan trọng, giúp phối hợp các lực kéo và nén trong quá trình hình thành đầu tinh trùng [9].
Việc tìm hiểu sâu hơn về PT không chỉ giúp lý giải các rối loạn về mặt sinh học phân tử trong vô sinh nam, mà còn mở ra các hướng điều trị tiềm năng – ví dụ như chẩn đoán di truyền hoặc các liệu pháp can thiệp nhằm cải thiện hình thái và chất lượng tinh trùng.

5. Ngưng tụ chất nhiễm sắc trong quá trình hình thành đầu tinh trùng

Ngưng tụ chất nhiễm sắc là một bước then chốt trong quá trình hình thành đầu tinh trùng, đóng vai trò bảo vệ vật liệu di truyền và đảm bảo sự toàn vẹn của bộ gen tinh trùng. Ở tinh tử, quá trình này diễn ra đồng thời với sự kéo dài và nén chặt của nhân tinh trùng, góp phần quyết định hình thái cuối cùng của đầu tinh trùng. Trong quá trình ngưng tụ chất nhiễm sắc, các protein histone được thay thế dần bởi các protein chuyển tiếp (transition proteins – TNPs) và sau đó là các protein protamine (PRMs), dẫn đến mức độ nén chặt cực cao của DNA. Sự chuyển tiếp này được gọi là quá trình chuyển đổi histone – protamine (HTP transition). Các protein TNPs và PRMs không chỉ giúp đóng gói chặt chẽ DNA, mà còn làm giảm nguy cơ tổn thương DNA do các yếu tố bên ngoài, như stress oxy hóa hoặc biến dạng cơ học [9,10,11]. Nhiều protein điều hòa sự ngưng tụ chất nhiễm sắc đã được xác định, bao gồm các protein nhân như H1T2, TNP1/2, PRM1/2 và các enzyme xúc tác biến đổi biểu sinh (ví dụ: DOT1L, CCER1). Thiếu hụt hoặc đột biến trong các protein này có thể dẫn đến hiện tượng “bất thường ngưng tụ chất nhiễm sắc”, làm tinh trùng có nhân chưa nén chặt, hình dạng bất thường và khả năng di động giảm sút. Ngoài ra, các protein tham gia cơ chế sửa chữa DNA và tái tổ chức nhân, như RNF8 và HSPA4L, cũng được chứng minh góp phần ổn định cấu trúc chromatin và đảm bảo tính toàn vẹn di truyền của tinh trùng. Khi các protein này hoạt động không bình thường, nguy cơ gãy DNA và bất thường nhiễm sắc thể ở tinh trùng tăng cao, dẫn đến vô sinh nam và thậm chí ảnh hưởng đến thế hệ sau [13,14].
Việc hiểu sâu hơn về quá trình ngưng tụ chất nhiễm sắc không chỉ giúp giải thích các bất thường về hình thái và chức năng tinh trùng, mà còn gợi mở các phương pháp chẩn đoán sớm vô sinh nam có liên quan đến đột biến di truyền – từ đó tối ưu hóa các biện pháp hỗ trợ sinh sản hiện đại.

6. Các bất thường trong quá trình hình thành đầu tinh trùng và mối liên quan với vô sinh nam

Những bất thường trong quá trình tạo hình đầu tinh trùng là nguyên nhân quan trọng dẫn đến vô sinh nam, thường đi kèm với các tình trạng như tinh trùng dị dạng đầu (teratozoospermia), giảm số lượng tinh trùng (oligozoospermia) và giảm khả năng di động của tinh trùng (asthenozoospermia). Các dị dạng đầu tinh trùng xuất phát từ những lỗi ở từng mắt xích của mạng lưới sinh học tinh vi: từ sự hình thành cực đầu, chức năng của manchette, lớp cấu trúc màng quanh nhân, cho đến ngưng tụ chất nhiễm sắc. Về mặt lâm sàng, các khiếm khuyết liên quan đến quá trình hình thành cực đầu thường được nhận diện qua các dạng vô sinh như hội chứng tinh trùng đầu tròn (globozoospermia), đặc trưng bởi sự vắng mặt hoặc cấu trúc bất thường của cực đầu. Trong khi đó, các bất thường ở manchette và PT lại dẫn đến sự sai lệch trong lực nén và kéo dài đầu tinh trùng, gây ra các hình thái đầu tinh trùng phình to, dị dạng hoặc không cân xứng [11]. Nhiều đột biến gen đã được phát hiện có liên quan trực tiếp đến các bước này. Ví dụ, đột biến ở các gen điều hòa manchette như KIF3A, HOOK1, CAMSAP1 hay LINC complex proteins (SUN3, SUN4) đều gây bất thường về hình thái và nhân tinh trùng. Các đột biến gen điều hòa quá trình chuyển đổi histone – protamine (HTP transition), như PRM1, PRM2, TNP1/2, cũng dẫn đến nhân chưa được nén chặt, làm tăng nguy cơ tổn thương DNA và giảm khả năng thụ tinh [12, 13, 14].
Đáng chú ý, trong bối cảnh lâm sàng, kỹ thuật ICSI đã mở ra cơ hội cho các bệnh nhân nam có tinh trùng dị dạng do bất thường quá trình hình thành đầu tinh trùng. Tuy nhiên, những bệnh nhân này vẫn đối mặt với nhiều thách thức: hiệu quả lâm sàng không đồng đều, nguy cơ di truyền các đột biến sang thế hệ sau và gánh nặng chi phí điều trị. Vì vậy, việc nhận diện các đột biến gen liên quan đến tạo hình đầu tinh trùng có ý nghĩa quan trọng, không chỉ giúp chẩn đoán chính xác nguyên nhân vô sinh mà còn hỗ trợ đưa ra quyết định lâm sàng phù hợp – bao gồm cân nhắc các biện pháp bổ trợ như hoạt hóa noãn nhân tạo (AOA – Artificial Oocyte Activation). Hiểu rõ mối liên quan giữa các khuyết tật tạo hình đầu tinh trùng và vô sinh nam không chỉ đóng góp vào lĩnh vực sinh học sinh sản, mà còn mở đường cho các hướng điều trị cá thể hóa – đặt nền tảng cho y học sinh sản chính xác.

7. Kết quả ICSI ở các bệnh nhân vô sinh nam mang đột biến gen liên quan đến bất thường hình thành đầu tinh trùng

Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn đã trở thành một công cụ đắc lực trong điều trị vô sinh nam, đặc biệt là với các trường hợp tinh trùng dị dạng đầu do đột biến gen trong quá trình hình thành đầu tinh trùng. Tuy nhiên, hiệu quả của ICSI ở nhóm bệnh nhân này lại không đồng nhất, phản ánh sự phức tạp của các đột biến gen và vai trò của từng protein trong duy trì hình thái và chức năng tinh trùng. Một số nghiên cứu đã ghi nhận kết quả ICSI tốt ở bệnh nhân vô sinh nam có mang các đột biến gen liên quan đến bất thường tạo hình đầu tinh trùng, như đột biến ở DPY19L2 hoặc SPATA16 – những trường hợp này vẫn có thể đạt được tỷ lệ thụ thai đáng kể khi ICSI được hỗ trợ bởi kỹ thuật AOA. Ở các bệnh nhân có đột biến gen nhưng tinh trùng vẫn giữ được cấu trúc tối thiểu cần thiết để tham gia vào quá trình thụ tinh, ICSI với AOA đã giúp vượt qua rào cản sinh lý của quá trình phản ứng cực đầu và tái lập khả năng hoạt hóa của noãn [14, 15].
Ngược lại, ở các trường hợp đột biến gen ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình nén nhân và tổ chức lại chromatin (ví dụ: PRM1, PRM2, TNP1/2), kết quả ICSI thường không tối ưu, do nhân tinh trùng không đủ tính toàn vẹn di truyền hoặc không thể tham gia hiệu quả vào quá trình hình thành phôi. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng ở nhóm bệnh nhân này, mặc dù có thể thực hiện ICSI và tạo phôi, tỷ lệ phôi phát triển đến giai đoạn phôi nang và tỷ lệ có thai lâm sàng vẫn còn thấp [15]. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán di truyền trước khi thực hiện ICSI cho bệnh nhân vô sinh nam. Việc nhận diện sớm các đột biến gen liên quan đến hình thành đầu tinh trùng giúp dự đoán được mức độ thành công của ICSI và hạn chế những can thiệp không cần thiết, giảm gánh nặng kinh tế và tinh thần cho các cặp vợ chồng hiếm muộn.
Trong bối cảnh y học sinh sản hiện đại, việc kết hợp các xét nghiệm di truyền (như giải trình tự thế hệ mới – NGS) với kỹ thuật ICSI và AOA hứa hẹn sẽ nâng cao tỷ lệ thành công, đồng thời đảm bảo an toàn cho thế hệ con sinh ra – mở đường cho cá thể hóa điều trị vô sinh nam.

8. Kết luận

Quá trình hình thành đầu tinh trùng – từ sự sinh tổng hợp cực đầu, chức năng của manchette, lớp PT, cho đến sự ngưng tụ chất nhiễm sắc – là một hành trình phối hợp tinh vi giữa hàng loạt yếu tố phân tử, đóng vai trò quyết định hình thái và chức năng cuối cùng của tinh trùng. Các bằng chứng hiện nay đã cho thấy, đột biến gen ảnh hưởng đến bất kỳ mắt xích nào trong chuỗi sự kiện này đều có thể dẫn đến vô sinh nam, đặc trưng bởi tinh trùng dị dạng đầu, kèm theo giảm số lượng và khả năng di động.
Dù kỹ thuật ICSI đã trở thành một “cứu cánh” cho nhiều bệnh nhân vô sinh nam mang tinh trùng dị dạng, nhưng hiệu quả của ICSI vẫn phụ thuộc lớn vào tính toàn vẹn cấu trúc và di truyền của tinh trùng. Điều này đặt ra yêu cầu cấp thiết: cần đẩy mạnh các xét nghiệm di truyền tiền cấy ghép và chẩn đoán sớm đột biến gen, nhằm cá thể hóa điều trị – tránh các can thiệp không cần thiết và tối ưu hóa tỷ lệ thành công. Hướng nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào: (i) xây dựng các “bản đồ đột biến” chi tiết hơn cho các gen điều hòa hình thành đầu tinh trùng; (ii) đánh giá vai trò tiềm năng của các protein mới phát hiện trong giai đoạn muộn của spermiogenesis; (iii) kết hợp dữ liệu di truyền với các xét nghiệm chức năng tinh trùng, nhằm đưa ra các phác đồ điều trị mang tính “may đo” cho từng bệnh nhân [14]. Đồng thời, không thể bỏ qua việc theo dõi và đánh giá hậu thế hệ sau của các bệnh nhân thụ tinh nhân tạo, để đảm bảo không có sự di truyền ngoài mong muốn từ các đột biến gen đã được xác định. Việc hiểu sâu cơ chế phân tử của quá trình hình thành đầu tinh trùng không chỉ mang lại những đột phá trong điều trị vô sinh nam, mà còn đặt nền móng cho y học sinh sản chính xác – nơi mỗi quyết định lâm sàng đều dựa trên căn cứ khoa học vững chắc và dữ liệu di truyền của từng cá nhân.

Tài liệu tham khảo

1. Inhorn M, Patrizio P. Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century. Hum Reprod Update. 2015;21(4):411-426.

2. Lupold S, Pitnick S. Sperm competition. Curr Biol. 2018;28(1): R1-R3.

3. Yan W. Male infertility caused by sperm head shape abnormalities. Asian J Androl. 2009;11(1):171-176.

4. Kierszenbaum AL, Tres LL. The acroplaxome, an F-actin–keratin-containing plate, anchors the acrosome to the nucleus during shaping of the spermatid head. Mol Reprod Dev. 2004;68(3):349-357.

5. Kang-Decker N, Mantchev GT, Bickerstaff LE, et al. The transition of the Golgi apparatus in acrosome formation. Biol Reprod. 2001;65(6):1753-1762.

6. Wei Y, Yang J. Acroplaxome and perinuclear theca function in spermiogenesis. Asian J Androl. 2018;20(6):493-498.

7. Oko R, Sutovsky P. Biogenesis of sperm perinuclear theca. Cell Tissue Res. 2009;338(3):365-371.

8. Zhang Z, Li W, Yan H, et al. Role of perinuclear theca in sperm head shaping. Reproduction. 2022;163(4): R1-R13.

9. Kmonickova E, Frolikova M, Jankovicova J, et al. LINC complex in sperm head shaping. Cells. 2020;9(4):890.

10. Jiao X, Chen Q, Yao J, et al. Genetic causes of male infertility. Nat Rev Urol. 2021;18(3):143-157.

11. Houston BJ, Nixon B, Martin JH, et al. Advances in male infertility genetics. Asian J Androl. 2021;23(2):122-130.

12. Patrizio P, Sharma R, Thomas AJ, et al. Clinical management of male infertility. Fertil Steril. 2022;118(3):483-495.

13. Esteves SC, Miyaoka R, Agarwal A. Genetic evaluation of male infertility: current status. Asian J Androl. 2018;20(6):561-569.

14. He J, Duan X, Lin Y, et al. Molecular insights into sperm head shaping and its role in human male fertility. Hum Reprod Update. 2025;00(0):1-26.

15. Kuentz P, Vanden Meerschaut F, Verheyen G, et al. Assisted oocyte activation overcomes fertilization failure in globozoospermic patients regardless of the DPY19L2 status. Hum Reprod. 2013 Apr;28(4):1054-61. doi: 10.1093/humrep/det005. Epub 2013 Feb 14. PMID: 23411621.