NHS. Phạm Thị Mỹ Chi¹, BS. Hoàng Trần An Khánh², BS. Hồ Ngọc Anh Vũ^1
1Khoa IVF, Bệnh viện đa khoa Mỹ Đức, ²OLEA Fertility, Bệnh viện Vinmec Nha Trang

1. GIỚI THIỆU

Kể từ khi đứa trẻ đầu tiên được sinh ra từ phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) vào năm 1978, ngành Hỗ trợ sinh sản (HTSS) đã có nhiều bước tiến vượt bậc. Trong hơn 4 thập kỷ phát triển, hơn 8 triệu trẻ em được sinh ra nhờ phương pháp TTTON. Đây là một quy trình phức tạp, đòi hỏi sự theo dõi nghiêm ngặt, mà ở đó chìa khóa thành công là bác sĩ và chuyên viên phôi học (CVPH)¹. Mặc dù nhiều quyết định điều trị được đưa ra dựa trên những bằng chứng xác đáng, nhưng vẫn còn nhiều vấn đề chưa được giải quyết, dẫn đến một số quyết định mang tính kinh nghiệm lâm sàng cao.
Với sự phát tiển không ngừng, trí tuệ nhân tạo (ARTIFICIAL INTELLIGENCE - AI) đã và đang trở thành một phần không thể tách rời trong cuộc sống đương thời. Nhiều dữ liệu cho thấy AI có thể hỗ trợ các nhà nghiên cứu đa ngành trong tiếp cận cá thể hóa các trường hợp hiếm muộn, từ định liều thuốc đến lựa chọn phôi bằng hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS) dựa trên AI “con người trong vòng lặp” (HITL). Sự hiệp đồng giữa kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng và đề nghị cá thể hóa từ AI hứa hẹn tiềm năng rất lớn trong cải thiện kết cục lâm sàng.

2. TRÍ TUỆ NHÂN TẠO LÀ GÌ?

Trí tuệ nhân tạo (AI) là lĩnh vực khoa học máy tính chuyên giải quyết các vấn đề nhận thức thường liên quan đến trí tuệ con người, chẳng hạn như học tập, sáng tạo và nhận diện hình ảnh. Đây là thuật ngữ bao gồm các lĩnh vực như học máy (Machine learning – ML), robot học và thị giác máy tính, trong đó học máy là một ứng dụng AI đặc biệt thành công. Học máy xác định mẫu chung giữa các biến trong tập dữ liệu lớn. Các mối tương quan chưa biết trước đây có thể xác định bằng học máy và được sử dụng để hình thành các giả thuyết mới. Hầu hết các phương pháp học máy được chia thành 2 nhóm: học máy có giám sát và học máy không giám sát. Với học máy có giám sát, dữ liệu đào tạo gắn nhãn được sử dụng để phát triển các mô hình mà trong đó kết quả mục tiêu đã biết (ví dụ: chẩn đoán). Ngược lại, học máy không giám sát không yêu cầu gắn nhãn lên dữ liệu¹. Thay vào đó, các mẫu và sự tập hợp xuất hiện trong dữ liệu sẽ được nhận dạng. Học sâu (deep learning – DL) là một biến thể của học máy. Học sâu cố gắng mô phỏng chức năng não người, sử dụng các cấp độ khác nhau của mạng nơ-ron nhân tạo để hình thành các dự đoán tự động dựa trên tập dữ liệu đào tạo.
Trong suốt quá trình phát triển mô hình, luyện tập chuẩn sử dụng các tập dữ liệu “đào tạo”, “xác thực” và “kiểm tra”: “đào tạo” để phù hợp với mô hình, “xác thực” để tinh chỉnh các siêu tham số của mô hình và “kiểm tra” để đánh giá độc lập hiệu suất của mô hình.  Dựa trên nguyên lý hoạt động trên, AI tạo ra các hệ thống tự học có thể tìm ra ý nghĩa của dữ liệu, sau đó áp dụng kiến thức thu được để thực hiện các nhiệm vụ phức tạp, giải quyết các vấn đề mới theo cách giống như con người, mà ở đây là chuyên viên phôi học và bác sĩ.

3.  TRÍ TUỆ NHÂN TẠO VÀ CHUYÊN VIÊN PHÔI HỌC

1. Đánh giá tinh trùng

Tinh dịch đồ là phương pháp khảo sát cơ bản và thường quy trong đánh giá sức khỏe sinh sản nam. Hiện nay, tinh dịch đồ được thực hiện thủ công bởi CVPH qua kính hiển vi. Tuy nhiên, không phải ở địa phương nào cũng có nhân sự chất lượng cao, điều này thúc đẩy phát triển hệ thống phân tích tinh dịch tự động với sự hỗ trợ của máy tính (computer‐assisted sperm analysis – CASA). Hướng dẫn tinh dịch đồ 2021 của tổ chức y tế thế giới WHO đã công nhận khả năng của CASA trong xác định mật độ và di động tiến tới tinh trùng thông qua nhuộm huỳnh quang DNA và thuật toán phát hiện đuôi. Tiến bộ này đã cải thiện khả năng phân biệt tinh trùng bất động với mảnh vụn trong quang trường, một vấn đề từ khi CASA ra đời, đặc biệt các trường hợp ít tinh trùng.
Bất thường hình thái tinh trùng có mối tương quan với độ di động của tinh trùng². Phần mềm xác định tinh trùng (SID) lựa chọn tinh trùng để tiêm vào bào tương noãn (ICSI) dựa trên khả năng di động. Những tinh trùng có độ tuyến tính đường cong (LIN), mẫu di động đầu (HMP) và điểm SID cao hơn thì có tỷ lệ thụ tinh (p = 0,004) và tạo phôi nang cao hơn (p = 0,013)³.
Theo tổ chức y tế thế giới WHO mô tả 11 hình ảnh bất thường đầu tinh trùng, tuy nhiên các hình ảnh này trải rộng và chồng chéo các đặc điểm khiến việc phân biệt bằng mắt thường trở nên phức tạp. Shaker và cộng sự đã sử dụng phương pháp học từ điển (dictionary learning) kết hợp với hình ảnh đầu tinh trùng để phân loại các bất thường với tỷ lệ chính xác 92,3%⁴. Trong bối cảnh tinh trùng sau rã đông được sử dụng để ICSI, mô hình AI giúp xác định tinh trùng sống dựa trên hình ảnh trường sáng đơn. Mô hình này đạt độ chính xác đến 94,9% với độ nhạy 97,0% và độ đặc hiệu 93,3%. Với trường hợp phẫu thuật trích tinh trùng, một mô hình ML sử dụng 16 biến đầu vào để tiên lượng khả năng tìm thấy tinh trùng thành công và một hệ thống mạng nơ-ron tích chập với khả năng tìm tinh trùng trong mẫu mô tinh hoàn sinh thiết được xây dựng^5,6. Tuy nhiên, các kết quả còn mang tính khởi đầu.

2. Đánh giá noãn

Sự thành công trong sinh sản phụ thuộc lớn vào chất lượng noãn bào, nhưng cơ chế hình thành phôi bất thường từ noãn bào kém chất lượng vẫn chưa được hiểu rõ. Hiện nay, việc đánh giá noãn được thực hiện chủ quan trước khi ICSI, cũng như tập dữ liệu được gắn nhãn của noãn rất hạn chế. Do đó, Kanakasabapathy và cộng sự đã sử dụng một CNN tổng hợp dựa trên hình ảnh của noãn đã có kết quả thụ tinh. Kết quả cho độ chính xác 82,88% với AUC 0,81 trong tiên lượng khả năng hình thành hợp tử 2 tiền nhân⁷. Các AI như VIOLET^TM và MAGENTA^TM đã được chứng minh khả năng tiên lượng tỷ lệ thụ tinh và tạo phôi nang dựa trên hình ảnh noãn 2D với độ chính xác cao. Tuy nhiên, các mô hình này chỉ ghi nhận các thông tin từ noãn mà bỏ qua các thông tin của tinh trùng. Gần đây, một xét nghiệm biểu hiện gene không xâm lấn được Link và cộng sự thử nghiệm. Mô hình OsteraTest gồm 8 mô-đun ML và sử dụng mạng lưới 25 gene để dự đoán chất lượng noãn dựa trên các tế bào cumulus. Phương pháp tiếp cận này có thể dự đoán sự phát triển đến giai đoạn phôi nang với độ chính xác 86%⁸. Mặc dù những phương thức này cung cấp định hướng nghiên cứu sâu hơn, nhưng độ tin cậy của các dữ liệu còn thấp. Mặt khác, tính ứng dụng trong thực hành lâm sàng thay cho thụ tinh cho tất cả noãn cũng là vấn đề cần bàn luận.

3. Lựa chọn phôi

Việc lựa chọn phôi chất lượng cao là một yếu tố quyết định trong thành công của HTSS. Saeedi và cộng sự đã tiên phong phát triển phương pháp tự động đầu tiên để phân đoạn hai thành phần chính của phôi nang: ngoại bì lá nuôi và khối nội phôi bào. Hai vùng này thường khó phân biệt do cấu trúc tương đồng, nhưng tự động hóa nhận diện giúp hỗ trợ đánh giá phôi nang và mở ra nhiều cơ hội nghiên cứu mới, với độ chính xác 86,6% cho ngoại bì lá nuôi và 91,3% cho khối nội bào phôi⁹. Cùng năm 2019, các nhà nghiên cứu tại Đại học Cornell đã ứng dụng công nghệ học sâu của Google để phát triển một thuật toán nhận diện phôi dựa trên tiềm năng phát triển. Mô hình phân tích hơn 10.000 hình ảnh time-lapse của phôi và kết hợp dữ liệu lâm sàng từ 2182 phôi, tạo ra một cây quyết định độc đáo. Kết quả cho thấy khả năng mang thai dao động từ 13,8% ở phụ nữ trên 41 tuổi với phôi kém chất lượng, đến 66,3% ở những người dưới 37 tuổi với phôi chất lượng tốt¹⁰. Những phát hiện này không chỉ nhấn mạnh tầm quan trọng của chất lượng phôi mà còn khẳng định mối liên hệ chặt chẽ giữa độ tuổi bệnh nhân và khả năng thành công trong điều trị hiếm muộn.
Công nghệ time-lapse ra đời tạo điều kiện phát triển các AI tận dụng các hình ảnh động học của phôi. Các mô hình học sâu qua hình ảnh time-lapse như iDAScore (Vitrolife) có khả năng đánh giá chính xác hình thái phôi mà không cần hiệu chỉnh từ CVPH, đồng thời dự đoán kết quả làm tổ của phôi. Một AI, CHLOE EQ^TM, chấm điểm sinh học dựa trên 799 video phôi nang được ứng dụng trong mô tả và phân tích dữ liệu của bệnh nhân và phôi, bao gồm đường kính phôi, độ nở và thời gian nở của phôi. Mặc dù kết quả sơ bộ ban đầu khá hứa hẹn, nhưng vẫn cần nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của mô hình. Dù vậy, việc sử dụng time-lapse và/hoặc AI để lựa chọn phôi vẫn chưa được chứng minh hiệu quả vượt trội so với các phương pháp hiện có qua các nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng mù đôi và thử nghiệm SelecTIMO gần đây. Ngoài ra, việc sử dụng AI cũng cần sự hỗ trợ từ con người, ví dụ như định vị lại phôi để có góc nhìn tốt hơn. Điều quan trọng đối với các thuật toán trong tương lai đó là không chỉ tập trung lựa chọn phôi mà còn phát hiện được những hình ảnh không thấy được bằng mắt thường¹.

4. TRÍ TUỆ NHÂN TẠO VÀ BÁC SĨ

1. Siêu âm đánh giá trong HTSS

Các trung tâm TTTON hiện nay chỉ tập trung ở các thành phố lớn, gần như vắng bóng ở các thành phố nhỏ. Điều này giảm khả năng tiếp cận các biện pháp HTSS của người dân, gây khó khăn trong quá trình điều trị, vì rõ ràng người bệnh cần tái khám nhiều lần trong thời gian dài. Hệ thống theo dõi tự siêu âm từ xa (SOET) được đề cập bởi Jan Gerris vào năm 2009. Một nghiên cứu tiến cứu được thực hiện bởi Pereira và cộng sự ở 60 phụ nữ hiếm muộn điều trị TTTON cho thấy không có sự khác biệt về số nang > 10 mm, có sự đồng nhất ở 43 trong số 44 trường hợp về sự hiện diện > 19 nang hay > 25 nang. Sự thống nhất về tiêu chuẩn khởi động trưởng thành noãn cũng tìm thấy ở 39 trong 44 trường hợp¹¹. Tuy nhiên hệ thống này đặt ra nhiều vấn đề cần giải quyết: quản lý thiết bị siêu âm di động từ xa, truyền tải thông tin giữa thiết bị và máy chủ, khó thực hiện nếu không có chuyên gia, đặc biệt các trường hợp Body mass index cao¹².
Trong chu kỳ chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ (CPT), AI cũng bước đầu thể hiện vai trò của mình. Một mô hình hợp nhất đa mô thức (MMF model) đã học hình ảnh nội mạc tử cung của 453 trường hợp để tiên lượng tỷ lệ thai lâm sàng sau CPT của 240 bệnh nhân. Kết quả cho thấy MMF model hiệu quả hơn so với việc đánh giá riêng biệt các biến hình ảnh và định lượng (p ≤ 0,034) với độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm lần lượt là 96,2%, 58,3%, 72,3% và 89,5%¹³. Kết quả này hỗ trợ các bác sĩ trong quyết định điều trị và tư vấn cho người bệnh.

2. Liều kích thích buồng trứng (KTBT)

Hiện nay tại phần lớn các trung tâm, liều đầu KTBT được chỉ định bởi các bác sĩ lâm sàng với mục tiêu thu được số noãn tối ưu, giảm nguy cơ Hội chứng quá kích buồng trứng (HC QKBT) và đảm bảo hiệu quả chi phí. Các quyết định dựa trên hướng dẫn Hiệp hội Phôi học và Sinh sản người châu Âu (ESHRE) với 84 khuyến cáo về KTBT trong TTTON¹⁴. Ngoài ra, các bác sĩ cũng sử dụng cân nặng và nồng độ AMH như là công cụ định liều gonadotropin lý tưởng và tiên lượng đáp ứng. Tuy nhiên, điều này vẫn mang tính chủ quan và phán đoán nhiều hơn là định lượng.
Năm 2022, Fanton và cộng sự đã báo cáo hiệu quả của mô hình K-nearest neighbours (KNN) trong cá thể hóa liều đầu gonadotropin với 18.591 chu kỳ TTTON tại 3 trung tâm HTSS ở Hoa Kỳ. Mô hình KNN là một AI được phát triển dựa trên phương trình hồi quy ước tính liều đầu KTBT và số noãn MII thu được dựa trên các dữ kiện tuổi, Body mass index (BMI), AMH và AFC của 100 trường hợp có đặc điểm tương tự. Kết quả cho thấy nhóm đáp ứng liều với liều đầu cá thể hóa bởi mô hình KNN có nhiều hơn 1,5 noãn MII, 1,2 hợp tử 2PN và 0,6 phôi nang trong khi sử dụng FSH khởi đầu thấp hơn 10 IU và tổng liều thấp hơn 195 IU so với nhóm không cá thể hóa. Trong nhóm đáp ứng “phẳng”, trường hợp khởi trị với liều thấp có nhiều hơn 0,3 noãn MII, 0,3 hợp tử 2PN và 0,2 phôi nang với liều đầu thấp hơn 149 IU và tổng liều thấp hơn 1375 IU so với trường hợp liều đầu cao¹⁵. Mặc dù không có cải thiện đáng kể, nhưng thử nghiệm này là một trong những bước đầu ứng dụng AI. Nhìn xa vào tỷ lệ trẻ sinh sống, đây là cơ hội để AI sử dụng các nguồn dữ liệu sẵn nhằm xác định liều thấp nhất trên đặc điểm bệnh nhân, giúp tiết kiệm chi phí¹⁶.

3. Khởi động trưởng thành noãn

Cuối giai đoạn KTBT là lúc đưa ra thời điểm trigger. Các tiêu chí được áp dụng bao gồm số lượng và kích thước nang noãn, ngày kinh, nồng độ estradiol và khối lượng công việc trong labo. Mặc dù các tiêu chí đánh giá đã được xác định rõ nhưng các quyết định vẫn mang tính bán định lượng. Với siêu thuật toán T-learner, Light Gradient Boosting Machine (LGBM) giúp cải thiện kết cục trong labo, ước tính tăng thêm 3.015 hợp tử 2PN và 1.515 phôi nang so với nhóm còn lại. Trong nghiên cứu này, bác sĩ đồng ý trigger 52,57% trường hợp và hoãn trigger 61,89% trường hợp theo quyết định của mô hình, kết quả cho thấy tăng thêm 1,43 hợp tử 2PN và 0,577 phôi nang¹⁷. Ngoài ra, thuật toán XGBoost cũng giúp tiên lượng tỷ lệ trưởng thành noãn khi KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist dựa trên các dữ liệu trước khi khởi động trưởng thành noãn: nồng độ estradiol ngày khởi động trưởng thành noãn và ngày bắt đầu GnRH antagonist, liều gonadotropin trung bình và nồng độ progesterone ngày khởi động trưởng thành noãn¹⁸. Những công cụ này không chỉ đảm bảo tính khách quan mà còn thu hẹp khoảng cách giữa chuyên gia và người mới, tăng thêm tính nhất quán giữa các bác sĩ.
Bảng 1. Giá trị hiện tại và tiềm năng tương lai của trí tuệ nhân tạo trong HTSS.

	Ứng dụng	Giá trị hiện tại	Tiềm năng tương lai
Labo	Đánh giá tinh trùng	+++	+++
	Đánh giá noãn	+	++
	Đánh giá phôi	+++	+++
Lâm sàng	Siêu âm	+	++
	Gây phóng noãn	+	+++
	Định liều FSH	+	+++

+++: rõ ràng, ++: đang tiếp tục phát triển, +: còn bàn cãi

5. KẾT LUẬN

Sự hiện diện của AI trong các kỹ thuật HTSS là điều không thể tránh khỏi, đây cũng là một sự kết nối phức tạp và cần nhiều thời gian. AI không chỉ có thể nâng cao hiệu quả điều trị mà còn cải thiện mối quan hệ giữa bác sĩ và bệnh nhân, giúp bác sĩ dành nhiều thời gian hơn cho bệnh nhân. Từ đó giúp giảm khối lượng công việc đáng kể¹⁹, giải quyết vấn đề thiếu hụt nhân sự, cũng như cải thiện kết cục HTSS. Điều này tạo nên vai trò mới của AI trong việc đào tạo các bác sĩ và CVPH trẻ bằng cách mô phỏng và đánh giá trên mô hình. AI và con người sẽ là những người bạn đồng hành, hỗ trợ lẫn nhau trong việc “học”. Tương lai của AI trong y học sinh sản hứa hẹn sẽ mở ra nhiều cơ hội mới, nhưng cần thảo luận cẩn trọng không chỉ về khả năng chuyên môn mà còn các vấn đề đạo đức xã hội liên quan để đảm bảo mọi người đều được hưởng lợi từ công nghệ này²⁰.
 
Tài liệu tham khảo
1.         Hanassab, S., Abbara, A., Yeung, A.C. et al. The prospect of artificial intelligence to personalize assisted reproductive technology. Npj Digit Med. 2024;7:55.
2.         Saiffe Farías, Adolfo Flores et al. Single-sperm motility analysis during icsi using an artificial intelligence sperm identification software (sid) and correlation with morphology. Fertil Steril. 118(4):e56-e57.
3.         Mendizabal-Ruiz, Gerardo et al. Computer software (SiD) assisted real-time single sperm selection associated with fertilization and blastocyst formation. Reprod Biomed Online. 45(4):703-711.
4.         Shaker F, Monadjemi SA, Alirezaie J, Naghsh-Nilchi AR. A dictionary learning approach for human sperm heads classification. Comput Biol Med. 2017;1(91):181-190.
5.         Wu, D. J., Badamjav, O., Reddy, V. V., Eisenberg, M. & Behr, B. A preliminary study of sperm identification in microdissection testicular sperm extraction samples with deep convolutional neural networks. Asian J Androl. 2021;23:135-139.
6.         Bachelot, G. et al. A machine learning approach for the prediction of testicular sperm extraction in nonobstructive azoospermia: algorithm development and validation study. J Med Inter Res. 2023;25:e44047.
7.         Kanakasabapathy, M., Bormann, C., Thirumalaraju, P., Banerjee, R. & Shafiee, H. P. Improving the performance of deep convolutional neural networks (CNN) in embryology using synthetic machine-generated images. Hum Reprod 35th Edn. 2020;209.
8.         Link, C. et al. A novel non-invasive tool for oocyte selection using gene expression and artificial intelligence. Hum Reprod. 2022;37:107-236.
9.         Saeedi P, Yee D, Au J et al. Automatic Identification of Human Blastocyst Components via Texture.  2017;64: IEEE Trans Biomed Eng. 2017;64:2968-2978.
10.       Khosravi P, Kazemi E, Zhan Q et al. Deep learning enables robust assessment and selection of human blastocysts after in vitro fertilization. NPJ Digit Med. 2019;2:21.
11.       Pereira I, von Horn K, Depenbusch M, Schultze-Mosgau A, Griesinger G. Self-operated endovaginal telemonitoring: a prospective, clinical validation study. Fertil Steril. 2016;106(2):306-310.
12.       Jan Gerris, Petra De Sutter,. Self-operated endovaginal telemonitoring (SOET): a step towards more patient-centred ART? Hum Reprod. 2010;25(3):562-568.
13.       Xiaowen Liang, Jianchong He, Lu He, Yan Lin, Yuewei Li, Kuan Cai, Jun Wei, Yao Lu, Zhiyi Chen. An ultrasound-based deep learning radiomic model combined with clinical data to predict clinical pregnancy after frozen embryo transfer: a pilot cohort study. Reprod Biomed Online. 2023;47(2):103204, ISSN 1472-6483.
14.       The ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation, Ernesto Bosch, Simone Broer, Georg Griesinger, Michael Grynberg, Peter Humaidan, Estratios Kolibianakis, Michal Kunicki, Antonio La Marca, George Lainas, Nathalie Le Clef, Nathalie Massin, Sebastiaan Mastenbroek, Nikolaos Polyzos, Sesh Kamal Sunkara, Tanya Timeva, Mira Töyli, Janos Urbancsek, Nathalie Vermeulen, Frank Broekmans, Erratum. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod Open. 2020;2020(4).
15.       Fanton, Michael et al. An interpretable machine learning model for individualized gonadotrophin starting dose selection during ovarian stimulation. Reprod Biomed Online. 45(6):1152-1159.
16.       Letterie, Gerard. Artificial intelligence and assisted reproductive technologies: 2023. Ready for prime time? Or not. Fertil Steril. 120(1):32-37.
17.       Hariton E, Chi EA, Chi G, Morris JR, Braatz J, Rajpurkar P, Rosen M. A machine learning algorithm can optimize the day of trigger to improve in vitro fertilization outcomes. Fertil Steril. 2021;116(5):1227-1235.
18.       Houri O, Gil Y, Danieli-Gruber S, Shufaro Y, Sapir O, Hochberg A, Ben-Haroush A, Wertheimer A. Prediction of oocyte maturation rate in the GnRH antagonist flexible IVF protocol using a novel machine learning algorithm - A retrospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2023;284:100-104.
19.       Kaul V, Enslin S, Gross SA. History of artificial intelligence in medicine. Gastrointest Endosc. 2020;92:807-812.
20.       Rolfes V, Bittner U, Gerhards H, Krüssel JS, Fehm T, Ranisch R, Fangerau H. Artificial Intelligence in Reproductive Medicine - An Ethical Perspective. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2023;83(1):106-115.
 

Từ khóa: Trí tuệ nhân tạo trong hỗ trợ sinh sản: Người đồng hành hay đối thủ?