BS Võ Thành Nhân, BS Lê Khắc Tiến
Nhóm nghiên cứu Lạc nội mạc tử cung và Adenomyosis - Bệnh viện Mỹ Đức (SEAMD)

Giới thiệu
Nồng độ progesterone (P4) huyết thanh giai đoạn hoàng thể trong các chu kỳ chuyển phôi đông lạnh với phác đồ sử dụng nội tiết ngoại sinh (HRT-FET) gần đây đã được nghiên cứu sâu rộng và các bằng chứng cho thấy nồng độ P4 giữa pha hoàng thể thấp ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả sinh sản, dẫn đến giảm tỷ lệ trẻ sinh sống và tăng tỷ lệ sẩy thai sớm.

Hơn nữa, người ta còn chỉ ra rằng một số chỉ số có thể ảnh hưởng đến nồng độ progesterone, bao gồm tuổi, BMI, hút thuốc và chủng tộc. Tuy nhiên, sự khác biệt về tác động của progesterone đặt âm đạo lên nồng độ progesterone vẫn chưa rõ ràng. Mặc dù Labarta và cộng sự (2024) đã báo cáo rằng hai loại progesterone đặt âm đạo khác nhau, sử dụng cùng một liều trong HRT-FET dẫn đến những khác biệt rõ rệt về nồng độ P4 giai đoạn hoàng thể (14,5 ±5,1 ng/ml so với 13,0 ±4,8 ng/ml; p=0,000), tuy nhiên không rõ liệu phát hiện này có thể khái quát hóa cho các nhóm bệnh nhân khác nhau và các phác đồ khác nhau hay không. Trước khi kê đơn progesterone đặt âm đạo, có thể tham khảo các tài liệu hướng dẫn sử dụng sản phẩm; tuy nhiên, những tài liệu này thường dựa trên các nghiên cứu sinh dược học, bao gồm số lượng người tham gia hạn chế và khá nhiều trong số đó là các bệnh nhân đã mãn kinh. Do đó, quần thể nghiên cứu được sử dụng trong các tài liệu hướng dẫn không phải lúc nào cũng đại diện cho quần thể làm IVF, và các mức P4 được báo cáo trong tài liệu hướng dẫn có thể không tương ứng với nồng độ progesterone thực tế được báo cáo trong các nhóm bệnh nhân thực hiện HRT-FET.

Điều quan trọng là công thức của các chế phẩm progesterone đặt âm đạo có sẵn trên thị trường khác nhau về thành phần, với một số được pha chế trong chất béo thực vật đặc, trong dung dịch lipophile thực vật, được chứa trong chất mang nhũ tương dầu trong nước, hoặc trộn trong viên nén – tất cả các yếu tố này có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ hấp thu. Ngoài ra, liều lượng được khuyến cáo cho các chế phẩm progesterone này cũng khác nhau. Những khác biệt này có thể ảnh hưởng đến nồng độ progesterone. Cuối cùng, ngoài nồng độ progesterone, các yếu tố khác như sự tiện lợi cho bệnh nhân, dễ sử dụng, tác dụng phụ và chi phí cũng nên được xem xét khi lựa chọn một chế phẩm progesterone đặt âm đạo. Tuy nhiên, cho đến nay chỉ có một số ít nghiên cứu đề cập đến những vấn đề này.
Mục tiêu của bài tổng quan này nhằm đánh giá các bằng chứng hiện có liên quan đến nồng độ progesterone trong phác đồ HRT-FET, sau khi dùng các chế phẩm progesterone đặt âm đạo khác nhau và liều dùng khác nhau.
 
Phương pháp
Các nghiên cứu được đưa vào bài phân tích gộp bao gồm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT) và các nghiên cứu đoàn hệ, cả tiến cứu lẫn hồi cứu. Chỉ những nghiên cứu bao gồm các chu kỳ HRT-FET và báo cáo nồng độ progesterone trung bình sau khi sử dụng một chế phẩm progesterone đặt âm đạo, với một phác đồ sử dụng được xác định rõ và không bổ sung progesterone hoặc progestin khác, mới được đưa vào bài đánh giá.
Trong phân tích thống kê, mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên với ước lượng hợp lý cực đại hạn chế (REML) đã được sử dụng.
Khi phân tích thống kê, các phép kiểm định T đã được sử dụng để so sánh nồng độ progesterone trung bình trong huyết thanh giữa các chế phẩm progesterone khác nhau cũng như các phác đồ sử dụng, và trong nghiên cứu đoàn hệ, khoảng thời gian sau khi dùng thuốc. Các giá trị trung bình thu được từ dữ liệu phân tích tổng hợp và khoảng tin cậy 95% (CI) đã được chuyển đổi thành đơn vị độ lệch chuẩn (SD). Ngưỡng ý nghĩa thống kê được thiết lập là p <0,05 cho phân tích.
Các tên thuốc "Progestan®" và "Utrogestan®" được coi là cùng một sản phẩm, tương tự như "Endometrim®" và "Lutinus®", cũng như "Cyclogest®" và "Luteum®". Đây là các loại thuốc giống nhau được bán dưới các tên khác nhau ở các quốc gia khác nhau.
Phân tích thống kê đã được thực hiện bằng phần mềm STATA 16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).
 
Kết quả
Phân tích gộp bao gồm 22 nghiên cứu (N=11.014). Nghiên cứu của Shiba và cs (2021) báo cáo mức P4 trung bình của bốn chế phẩm progesterone âm đạo khác nhau, và nghiên cứu Baldini và cs (2023) báo cáo mức P4 trung bình của hai chế phẩm khác nhau. Dữ liệu từ những nghiên cứu này được biểu diễn với nhiều chế phẩm progesterone âm đạo khác nhau (Hình 1). Phân tích tổng hợp, bao gồm năm chế phẩm progesterone khác nhau, được trình bày trong biểu đồ rừng (forest plot) (Hình 1).

Kết quả của phân tích tổng hợp, bao gồm việc sử dụng Crinone® (180 mg hoặc 270 mg), Cyclogest® (800 mg), Lutinus® (300 mg), Progeffik® (600 mg hoặc 800 mg) và Utrogestan®/Progestan® (600 mg hoặc 800 mg), cho thấy mức P4 huyết thanh trung bình lần lượt là 11,5 ±42,4 ng/ml, 14,3 ±14,4 ng/ml, 12,8 ±13,5 ng/ml, 13,3 ±31,3 ng/ml và 12,4 ±33,1 ng/ml. Có sự khác biệt đáng kể khi so sánh Cyclogest® (800 mg) với Crinone® (180 mg hoặc 270 mg), p=0,01, Cyclogest® (800 mg) với Utrogestan®/Progestan® (600 mg hoặc 800 mg), p=0,03 và Cyclogest® (800 mg) với Lutinus® (300 mg), p=0,01. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể nào được tìm thấy giữa Cyclogest 800 mg và Utrogestan®/Progestan® hoặc Progeffik® nếu được sử dụng với tổng liều hàng ngày là 800 mg (14,3 ±14,4 so với 12,4 ±43,9 ng/ml, p=0,09 và 14,3 ±14,4 so với 14,4 ±4,7, p=0,87). Một phân tích tổng hợp so sánh hai chế độ sử dụng Utrogestan®/Progestan® (600 mg so với 800 mg) được trình bày trong hình 1.

Sáu nghiên cứu báo cáo việc sử dụng Crinone® được đưa vào phân tích tổng hợp. Tuy nhiên, các nghiên cứu này cho thấy không có sự đồng nhất về ngày lấy mẫu máu. Cụ thể, ba nghiên cứu thực hiện lấy máu vào ngày thứ năm hoặc thứ sáu sau khi bắt đầu dùng progesterone  (N=777), trong khi hai nghiên cứu thực hiện lấy máu vào ngày thứ 14 hoặc 16 sau khi bắt đầu dùng progesterone (N=531). Nghiên cứu còn lại không báo cáo ngày lấy mẫu máu. So sánh mức P4 trung bình trong các nghiên cứu lấy mẫu máu vào ngày thứ năm đến thứ sáu hoặc ngày 14-16 cho thấy có khác biệt đáng kể ở mức 4,4 ng/ml (13,8 ±5,0 so với 9,4 ±42,9 ng/ml; p<0.01), tương ứng (Hình 1).
 

Hình 1. Nồng độ progesterone huyết thanh - Phân tích tổng hợp của tất cả các nghiên cứu được đưa vào.
 
Thảo luận
Đánh giá PRISMA và phân tích tổng hợp này đã xác định sự khác biệt đáng kể về nồng độ P4 huyết thanh sau khi sử dụng các chế phẩm progesterone đặt âm đạo khác nhau với liều lượng khác nhau.

Khác biệt về hấp thu giữa các chế phẩm progesterone đặt âm đạo khác nhau
Phân tích tổng hợp hiện tại cho thấy tổng liều hàng ngày có ảnh hưởng rõ rệt hơn đến nồng độ P4 huyết thanh so với loại chế phẩm. Đáng chú ý, một nghiên cứu gần đây của Labarta và cộng sự (2020) đã chứng minh rằng việc sử dụng các chế phẩm progesterone đặt âm đạo khác nhau có thể dẫn đến nồng độ P4 huyết thanh trung bình khác nhau. Nghiên cứu này so sánh việc sử dụng viên đặt âm đạo và viên nang, và báo cáo sự khác biệt đáng kể về nồng độ P4 huyết thanh (14,5 ± 5,1 so với 13,0 ± 4,8 ng/ml; P < 0,001). Điều này trái ngược với kết quả của phân tích tổng hợp hiện tại (Hình 1), cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa tổng liều hàng ngày 800 mg Utrogestan® (viên nang) và 800 mg Cyclogest® (viên đặt). Tuy nhiên, có thể sự không đồng nhất trong phân tích tổng hợp hiện tại rõ rệt hơn do sự khác biệt về đặc điểm bệnh nhân, phương pháp xét nghiệm hormone được sử dụng và thời điểm lấy mẫu máu so với nghiên cứu đơn trung tâm của Labarta và cs. Cũng cần lưu ý rằng nghiên cứu của Labarta và cs đã xác định sự khác biệt đáng kể về nồng độ P4 huyết thanh khi so sánh hai loại viên nang khác nhau: một loại chứa dầu đậu phộng lỏng (Progeffik®) và loại kia chứa dầu hướng dương lỏng (Utrogestan®). Nồng độ P4 huyết thanh trung bình lần lượt là 12,6 ng/ml và 13,1 ng/ml (p = 0,049). Trong nghiên cứu của Metello và cs (2024), sử dụng Progeffik® với tổng liều hàng ngày 800 mg, nồng độ P4 trung bình được báo cáo là 14.4 ±4.6 ng/ml. Đáng chú ý là không có thông tin nào được cung cấp về thời gian lấy mẫu máu sau khi sử dụng progesterone âm đạo. Một nghiên cứu trước đây của Yovich và cs (2015) đã báo cáo nồng độ P4 huyết thanh trung bình cao nhất (18,2 ng/ml) sau khi sử dụng viên đặt âm đạo so với tất cả các nghiên cứu khác, tuy nhiên, nghiên cứu này cũng sử dụng tổng liều hàng ngày cao nhất là 1.200 mg progesterone âm đạo, và viên đặt được sản xuất tại địa phương và chưa được mô tả ở bất kỳ nơi nào khác. Thành phần chính của viên đặt này là chất béo cứng (theo thông tin từ nhà cung cấp dược phẩm).

Lấy mẫu máu progesterone – Ngày chuyển phôi nang so với ngày xét nghiệm HCG
Có sự khác biệt đáng kể về nồng độ P4 huyết thanh giữa mẫu máu được lấy vào ngày chuyển phôi nang và vào ngày xét nghiệm HCG khi sử dụng Crinone® (Hình 1). Về mặt sinh lý, trong chu kỳ HRT-FET, hoàng thể không tồn tại và nhau thai không tiết progesterone cho đến tuần thai thứ năm đến sáu; do đó, nồng độ P4 huyết thanh phản ánh lượng progesterone ngoại sinh được hấp thụ từ progesterone sử dụng qua đường âm đạo. Đáng chú ý, một nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng nồng độ P4 huyết thanh có thể giảm trong giai đoạn hoàng thể, các tác giả khuyến nghị thực hiện hai lần đo P4 để có thể đánh giá chính xác nhất. Tuy nhiên, sự khác biệt này có thể được giải thích bởi sự thiếu chuẩn hóa trong việc lấy mẫu máu, vì các tác giả không báo cáo thời gian sử dụng progesterone hoặc thời gian lấy mẫu máu lần thứ hai. Ngoài ra, có thể đưa ra giả thuyết rằng một số chế phẩm có dung môi có thể tích tụ trong âm đạo và do đó làm giảm tỷ lệ hấp thụ trong một khoảng thời gian sử dụng kéo dài.

Nồng độ progesterone huyết thanh và kết quả sinh sản
Nồng độ progesterone huyết thanh có ảnh hưởng đáng kể đến kết quả thai trong các chu kỳ HRT-FET, vì khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung và thai kỳ phụ thuộc hoàn toàn vào progesterone được sử dụng. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT) do Devine và cs thực hiện đã phát hiện rằng việc chỉ sử dụng progesterone qua đường âm đạo kém hiệu quả hơn so với các phác đồ kết hợp progesterone âm đạo và tiêm bắp. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau này đã chứng minh rằng phác đồ cứu vãn (Rescue regimen) giai đoạn hoàng thể, trong đó chỉ những bệnh nhân có nồng độ P4 huyết thanh thấp được điều trị bổ sung progesterone, có liên quan đến kết quả thai thuận lợi. Cách tiếp cận này thân thiện hơn với bệnh nhân và tiết kiệm chi phí hơn, vì nó cho phép bổ sung progesterone một cách có mục tiêu cho những bệnh nhân sẽ được hưởng lợi thông qua các đường khác nhau (ví dụ: uống, tiêm dưới da, tiêm bắp và đặt trực tràng).

Cần lưu ý rằng nồng độ P4 huyết thanh tối ưu sau khi sử dụng progesterone qua đường âm đạo vẫn là một chủ đề gây tranh cãi. Hơn nữa, nồng độ P4 tối ưu trong các chu kỳ HRT-FET sau khi sử dụng progesterone qua các đường khác nhau và các đặc điểm dược lý khác nhau của chúng vẫn chưa được làm rõ, và việc xác định điều này sẽ đòi hỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) quy mô lớn.

Về các yếu tố đã được công nhận là ảnh hưởng đến nồng độ P4 huyết thanh (ví dụ: BMI, tuổi, số lần sinh con và tình trạng hút thuốc) (González-Foruria và cs, 2020; Maignien và cs, 2022a), hiện không có dữ liệu nào hỗ trợ việc xác định chế phẩm đặt âm đạo nào cho ra nồng độ P4 huyết thanh cao nhất liên quan đến các yếu tố này. Ngoài ra, các yếu tố này được ghi nhận là có ảnh hưởng đến kết quả sinh sản, điều này khiến mối quan hệ giữa kết quả sinh sản, nồng độ progesterone huyết thanh, các chế phẩm progesterone khác nhau và các yếu tố này trở nên khá phức tạp.

Điểm mạnh, hạn chế và sai lệch
Bảy nghiên cứu là tiến cứu và 17 nghiên cứu là hồi cứu. Điều này có thể ảnh hưởng đến chất lượng của các nghiên cứu. Mặc dù Thang đo Newcastle-Ottawa đã được sử dụng để đánh giá chất lượng, kết quả chính của phân tích tổng hợp là nồng độ P4 huyết thanh, và một số nghiên cứu được đưa vào không báo cáo chi tiết về phương pháp xét nghiệm, điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả đo lường. Hơn nữa, các thông số khác như BMI, tuổi, dân tộc, tình trạng hút thuốc và nồng độ P4 thấp trong chu kỳ HRT-FET trước đó được biết là có ảnh hưởng đến nồng độ P4 huyết thanh. Tuy nhiên, đa số không được báo cáo trong hầu hết các nghiên cứu. Mặc dù chỉ có một nghiên cứu được đưa vào nếu nhiều nghiên cứu được thực hiện trong cùng một khoảng thời gian bởi cùng một nhóm nghiên cứu, nhưng không thể loại trừ khả năng trùng lặp bệnh nhân.
 
Kết luận
Vai trò của nồng độ P4 giữa giai đoạn hoàng thể trong HRT-FET và mối tương quan của nó với tỷ lệ sinh con sống được quan tâm nhiều trong những năm gần đây. Tuy nhiên, hiện tại vẫn thiếu bằng chứng về thời điểm tối ưu để đo nồng độ P4 huyết thanh liên quan đến việc sử dụng progesterone qua đường âm đạo. Hơn nữa, sự khác biệt về tỷ lệ hấp thu giữa các chế phẩm khác nhau cho đến nay vẫn chưa được thảo luận đầy đủ. Tác giả đề xuất các nghiên cứu trong tương lai về HRT-FET nên xem xét thời điểm lấy mẫu máu và sự khác biệt về hấp thu giữa các sản phẩm khác nhau khi báo cáo kết quả thử nghiệm. Phân tích gộp này cho thấy có sự khác biệt đáng kể về nồng độ P4 huyết thanh trong giai đoạn hoàng thể giữa các liều lượng khác nhau và các chế phẩm progesterone âm đạo khác nhau trong HRT-FET. Tuy nhiên, dường như các liều lượng progesterone khác nhau có ảnh hưởng đến nồng độ P4 huyết thanh nhiều hơn so với loại chế phẩm được sử dụng.
 
Lược dịch từ: B Alsbjerg, P Humaidan. What to expect from a “standard vaginal progesterone regimen” in Hormone Replacement Therapy Frozen Embryo Transfer (HRT-FET) – a PRISMA review and meta-analysis, Reproductive BioMedicine Online (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2024.104736

Từ khóa: Liệu pháp Hormone thay thế (HRT), Chuyển phôi đông lạnh (FET), Progesterone, Thuốc đặt âm đạo