CN. Đặng Ngọc Minh Thư – IVF Tâm Anh
 
Tổng quan
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, hiện nay cứ 6 người thì có một người bị vô sinh. Do đó, số trẻ sinh ra từ các công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART – Assisted Reproductive Technologies) tiếp tục tăng, lên đến >500.000 ca mỗi năm. Với sự gia tăng của ART, điều quan trọng là phải hiểu được tác động phát triển lâu dài đối với trẻ em sinh ra từ phương pháp này.
 
Trên thế giới, 7,5% trẻ em dưới 5 tuổi mắc các tình trạng về phát triển thần kinh hoặc hành vi, trong đó rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD – Attention Deficit Hyperactivity Disorder) rất phổ biến. Tại Đan Mạch, chẩn đoán các rối loạn này ở trẻ em và thanh thiếu niên đã tăng 37% từ năm 2012 đến năm 2021. Đến nay, các chứng cứ về phát triển thần kinh hoặc hành vi của trẻ em sinh ra từ ART vẫn chưa rõ ràng. Một số nghiên cứu đã báo cáo nguy cơ mắc chứng rối loạn phổ tự kỷ (ASD – Autism Spectrum Disorder) tăng lên, đặc biệt là ở trẻ em sinh ra từ phương pháp ICSI, so với các phương pháp điều trị ART khác. Ngược lại, các nghiên cứu khác từ Bắc Mỹ đã báo cáo kết luận rằng không có sự gia tăng ASD ở trẻ em ART. Tương tự như vậy, nguy cơ mắc ADHD đã được kiểm tra trong các nghiên cứu theo nhóm gần đây khác nhau, cho thấy không có nguy cơ mắc ADHD ở trẻ em ART. Ngược lại, các nghiên cứu theo nhóm khác từ các nước Bắc Âu cho thấy mối liên hệ yếu giữa ART và ADHD ở trẻ em. Sự không nhất quán trong kết quả có thể được giải thích bằng những hạn chế về phương pháp luận trong thiết kế nghiên cứu, bao gồm quy mô nghiên cứu nhỏ, thiếu thông tin về các biến phụ có liên quan và nhiễu trong thu thập các thông tin.
 
Để làm sáng tỏ những vấn đề trên, nhóm tác giả đã sử dụng dữ liệu đăng ký toàn quốc chưa được chọn lọc của trẻ em sinh ra tại Đan Mạch từ năm 1994 đến năm 2012 được theo dõi cho đến năm 2019 và cha mẹ tương ứng của các em kết hợp với dữ liệu toàn quốc về các rối loạn phát triển thần kinh hoặc hành vi được điều trị bằng thuốc. Nghiên cứu này có mục tiêu kiểm tra sự khác biệt về nguy cơ mắc các rối loạn phát triển thần kinh hoặc hành vi ở trẻ em được sinh ra từ ART so với trẻ sinh tự nhiên. Nhóm tác giả đưa ra giả thuyết rằng ART có liên quan đến nguy cơ mắc các rối loạn phát triển thần kinh hoặc hành vi cao hơn ở trẻ em.
 
Vật liệu và phương pháp
Nghiên cứu này tiến hành liên kết chéo thông tin từ Hệ thống đăng ký dân sự Đan Mạch và dữ liệu từ Sổ đăng ký khai sinh y tế Đan Mạch (DMBR – Danish Medical Birth Register), trong đó xác định 1.241.034 trẻ em sinh ra sống từ năm 1994 đến năm 2012. Thông tin sức khỏe của bà mẹ và trẻ sơ sinh được ghi lại trong thời kỳ mang thai được lấy từ DMBR. Dữ liệu này bao gồm thông tin về ca sinh của bà mẹ, tuổi của cha mẹ khi sinh, tình trạng hút thuốc của bà mẹ trong thời kỳ mang thai, giới tính và năm sinh của trẻ, cân nặng khi sinh và tuổi thai khi sinh. Hơn nữa, các đặc điểm nhân khẩu học xã hội của cha mẹ, bao gồm trình độ học vấn cao nhất đạt được và thu nhập tại thời điểm sinh, được lấy từ Cục Thống kê Đan Mạch.
 
Nhóm tác giả đã chọn đưa trẻ em từ 0 đến 7 tuổi vào nghiên cứu của mình để cho phép xác định trẻ em mắc các rối loạn hành vi được chẩn đoán sớm và có khả năng cung cấp thông tin chi tiết về các biểu hiện sớm nhất và các yếu tố rủi ro. Tất cả các phân tích thống kê đều được thực hiện bằng Stata, phiên bản 15.1, ngoại trừ phân tích trung gian bằng R phiên bản 4.3.2.
 
Kết quả
Tổng cộng có 57.964 (4,7%) trẻ em được sinh ra từ ART và 1.183.070 (95,3%) trẻ em được sinh ra tự nhiên trong thời gian nghiên cứu. Hầu hết trẻ em được sinh ra từ ART trong khoảng thời gian từ năm 2008 đến năm 2012 (33,7%), trong khi hầu hết (28,2%) trẻ em sinh tự nhiên được sinh ra trong khoảng thời gian từ năm 1994 đến năm 1998.
 
Trẻ em được sinh ra từ ART có nhiều khả năng bị nhẹ cân khi sinh, cân nặng dưới 2500g (17,5%) hơn trẻ em được sinh ra tự nhiên (5,1%). Sinh non cũng phổ biến hơn ở nhóm này (15,8%) so với trẻ em sinh tự nhiên (5,1%). Không có sự khác biệt về tỉ lệ giới tính giữa 2 nhóm. Nhìn chung, phương pháp ART phổ biến nhất là IVF, chiếm tỉ lệ lớn nhất (46,1%), tiếp theo là IUI (25,5%), ICSI (24,3%) và các loại khác (6,1%).
Cả tuổi của mẹ và tuổi của cha đều cao hơn đối với trẻ em được sinh ra từ ART, và họ có xu hướng có trình độ học vấn và thu nhập cao hơn, ít hút thuốc hơn so với cha mẹ ở nhóm sinh tự nhiên. Phân tích điều chỉnh cho thấy tỉ lệ kê đơn thuốc phát triển thần kinh hoặc hành vi cao hơn cho trẻ em được được sinh ra từ ART (tỉ lệ chênh lệch: 1,15; KTC: 95%: 1,09-1,20) so với những trẻ em được sinh ra tự nhiên. Đối với trẻ sinh ra từ ART, tỉ lệ kê đơn thuốc phát triển thần kinh và hành vi có xu hướng tăng, ngoại trừ thuốc chống loạn thần trong ICSI, thuốc chống trầm cảm trong IVF, thuốc ADHD, thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần trong các phương pháp điều trị ART "khác". Các loại thuốc phát triển thần kinh và hành vi được kê đơn thường xuyên nhất thay đổi tùy thuộc vào loại điều trị ART. Kê đơn thuốc chống loạn thần chủ yếu liên quan đến IUI. Ngược lại, việc kê đơn thuốc ngủ/thuốc an thần chủ yếu liên quan đến cả IVF và ICSI và thuốc chống động kinh với các phương pháp điều trị "khác". Tỉ lệ chung của bất kỳ đơn thuốc phát triển thần kinh hoặc hành vi nào đều cao nhất đối với ICSI (OR=1,18; KTC: 1,07-1,29), tiếp theo là IVF (OR=1,14; KTC: 1,07-1,23) và thấp nhất là IUI (OR=1,09; KTC: 0,99-1,21).
Phân tích anh chị em ruột cho thấy không có nguy cơ gia tăng đối với đứa con đầu lòng được sinh tự nhiên so với đứa con thứ hai được sinh ra từ ART và ngược lại.
 
Bàn luận
Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng điều trị ART hoặc các yếu tố liên quan đến điều trị ART có thể gây ra nguy cơ tăng nhẹ về việc sử dụng thuốc phát triển thần kinh hoặc hành vi ở trẻ em; cân nặng khi sinh thấp hơn và trẻ sinh non là trung gian cho tác động này. Phân tích anh chị em ruột cho thấy rằng các yếu tố khác, chứ không phải điều trị ART, giải thích cho nguy cơ cao hơn về việc sử dụng thuốc phát triển thần kinh hoặc hành vi ở trẻ em được điều trị ART. Nhìn chung, dựa trên các tác động nhỏ được quan sát thấy, khả năng chú ý cao hơn của cha mẹ ART, tác động trung gian đã được chứng minh của cân nặng khi sinh và tình trạng sinh non đối với mối liên hệ được quan sát thấy, và việc thiếu tác động trong phân tích trong mẹ, nhóm tác giả thấy ít bằng chứng về nguy cơ mắc các rối loạn phát triển thần kinh hoặc hành vi ở con cái.
 
Điểm mạnh của nghiên cứu này là mẫu toàn quốc đầy đủ và có quy mô, bao gồm trẻ em và cha mẹ của chúng, với thông tin chi tiết về các phương pháp điều trị ART và các đặc điểm khác nhau, cho phép điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn. Thông tin dựa trên dữ liệu được chọn từ sổ đăng ký quốc gia của Đan Mạch, do đó giảm thiểu nguy cơ sai lệch. Một điểm mạnh khác là phân tích anh chị em ruột do tính phổ biến ngày càng tăng của nó trong các nghiên cứu dịch tễ học và các lợi ích về mặt phương pháp luận. Những hạn chế của nghiên cứu bao gồm việc sử dụng thuốc theo toa như một chỉ số cho các rối loạn phát triển thần kinh hoặc hành vi. Do sự không chắc chắn về việc tuân thủ thuốc và độ tin cậy của thông tin do bác sĩ tâm thần hoặc bác sĩ nhi khoa nhập vào, nên có thể có thiên vị thông tin, có khả năng phân loại sai kết quả, dẫn đến việc đánh giá thấp hoặc cao hơn hiệu quả thực sự của thuốc phát triển thần kinh hoặc hành vi theo toa ở trẻ em ART. Một hạn chế đáng kể khác là không có dữ liệu về các liệu pháp hormone khác nhau được sử dụng trong quá trình điều trị ART để nghiên cứu tác động của các hormone cụ thể đối với việc sử dụng thuốc theo toa ở con cái được điều trị ART. 
 
Trong tương lai, cần có những nghiên cứu lớn hơn để làm rõ hơn về vấn đề này nhằm cung cấp thông tin chính xác trong thực hành lâm sàng. 
 
Nguồn: Angel P, Hermansen M, Ramlau-Hansen CH, Gaml-Sørensen A, Kristensen DM, Lindahl-Jacobsen R. Neurodevelopmental or behavioral disorders in children conceived after assisted reproductive technologies: a nationwide cohort study. Fertil Steril. 2025;123(4):665-676. doi:10.1016/j.fertnstert.2024.10.017.

Từ khóa: Công nghệ hỗ trợ sinh sản; Rối loạn hành vi; ICSI; IVF; Rối loạn phát triển thần kinh.