CNSH. Trần Nhật Ánh Dương – IVFMD Tân Bình
  
Trước đây đã có nhiều bằng chứng cho thấy các tác động tiêu cực của tuổi nam cao lên khả năng có thai tự nhiên hay kết quả điều trị hỗ trợ sinh sản, nhưng cơ chế chính xác vẫn chưa rõ ràng. Một số cơ chế được đề xuất bao gồm giảm chất lượng tinh trùng, phân mảnh DNA tinh trùng, sự tích tụ các đột biến de novo hoặc do nhiều yếu tố cùng tác động. Do đó, việc xác định các cơ chế một cách chính xác là rất quan trọng nhằm cung cấp thông tin mới cho các hướng nghiên cứu điều trị để cải thiện sức khỏe sinh sản cho bệnh nhân.
  
Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng sự biến đổi thượng di truyền (epigenetic) gây ảnh hưởng đến biểu hiện gen và liên quan đến khả năng sinh sản ở nam giới như kiểm soát quá trình sinh tinh và trưởng thành của tinh trùng. Các biến đổi epigenetic trong tế bào bao gồm sự methyl hóa DNA, các sửa đổi sau dịch mã của histone và sự điều hoà biểu hiện gen bởi các RNA không mã hóa- miRNA. Một số nghiên cứu đã báo cáo những thay đổi trong quá trình methyl hoá DNA liên quan đến tuổi tác ở các tế bào/mô soma gần đây cho phép dự đoán các kết quả bất lợi về sức khỏe bao gồm tuổi thọ. Tuy nhiên, những tác động của tuổi nam cao lên sự methyl hóa DNA của tế bào mầm sinh tinh vẫn còn rất hạn chế. Và cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào điều tra mối tương quan giữa quá trình methyl hóa DNA tinh trùng theo độ tuổi lên kết quả điều trị IVF. 
 
Do đó, mục tiêu của nghiên cứu này là xem xét vai trò của quá trình methyl hóa DNA tinh trùng theo độ tuổi lên kết quả điều trị hỗ trợ sinh sản ở các cặp vợ chồng đang điều trị hiếm muộn.
 
Phương pháp: 
Nghiên cứu tiến hành thu nhận và phân lập DNA để đánh giá sự methyl hoá DNA tinh trùng trên toàn bộ bộ gen từ 47 mẫu tinh dịch được thu nhận từ các cặp vợ chồng đang điều trị thụ tinh trong ống nghiệm.
  
Kết quả
- Tuổi nam và kết quả hỗ trợ sinh sản: tuổi nam cao sẽ ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng thụ tinh, sự phát triển của phôi và trẻ sinh sống. Cụ thể là mỗi nam giới cao hơn 1 tuổi thì sẽ cho kết quả tỉ lệ thụ tinh, phôi tốt ngày 3, ngày 5, tỉ lệ trẻ sinh sống đều thấp hơn. 
 - Tuổi nam và sự methyl hóa DNA tinh trùng: Sau khi tiến hành đánh giá mối liên hệ giữa tuổi nam và sự methyl hóa DNA tinh trùng tại các vị trí đảo CpG, nhóm nghiên cứu nhận thấy tuổi nam có liên quan đến 1698 vị trí CpG riêng lẻ trên tinh trùng. Phần lớn CpGs cho thấy có sự gia tăng methyl hóa (hypermethylation) theo độ tuổi của nam giới, theo đó cứ sau 5 năm, sự gia tăng methyl hóa ở những CpG này dao động từ 0,2 đến 11,7%. 
- Phân tích cũng được thực hiện để xác định các vùng có sự thay đổi mức độ methyl hóa khác nhau (differentially methylated regions - DMR) và nhận thấy sự gia tăng độ tuổi có liên quan đến 1146 DMR và không giống như hiện tượng hypermethylation được quan sát ở các CpG riêng lẻ, DMR của tinh trùng theo tuổi có sự kết hợp giữa các vùng khử methyl hoá (hypomethylation) (43%) và hypermethylation (57%).
- Đặc điểm của DMR tinh trùng theo tuổi: Trong số 148 vị trí liên kết các yếu tố phiên mã được kiểm tra, ba vị trí được tìm thấy có sự gia tăng mức độ methyl hóa gồm EZH2, ZNF263 và TAF7, trong khi SUZ12 bị khử methyl hóa. Sự tăng hoặc khử methyl hóa trong DMRs của tinh trùng được phân bổ xấp xỉ bằng nhau (40-60%) trong hầu hết bộ gen. Tuổi nam cao có liên quan đến sự khử methyl hóa DNA tinh trùng tại các locus của các gen phát triển quan trọng và tăng methyl hóa đối với các gen liên quan đến hành vi (chẳng hạn như phát triển cấu trúc cơ và hình thành cơ quan phôi thai, cũng như các con đường phát triển thần kinh bao gồm phát triển tủy sống và não trước, biệt hóa và khu trú tế bào thần kinh).
- Sau khi thực hiện đánh giá vai trò của quá trình methyl hóa DNA tinh trùng trong khả năng thụ tinh và trẻ sinh sống liên quan đến tuổi của nam giới, đồng thời xác định các DMR ứng viên đã ghi nhận được 316 DMR có liên quan đáng kể với quá trình thụ tinh

• Xác định được bốn DMR tiềm năng gồm: DEFB126, TPI1P3, PLCH2, và DLGAP2 có liên quan đến tỷ lệ thụ tinh thấp, cụ thể là mỗi nam giới cao hơn 1 tuổi có liên quan đến tỷ lệ thụ tinh thấp hơn khoảng 4%.
• Tương tự như vậy xác định ba chất trung gian tiềm năng bao gồm bốn gen: CHRNB1, FGF11, AC005017.2 và MYOF liên quan đến tỉ lệ trẻ sinh sống, cụ thể mỗi nam giới cao hơn 1 tuổi có tỷ lệ trẻ sinh sống thấp hơn, thông qua quá trình methyl hóa các gen này.

Kết luận
Thông qua việc phân tích methyl hóa toàn bộ bộ gen, nghiên cứu đã xác định các cấu hình methyl hóa như một cơ chế tiềm ẩn gây những ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng sinh sản do tuổi nam cao. Từ đó có thể cung cấp thông tin, phương hướng điều trị cho các trường hợp nam giới cao tuổi.
  
Nguồn: Oluwayiose, Oladele A., et al. "Sperm DNA methylation mediates the association of male age on reproductive outcomes among couples undergoing infertility treatment." Scientific Reports 11.1 (2021): 1-14.

Từ khóa: Mối tương quan giữa sự methyl hoá DNA tinh trùng với tuổi nam giới và kết quả điều trị hỗ trợ sinh sản.