Ngày nay, xu hướng trữ phôi toàn bộ nhằm mục tiêu cải thiện tỷ lệ có thai ngày càng được đẩy mạnh và đồng thời cũng tạo thêm các thách thức trong thực hành lâm sàng và công tác quản lý kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART: assisted reproductive technology). Hiện có nhiều phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung (NMTC: nội mạc tử cung) để chuyển phôi trữ (CPT) và hỗ trợ hoàng thể (HTHT) sau đó, nhưng chưa có một phác đồ HTHT nào được công nhận là tối ưu nhất.

Sử dụng GnRH agonist để HTHT trong chuyển phôi tươi ở người xin noãn đã được Tesarik và cộng sự báo cáo đầu tiên vào năm 2004 (Tesarik et al. 2004) và sau đó đã có nhiều nghiên cứu báo cáo, nhằm đánh giá hiệu quả của việc dùng GnRH agonist trong HTHT nhưng các kết quả còn gây nhiều tranh luận. Gần đây Seikkula và cộng sự đã báo cáo tỷ lệ có thai và sinh sống cao hơn trong các chu kỳ CPT có dùng GnRH agonist để HTHT, tuy nhiên kết quả trong nghiên cứu có sự khác biệt nhưng không có ý nghĩa thống kê (Seikkula et al. 2016). Trước đó cũng có một nghiên cứu tiền cứu khác cho biết khi dùng GnRH agonist để HTHT trong các chu kỳ CPT thì không có lợi ích gì giúp cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng và diễn tiến khi so sánh với kiểu HTHT ở các phác đồ cổ điển (Davar et al. 2015).

Việc dùng GnRH agonist ở pha hoàng thể được xem là có khả năng giúp cho sự điều hoà xâm nhập của nguyên bào nuôi vào màng rụng, vì thế nó giúp ích cho sự hình thành bánh nhau. Người ta thấy rằng có sự thay đổi về đáp ứng miễn dịch ở NMTC khi dùng GnRH agonist giúp cho nguyên bào nuôi xâm nhập ở các mức độ khác nhau trong các chu kỳ CPT và xin noãn (Savasi et al. 2016). Người ta cho rằng GnRH agonist có thể là tác nhân điều hoà miễn dịch ở NMTC vì kết quả từ một số nghiên cứu in vivo cho biết GnRH và các thụ thể của nó được biểu hiện trong suốt cửa sổ làm tổ ở loài gặm nhắm và trên phôi người ở giai đoạn tiền làm tổ.

Một nghiên cứu tiền cứu thử nghiệm lâm sàng có can thiệp được thực hiện tại đơn vị hỗ trợ sinh sản đại học Turku – Phần Lan và đơn vị hỗ trợ sinh sản đại học Tampere – Phần Lan từ tháng 5/2013 đến tháng 12/2014. Nghiên cứu này dùng 1 liều GnRH agonist vào thời điểm dự đoán làm tổ, với mục tiêu cải thiện tỉ lệ sinh sống trong các chu kỳ CPT. Qua đó nghiên cứu cũng cho biết việc ảnh hưởng của kiểu HTHT này lên cân nặng của trẻ sơ sinh.

Tổng cộng có 107 bệnh nhân có kế hoạch CPT tham gia. Các bệnh nhân này có thời gian hiếm muộn ít nhất 12 tháng trở lên. 107 bệnh nhân tham gia sẽ được phân chia ngẫu nhiên bằng bốc thăm vào 2 nhóm nghiên cứu. Nhóm 1 (n=51) được HTHT bằng nội tiết ngoại sinh theo phương pháp cổ điển: estrogen (đường uống hoặc bôi da) + 600 mg progesterone vi hạt đặt âm đạo bắt đầu khi NMTC đạt từ 6 mm trở lên. Nhóm 2 (n=56) dùng nội tiết ngoại sinh để chuẩn bị NMTC và HTHT như nhóm 1, khi vào thời điểm phôi được 6 ngày tuổi dùng 1 liều 0,1mg triptoreline tiêm dưới da. Có 2 bệnh nhân trong nhóm 2 bị loại khỏi nghiên cứu. Thời điểm chuyển phôi dựa vào tuổi phôi. Hỗ trợ hoàng thể tiếp tục duy trì cho đến khi thai 9 tuần hoặc cho đến khi có kết quả không có thai.

- Nếu lần chuyển phôi đầu tiên trong thời gian tham gia nhiên cứu mà bệnh nhân chưa có thai, ở cả 2 nhóm, các bệnh nhân còn phôi có kế hoạch chuyển phôi tiếp thì sẽ được chuyển đổi kiểu HTHT với nhau. Nhóm 2 dùng nội tiết ngoại sinh và HTHT theo kiểu cổ điển, còn nhóm 1 sẽ dùng thêm GnRH agonist. Cả bác sỹ và bệnh nhân đều được biết về thông tin này.

- Kết cục chính là tỉ lệ sinh sống. Kết cục phụ là tỷ lệ beta hCG, thai lâm sàng và tỷ lệ sẩy thai. Dữ liệu về cân nặng trẻ lúc sinh và dị tật thai cũng được thu thập.
 


Cả 2 nhóm được can thiệp dùng GnRH agonist có 72 chu kỳ chuyển phôi và nhóm chứng cũng gồm 72 chu kỳ chuyển phôi. Tỉ lệ sinh sống của nhóm can thiệp cao hơn nhóm chứng 9.8%, tỷ lệ tương ứng là 29.2% và 19.4%, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ có thai và thai lâm sàng không khác biệt giữa 2 nhóm. Tỷ lệ làm tổ giữa 2 nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (36.7% và 34.2%). Tỷ lệ sẩy thai ở nhóm có can thiệp thấp hơn ở nhóm chứng 14.7% tỷ lệ tương ứng là 27.6% và 42.3%, tuy nhiên sự khác biệt này cũng không có ý nghĩa thống kê. Ở nhóm can thiệp có 22 trẻ được sinh ra, nhóm chứng có 15 trẻ. Cả 2 nhóm đều có 1 trường hợp song thai. Cân nặng trung bình lúc sinh của trẻ ở nhóm can thiệp là 3600 ± 580 gram, của trẻ nhóm chứng là 3666 ± 373 gram. Không có trẻ dị tật ở cả 2 nhóm.

Điểm mạnh của nghiên cứu này là thiết kế tiến cứu và can thiệp chéo (crossover). So với nghiên cứu trước đây của Davar thì nghiên cứu này hơn ở chỗ là gần như chỉ chuyển đơn phôi (1.1 vs 2.5), yếu tố về chất lượng và sức sống của phôi sau rã được đánh giá là gần tương đương nhau ở 2 nhóm, điều này hạn chế sai lầm cho nghiên cứu. Trong nghiên cứu này, phôi được trữ bằng 2 phương pháp đông lạnh chậm và thuỷ tinh hoá, phôi chuyển là phôi ở cả giai đoạn phân chia và phôi nang, các yếu tố này sau đó được đưa vào phân tích đa biến.

Đường dùng để bổ sung estradiol không ảnh hưởng đến kết cục thai kỳ, cả đường uống và bôi da. Progesterone được bổ sung vào thời điểm dựa theo độ dày của NMTC được cho là đáp ứng đầy đủ với estradiol. Nghiên cứu này không thiết kế theo kiểu giả dược – nhóm chứng, vì các dược phẩm có thể so sánh với triptoreline hiện không có tại nơi thực hiện nghiên cứu. Cỡ mẫu trong nghiên cứu nhỏ nên giá trị diễn giải cho kết quả nghiên cứu bị hạn chế. Tuy kết quả nghiên cứu sau phân tích thống kê là không khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ sinh sống và tỷ lệ sẩy thai, nhưng trên phương diện thực hành lâm sàng, sự chênh lệch tăng 9.8% cho tỉ lệ sinh sống và giảm 14.7% cho tỷ lệ sẩy thai giữa 2 cách thức can thiệp là rất có giá trị ứng dụng. Vì vậy cần một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và các phân tích gộp trong tương lai để chứng minh hiệu quả của GnRH agonist trong HTHT. 

Tóm lại: Phác đồ chuẩn bị NMTC và HTHT tối ưu rất quan trọng cho các kết cục tốt trong các CPT. Xu hướng trên thế giới ngày nay là chuyển đơn phôi và vì thế mà số chu kỳ CPT ngày càng tăng, chính vì vậy mà việc tạo môi trường thuận lợi cho phôi sau rã đông để phôi làm tổ tốt và tránh lãng phí phôi là việc quan trọng, nhận được nhiều sự chú ý hiện nay. 
 
- Cho đến bây giờ các dữ liệu cơ bản vẫn ủng hộ cho việc dùng GnRH agonist, như một cách HTHT trong các chu kỳ CPT mang lại lợi ích cải thiện kết cục thai kỳ. Tuy vậy hiện cũng có ý kiến trái chiều về lợi ích của thuốc. 

 - Theo lý thuyết GnRH agonist sẽ hỗ trợ, thúc đẩy sự tương tác giữa nguyên bào nuôi và NMTC và qua đó sẽ thúc đẩy duy trì thai kỳ. 

 - Nghiên cứu này cho thấy sự khác biệt về mặt tỷ lệ nhưng kết quả phân tích cho thấy không có sự khác biệt về ý nghĩa thống kê do cỡ mẫu nhỏ. Cần một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng với cỡ mẫu lớn đủ để khẳng định cho hiệu quả hỗ trợ hoàng thể của GnRH agonist.

BS Lê Thị Ngân Tâm – IVFMD Phú Nhuận
 
Lược dịch từ Seikkula, J. et al. (2018) Mid-luteal phase gonadotropin-releasing hormone agonist support in frozen-thawed embryo transfers during artificial cycles: A prospective interventional pilot study. J Gynecol Obstet Hum Reprod. S2468-7847(18)30037-0.

Từ khóa: