BS Vũ Nhật Khang
 

Bại não và sinh non

Trẻ sinh non có nguy cơ tổn thương thần kinh cao, bại não và rối loạn chức năng nhận thức là hai trong những tổn thương thường gặp nhất.

Bại não là nhóm rối loạn liên quan đến vận động và tư thế, gây hạn chế hoạt động, xảy ra trong não của trẻ sơ sinh hoặc khi trẻ phát triển. Những rối loạn này thường đi kèm với bất thường sự phát triển não hoặc các vấn đề về cảm giác, như động kinh, rối loạn thính giác hoặc thị giác, hoặc hành vi, giao tiếp, hoặc/và giảm nhận thức.

Các nguy cơ tổn thương nặng như bại não, chậm phát triển thần kinh và một số tổn thương về phát triển và hành vi, cũng như mất khả năng nhìn, nghe, và động kinh gia tăng khi sinh ở tuổi thai nhỏ.

Tỷ lệ sống của trẻ sơ sinh ngày càng tăng do những tiến bộ trong chăm sóc sơ sinh và dữ liệu cho thấy tỷ lệ bại não ở những trẻ sinh sống giảm xuống, tuy nhiên cũng có số liệu báo cáo tỷ lệ này không giảm hoặc có tăng nhẹ. Tỷ lệ hiện mắc của bại não (cerebral palsy - CP) trong khoảng 1,5-3,6 ca/1000 trẻ sinh sống.
 
Nguyên nhân của CP
Cho đến thời điểm hiện tại một số trường hợp bại não vẫn chưa tìm được nguyên nhân mặc dù đã hiểu đầy đủ con đường và cơ chế của nó. Trên giải phẫu bệnh các tổn thương của não kết hợp với CP được ghi nhận trước sinh, chu sinh và sau sinh, các yếu tố đó bao gồm chấn thương do thiếu oxy cục bộ, nhiễm trùng mẹ gây sản xuất các cytokines tiền viêm, sự giải phóng quá mức glutamate kích hoạt dòng thác gây độc tế bào thần kinh, stress oxy hoá, thiếu hụt yếu tố tăng trưởng, do một số loại thuốc đặc biệt hoặc do các stress của mẹ. Người ta tin rằng thời điểm dẫn đến hậu quả này là giai đoạn trước sinh hoặc chu sinh trong khoảng 70% các trường hợp sinh non và 85% ở các trẻ đủ tháng, và chỉ 10-28% các trường hợp bại não do sinh ngạt.

Sinh non, cân nặng khi sinh thấp, nhiễm trùng trong bào thai, đa thai, rối loạn đông máu mẹ hoặc thai, xuất huyết trước khi sinh và tiền sản giật-sản giật đều có liên quan đến CP. Hơn nữa, các nghiên cứu gần đây đã hỗ trợ các giả thuyết trước đây là bệnh cũng có thể do yếu tố di truyền. Khoảng 1/3 các trường hợp CP kết hợp với sinh non. Nguy cơ xuất huyết não thất gia tăng với tuổi thai càng nhỏ.

Tổn thương bệnh lý thường gặp nhất trong CP là tổn thương chất trắng quanh não thất do các tế bào não chưa trưởng thành rất dễ bị thương tổn trước tuần thứ 32 của thai kỳ.

Sinh non nhận được sự quan tâm rất lớn của cộng đồng từ khi có những trẻ sinh non phải sống với sự tàn tật suốt đời về hành vi thần kinh, nhận thức cũng như về vận động. Gánh nặng của bại não ảnh hưởng nhiều về kinh tế.
 
Magnesium Sulfate
Sự liên quan giữa sử dụng MgSO4 cho thai phụ và giảm nguy cơ trẻ sinh có cân nặng rất thấp bị bại não được ghi nhận bởi nghiên cứu bệnh-chứng năm 1995. Trong nghiên cứu quan sát này, các trẻ em bị bại não ít hơn có ý nghĩa thống kê khi có tiếp xúc với MgSO4 trong tử cung trong khi sinh hơn những em bé có mẹ không sử dụng MgSO4. Điều này cho thấy tác dụng bảo vệ của MgSO4 chống lại CP ở những trẻ có cân nặng rất thấp (OR của bại não ở những trẻ có sử dụng MgSO4 là 0,14, với khoảng tin cậy 95% là 0,05-0,51). MgSO4 là thuốc ngừa co giật ở các trường hợp sản giật hoặc thuốc giảm co trong các trường hợp dọa sinh non.

Cơ chế?
MgSO4 thường được sử dụng trong sản phụ khoa như là thuốc ngừa co giật để điều trị các trường hợp sản giật và tiền sản giật. Hiện nay, nó không được khuyến cáo sử dụng như là một loại thuốc giảm co nữa do không có hiệu quả.

Cơ chế chính xác bảo vệ não của MgSO4 ở những trẻ sinh non vẫn chưa được biết rõ. MgSO4 được đề nghị sử dụng để bảo vệ não qua một hoặc nhiều cơ chế sau:
-                 Giảm cytokines viêm hoặc các gốc tự do sản xuất trong quá trình thiếu oxy cục bộ
-                 Ngừa tổn thương thần kinh qua kênh hoạt hóa calcium
-                 Ổn định màng tế bào bằng cách ngăn chặn quá trình khử cực màng tế bào
-                 Ức chế thụ thể glutamate liên quan với sự tổn thương các tế bào não chưa trưởng thành
-                 Ổn định sự biến động huyết áp ở trẻ sơ sinh và gia tăng lưu lượng máu tới não
-                 Nghiên cứu trên động vật còn phát hiện MgSO4 có thể có vai trò chống sự chết tế bào theo chương trình, do đó ngừa sự mất tế bào não.

Khi ngạt, có sự giải phóng quá mức và giảm hấp thu glutamate trong não. Glutamate tác động trên thụ thể NMDA, một ion sau synap, cho phép dòng calcium quá mức vào tế bào não và gây ra tổn thương tế bào não. MgSO4 là một chất đối kháng NMDA ngăn chặn dòng calcium vào tế bào não, ngừa tổn thương não khi có tình trạng giảm oxy.
Do có tác dụng giãn mạch ngoại vi của MgSO4, nó có thể gây ra tình trạng đỏ mặt, chảy mồ hôi. Một số tác dụng phụ được ghi nhận bao gồm: buồn nôn, nôn ói, đau đầu, đánh trống ngực và hiếm gặp là phù phổi. Nếu nồng độ MgSO4 trong huyết thanh cao hơn so với liều điều trị có thể dẫn đến suy hô hấp, ngừng hô hấp, ngừng tim và tử vong. Nồng độ MgSO4 trong thai nhi cao có thể dẫn tới giảm phản xạ mút và hiếm khi suy hô hấp cần phải thở máy.

MgSO4 dễ dàng đi qua nhau thai và có thể phát hiện trong huyết thanh thai nhi trong vòng 1 giờ sau khi sử dụng ở mẹ và trong nước ối trong vòng 3 giờ.
Chống chỉ định của liệu pháp MgSO4 là: tần số thở <16 nhịp/phút, mất phản xạ xương bánh chè, lượng nước tiểu trước đó < 100ml trong vòng 4 giờ, suy thận, hạ calci.
 
Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng
Một số nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của MgSO4 bảo vệ não thai nhi ở các phụ nữ có nguy cơ cao sinh non. Đặc điểm của những nghiên cứu này được thể hiện ở bảng 1.

Bảng 1. Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng
 

 
Tổng quan hệ thống
Một tổng quan hệ thống (Doyle và cộng sự) đánh giá hiệu quả của MgSO4 bảo vệ não thai nhi khi chỉ định sử dụng cho các phụ nữ nguy cơ cao sinh non (tuổi thai nhỏ hơn 37 tuần) bao gồm 5 RCT với 6.145 thai nhi (MagNET, BEAM, ACTOMgSO4, PREMAG và MAGPIE).  Bốn nghiên cứu đầu được thiết kế chuyên biệt để đánh giá hiệu quả bảo vệ não của MgSO4, mặc dù có một nghiên cứu (MagNET) còn chia ra một nhánh có tác dụng giảm gò. Nghiên cứu thứ 5 (MAGPIE) được thiết kế đánh giá hiệu quả của MgSO4 trong việc phòng ngừa co giật ở những phụ nữ tiền sản giật. Kết cục chính là tỷ lệ tử vong của trẻ, CP, và kết hợp giữa tử vong hoặc CP. Liệu pháp MgSO4 sử dụng tiền sản ở các phụ nữ có nguy cơ cao sinh non làm giảm có ý nghĩa nguy cơ bị CP (RR toàn bộ: 0,69; CI 95%: 0,54-0,87; p = 0,002; bảo vệ não ở các thử nghiệm phân nhóm RR: 0,71; CI 95%: 0,55-0,91; p = 0,006). Nguy cơ tuyệt đối toàn bộ của bại não là 3,7% cho các thai nhi có bà mẹ sử dụng MgSO4 so với 5,4% ở các thai nhi sinh ra từ các bà mẹ không được sử dụng MgSO4, giảm nguy cơ tuyệt đối 1,7%. Số người cần được điều trị để phòng ngừa một trường hợp bị CP là 63 (95% CI: 43-155). Giảm đáng kể tỷ lệ tổn thương khả năng vận động thô (RR toàn bộ: 0,61; 95% CI: 0,44-0,85; p = 0,003; bảo vệ tế bào não ở nhóm nghiên cứu RR: 0,60; CI 95%: 0,43-0,83; p = 0,002). Không có ảnh hưởng do việc sử dụng MgSO4 trước sinh về tổng số trẻ tử vong RR: 1,01; 95% CI: 0,82-1,23; năm nghiên cứu) hoặc các tổn thương thần kinh trong vòng 5 năm đầu. Tổng thể các nhóm trong 5 nghiên cứu, việc sử dụng MgSO4 tiền sản không ảnh hưởng có ý nghĩa về tỷ lệ kết hợp giữa tử vong hoặc CP, ngoại trừ ở các nghiên cứu mục đích chính là bảo vệ não, ở những nghiên cứu này có giảm đáng kể tỷ lệ tử vong hoặc CP (RR: 0,85; 95% CI: 0,74-0,98; bốn nghiên cứu với 4446 trẻ sơ sinh).

Phân tích gộp được thực hiện bởi Conde-Agudelo bao gồm các nghiên cứu tương tự như trong tổng quan của Cochrane, với 5.355 trẻ sơ sinh. Mục đích xác định xem việc sử dụng MgSO4 cho các phụ nữ có nguy cơ sinh non trước 34 tuần có làm giảm nguy cơ CP hay không. Giống như tổng quan hệ thống của Cochrane, nghiên cứu này cũng có kết luận tương tự như vậy. Việc sử dụng MgSO4 tiền sản sẽ làm giảm có ý nghĩa nguy cơ bị CP (RR: 0,69; CI 95%: 0,55-0,88), CP vừa hoặc nặng (RR: 0,64; CI 95%: 0.44-0,92), và giảm có ý nghĩa tổn thương khả năng vận động thô (RR: 0,60; CI 95%: 0,43-0,83).

Nguy cơ tuyệt đối CP là 3,9% ở các thai nhi có bà mẹ sử dụng MgSO4 so với 5,6% ở các thai nhi có bà mẹ không sử dụng MgSO4. Số phụ nữ có nguy cơ sinh non trước 34 tuần, cần điều trị MgSO4 so với giả dược để phòng ngừa một trường hợp bị CP là 52 (CI 95%: 31-154). Không có ảnh hưởng đáng kể trên tử vong trẻ (RR: 1,01; 95% CI: 0,89-1,14). Nghiên cứu này cho thấy giảm nguy cơ CP không liên quan với tử vong trẻ có bà mẹ sử dụng MgSO4. Liệu pháp MgSO4 không có ảnh hưởng có ý nghĩa lên các biến chứng mẹ, tác dụng phụ ở trẻ sơ sinh và các kết quả rối loạn phát triển thần kinh khác.

Phân tích gộp được thực hiên bởi Costantine bao gồm 5 nghiên cứu tương tự, nhưng phân tích riêng biệt theo tuổi thai vào thời điểm phân bố ngẫu nhiên (nhỏ hơn 32-34 tuần (5 nghiên cứu, 5235 trẻ sơ sinh) và nhỏ hơn 30 tuần (3 nghiên cứu, 3.107 trẻ sơ sinh). Em bé được sinh ra từ bà mẹ có sử dụng MgSO4 ở nhóm nhỏ hơn 32-34 tuần giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ CP (RR: 0,70; CI 95%: 0,55-0,89), và CP trung bình-nặng (RR: 0,60; CI 95%: 0,43-0,84), không thấy có bằng chứng MgSO4 làm tăng nguy cơ tử vong (RR: 1,01; CI 95%: 0,89-1,14). Kết quả tương tự cũng được ghi nhận từ nhóm nhỏ hơn 30 tuần. Kết cục chính của phân tích gộp này là chỉ số kết hợp lâm sàng của các trường hợp tử vong chu sinh, tử vong trẻ sơ sinh hoặc CP ở các trường hợp sinh sống. Sự kết hợp này là cần thiết khi CP và tử vong là những biến số cạnh tranh. Tóm lại, việc trẻ có tiếp xúc với MgSO4 trong tử cung không làm giảm tỷ lệ tử vong hoặc CP (RR: 0,92; CI 95%: 0,83-1,03), nhưng nếu chỉ phân tích các nghiên cứu về khả năng bảo vệ não (4 nghiên cứu, 4.324 trẻ sơ sinh) thì MgSO4 làm giảm có ý nghĩa thống kê các biến số trên. Số trường hợp cần điều trị là 46 (95% CI: 26-287) đối với trẻ sinh ra trước 30 tuần và 56 (95% CI: 34-164) đối với các trẻ sinh từ 32 đến 34 tuần. Tổng quan này một lần nữa cung cấp bằng chứng củng cố rằng việc sử dụng MgSO4 không làm tăng nguy cơ tử vong cho trẻ chu sinh/sơ sinh. Hơn nữa, các nghiên cứu trên còn chứng minh tác dụng có lợi khi sử dụng MgSO4 ở các trường hợp sinh từ 32-34 tuần cũng như các trường hợp sinh dưới 30 tuần. Những phát hiện từ 3 tổng quan hệ thống được tóm tắt trong bảng 2.

Mặc dù các biến chứng nhẹ thường gặp ở mẹ khi sử dụng MgSO4 hơn so với nhóm giả dược, không có sự khác biệt có ý nghĩa về biến chứng nặng giữa nhóm sử dụng MgSO4 với nhóm giả dược như tử vong, ngừng tim và suy hô hấp trong các thử nghiệm hoặc trong các phân tích gộp.

Bảng 2. Tổng quan hệ thống
 

 
Hướng dẫn quốc tế
Chưa có phác đồ tiêu chuẩn về việc sử dụng MgSO4 với vai trò bảo vệ não. ACOG khuyến khích các nhà lâm sàng chọn sử dụng MgSO4 cho vai trò bảo vệ não thai nhi nhằm xây dựng các hướng dẫn cụ thể về chỉ định dùng, liều dùng, và tác dụng giảm gò kết hợp.

Tổ chức Antenatal Magnesium Sulfate for Neuroprotection Guideline Development Panel khuyến cáo chỉ sử dụng MgSO4 cho các trường hợp thai nhỏ hơn 30 tuần. Họ sử dụng 4g truyền tĩnh mạch tấn công trong vòng 20-30 phút và duy trì 1g/h, cho tới lúc sinh hoặc kéo dài trong vòng 24 giờ.

Hội sản phụ khoa Canada khuyến cáo chỉ xem xét sử dụng MgSO4 bảo vệ não khi bà mẹ mang thai nhỏ hơn 31 6/7 tuần vào chuyển dạ hoạt dộng (cổ tử cung mở hơn 4cm, có hoặc không vỡ ối) và/hoặc sinh non chủ động do có chỉ định do bệnh lý mẹ hoặc thai. Họ sử dụng 4g truyền tĩnh mạnh tấn công trong vòng 30 phút, sau đó truyền 1g/h duy trì đường tĩnh mạch cho tới lúc sinh.
 
Kết luận
Sinh non là yếu tố nguy cơ cao gây CP và nguy cơ này tỷ lệ nghịch với tuổi thai lúc sinh. CP là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật suốt đời cho trẻ, để lại các ảnh hưởng nghiêm trọng về mặt kinh tế, y tế và tinh thần.

Bảo vệ não thai nhi hiện vẫn còn là thách thức ở các trường hợp sinh rất non. MgSO4 là một trong những thuốc đã sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy khả năng bảo vệ thần kinh.

Cơ chế tại sao MgSO4 có tác dụng giảm hoặc phòng ngừa tổn thương thần kinh vẫn chưa được hiểu rõ. Các cơ chế có vẻ hợp lý trong thời gian hiện tại như ổn định thành mạch, giảm tổn thương khi thiếu oxy, và giảm cytokine hoặc các amino acid kích thích gây tổn thương tế bào não. Cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để làm sáng tỏ vai trò của MgSO4.

Các kỹ thuật chẩn đoán, như MRI não có thể giúp chúng ta xem tác động của MgSO4 trên não thai nhi, đặc biệt ở hệ vận động, nhằm làm giảm các biến chứng trên hệ vận động.

Một báo cáo kinh tế khi sử dụng MgSO4 với tác dụng bảo vệ tế bào não thai nhi ở các trường hợp nguy cơ cao sinh non (nhỏ hơn 32 tuần) kết luận rằng liệu pháp MgSO4 có hiệu quả kinh tế.

Kết quả đáng khích lệ từ các tổng quan hệ thống và phân tích gộp khẳng định sử dụng MgSO4 cải thiện phát triển tâm thần kinh ở các trẻ sơ sinh sinh non.
 
Nguồn: Simona Constantinescu, Margareta Denes, Andrei Chilianu, Radu Vladareanu. Magnesium Sulfate: Fetal Neuroprotective Role in Reducing the Risk of Cerebral Palsy. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol 2013;7(1):98-104.