ThS. Hồ Mạnh Tường và cộng sự

Đặt vấn đề
Chuyển phôi là bước cuối cùng trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON). Khả năng thành công sau chuyển phôi phụ thuộc vào chất lượng phôi, sự chấp nhận của nội mạc tử cung (NMTC) và co thắt của tử cung. Sự co thắt của tử cung đóng một vai trò quan trọng trong quá trình làm tổ của phôi (Fanchin, 2009). Tử cung co thắt nhiều có thể tống phôi ra khỏi buồng tử cung và làm phôi không có cơ hội làm tổ. Cơn co tử cung càng tăng thì tỉ lệ làm tổ của phôi và tỉ lệ có thai giảm (Fanchin, 1998). Nồng độ estradiol cao trong khi kích thích buồng trứng (KTBT) có thể làm NMTC tăng tiết oxytocin, tạo nhiều thụ thể oxytocin, gián tiếp tăng sản xuất và phóng thích PGF2a (Richter và cs., 2004; Liedman và cs., 2008). Số liệu một nghiên cứu trước đây cho thấy cơn co tử cung ở những bệnh nhân làm TTTON, đo trước chuyển phôi, tăng gấp 6 lần so với thời điểm rụng trứng của chu kỳ tự nhiên (Fanchin, 1998; Ayoubi và cs., 2003).

Sử dụng các thuốc ức chế cơn co tử cung vào thời điểm chuyển phôi là một hướng can thiệp tiềm năng để giúp tăng tỉ lệ thành công của TTTON. Tuy nhiên, các báo cáo sử dụng các thuốc như đồng vận beta và kháng viêm không steroid chưa cho thấy kết quả rõ rệt (Tsirigotis và cs., 2000; Moon và cs., 2004; Bernabeu và cs., 2006). Cơn co tử cung có liên quan đến oxytocin, do đó, ức chế thụ thể oxytocin có thể cải thiện tỉ lệ thành công của TTTON bằng cách giảm cơn co tử cung, can thiệp vào hệ thống PGF2a/oxytocin và có thể cải thiện tưới máu NMTC (Vederniko và cs., 2006).

Atosiban là một chất đối vận kết hợp oxytocin/vasopressin. Atosiban hiện được chỉ định cho thai phụ dọa sinh non. Trong nhiều nghiên cứu, thuốc được chứng minh là có thể giảm tần suất và cường độ cơn co tử cung trong chuyển phôi (Blockeel và cs., 2009; Pierson và cs., 2009; Visnova và cs., 2009). Atosiban không có tác động gây hại trên phôi ở nồng độ cao gấp 50 lần nồng độ điều trị (Pierzynski và cs., 2007a). Thử nghiệm trên tinh trùng người bằng xét nghiệm độ di động tinh trùng cho thấy thuốc không có tác dụng phụ nào.
 
Trường hợp đầu tiên sử dụng atosiban trên lâm sàng sau chuyển phôi được Pierzynski và cộng sự báo cáo năm 2007 (Pierzynski và cs., 2007b). Liang và cộng sự báo cáo một trường hợp thành công khác với atosiban trên bệnh nhân trước đó thất bại làm tổ nhiều lần mặc dù phôi tốt (Liang và cs., 2009). Moraloglu và cộng sự báo cáo một thử nghiệm lâm sàng đối chứng trên 180 bệnh nhân TTTON. Kết quả cho thấy phác đồ truyền tĩnh mạch tổng liều 37,5mg atosiban trước chuyển phôi và kéo dài đến 2 giờ sau chuyển phôi cải thiện có ý nghĩa thống kê, cả tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ thai lâm sàng (Moralogu và cs., 2010).

Tại Việt Nam, hiện nay các trung tâm lớn TTTON ở Hà Nội và TPHCM cũng đang sử dụng nhiều loại thuốc giảm co khác nhau sau chuyển phôi theo kinh nghiệm. Gần đây chúng tôi thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đánh giá hiệu quả của atosiban trên các trường hợp thất bại làm tổ nhiều lần tại Việt Nam cho thấy atosiban làm giảm cơn co tử cung và cải thiện tỉ lệ có thai sau chuyển phôi trên bệnh nhân thất bại nhiều lần (Vuong TNL và cs., 2012).

Tuy nhiên, cho đến nay ở Việt Nam nói riêng và khu vực Châu Á nói chung, chưa có nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nào về hiệu quả của atosiban sau chuyển phôi TTTON trên bệnh nhân TTTON bình thường. Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của atosiban trên tỉ lệ thành công của TTTON. Mục tiêu nghiên cứu là so sánh tỉ lệ thai lâm sàng sau TTTON giữa các bệnh nhân có truyền atosiban và bệnh nhân truyền dịch đơn thuần trước và sau chuyển phôi.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Đề tài do Trung tâm Nghiên cứu Di truyền và Sức khỏe Sinh sản (CGRH), Khoa Y, Đại học Quốc gia TPHCM quản lý, phối hợp với các nghiên cứu viên tại Đơn vị Hỗ trợ sinh sản IVFAS, Bệnh viện An Sinh TPHCM để thực hiện.

Thiết kế nghiên cứu là ngẫu nhiên, mù đôi. Bệnh nhân được giải thích và tự nguyện tham gia nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân được truyền dịch và thuốc miễn phí.
Cách nhận bệnh

Các bệnh nhân đến điều trị TTTON tại Đơn vị IVFAS, Bệnh viện An Sinh chuẩn bị chuyển phôi trong thời gian nghiên cứu sẽ được mời vào nghiên cứu, nếu thỏa tiêu chuẩn nhận và không có các tiêu chuẩn loại trừ.

Tiêu chuẩn nhận bệnh:
-         Bệnh nhân chuẩn bị điều trị TTTON.
-         Tuổi <43.
-         Buồng tử cung bình thường trên khảo sát siêu âm.
-         Có ít nhất 1 phôi chất lượng tốt được cấy vào tử cung.
Tiêu chuẩn loại:
-         Đã thất bại từ 3 lần IVF trở lên.
-         Xin trứng.
-         IVM.
-         Ngưng chuyển phôi do NMTC không thuận lợi hoặc nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT).
-         Chuyển phôi sau ngày 2 (ngày 3 đến phôi nang).
-         Chu kỳ trước đã tham gia nghiên cứu.

Cỡ mẫu
Tỉ lệ thai lâm sàng sau TTTON ước tính của chúng tôi với dân số nghiên cứu là 35% trên số chuyển phôi tươi. Giả thuyết atosiban có thể giúp tăng 18% tỉ lệ sinh sống tính trên chuyển phôi (Moraloglu và cs., 2010). Như vậy, cần tối thiểu 130 bệnh nhân ở mỗi nhóm, với độ mạnh 80% và ý nghĩa 5% (Sigmastat, Jandel Scientific, San Rafael, CA, USA).

Cách chọn ngẫu nhiên
Vào ngày chuyển phôi, bệnh nhân sẽ được tư vấn và cam kết tham gia nghiên cứu. Sau đó, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm atosiban và nhóm chứng. Bệnh nhân sau khi hoàn tất thủ tục nhận vào nghiên cứu sẽ nhận số thứ tự tuần tự của nghiên cứu. Việc phân ngẫu nhiên 2 nhóm sẽ dựa trên phương pháp ngẫu nhiên (ngẫu nhiên theo block 4) của nghiên cứu.

Cách cho thuốc trước và sau chuyển phôi
Bệnh nhân thuộc nhóm atosiban sẽ được truyền atosiban 30 phút trước, với liều khởi đầu là 6,75mg. Sau đó, thuốc được pha loãng trong dung dịch muối sinh lý để truyền tĩnh mạch tiếp tục với liều 18 mg/giờ trong khoảng 30 phút đến khi chuyển phôi (bơm tiêm điện). Sau khi chuyển phôi, liều atosiban được giảm xuống còn 6 mg/giờ, trong khoảng 2 giờ. Tổng liều atosiban sử dụng trước và sau chuyển phôi là 37,5mg. Tổng lượng dung dịch sinh lý tiêm truyền tĩnh mạch là 50ml. Nhóm đối chứng sẽ được tiêm/truyền dung dịch muối sinh lý với thể tích và cách sử dụng tương đương.

Chuyển phôi
Chuyển phôi được thực hiện tương tự cho tất cả các bệnh nhân, theo phác đồ chuẩn của Đơn vị IVFAS. Tối đa 4 phôi, trong đó, có ít nhất 1 phôi tốt được chuyển vào buồng tử cung của bệnh nhân vào ngày thứ hai sau thụ tinh. Phác đồ hỗ trợ hoàng thể bao gồm progesterone đặt âm đạo và estradiol uống. Bệnh nhân có thai được khám và theo dõi thai theo phác đồ thường qui. Thai lâm sàng được xác định khi siêu âm nhìn thấy túi thai vào tuần thứ 6-7 của thai kỳ sau TTTON.

Thu thập và phân tích số liệu
Yếu tố đánh giá kết quả nghiên cứu chính là tỉ lệ thai lâm sàng sau TTTON. Yếu tố đánh giá kết quả phụ là tỉ lệ làm tổ. Các đặc điểm sau đây sẽ được ghi nhận trong nghiên cứu: tuổi vợ, thời gian vô sinh, tổng liều FSH sử dụng, độ dày NMTC, số lượng noãn, số lượng phôi, số lượng phôi chuyển vào buồng tử cung, số lượng phôi có chất lượng tốt chuyển vào tử cung, tác dụng phụ trong khi truyền dịch.

Các biến liên tục sẽ được mô tả bằng giá trị trung bình +/- độ lệch chuẩn (đối với parametric data). Các test thống kê sử dụng: Student’s T test, Mann-Whitney-U test và Chi-square test, tùy từng trường hợp. Giá trị P<0,05, được xem là có ý nghĩa thống kê.

Kết quả
Từ tháng 05/2012 đến tháng 04/2013, có 300 trường hợp đã được nhận vào nghiên cứu, 150 bệnh nhân cho mỗi nhóm.
Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân ở hai nhóm
 

 
Bảng 2. Các thông số điều trị TTTON chính
 

Bảng 3. Chuyển phôi và kết quả có thai
 

Bàn luận  
Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đầu tiên trên thế giới cho đến nay về hiệu quả của atosiban trên bệnh nhân TTTON tiên lượng trung bình. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng. Kết quả này khác với một nghiên cứu tương tự của Moraloglu và cộng sự. Các tác giả cho thấy tỉ lệ thai lâm sàng tăng có ý nghĩa thống kê ở nhóm nghiên cứu (46,7% so với 28,9%, P<0,05) (Moraloglu và cs., 2010). Tuy nhiên, nghiên cứu này có chỉ có 90 bệnh nhân mỗi nhóm, chọn mẫu ngẫu nhiên đơn giản theo ngày chẵn lẻ và là nghiên cứu mở.

Số liệu của chúng tôi cũng cho thấy khuynh hướng tăng tỉ lệ có thai lâm sàng và tỉ lệ sinh sống ở nhóm atosiban, dù khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Năm 2011, chúng tôi tiến hành một nghiên đoàn hệ tiến cứu đánh giá cơn co tử cung trước và sau khi truyền atosiban, đồng thời tính tỉ lệ thai lâm sàng trên 71 trường hợp chuyển phôi trữ lạnh, đã thất bại trung bình 4,8 chu kỳ điều trị trước (3-12 chu kỳ). Kết quả nghiên cứu cho thấy atosiban làm giảm cơn co tử cung có ý nghĩa thống kê trên 71 trường hợp đã thất bại nhiều lần trước đó và tỉ lệ thai lâm sàng sau chuyển phôi trữ tăng đến 43,7% (31/71) (Vuong TNL và cs., 2012).
 
Từ kết quả của 2 nghiên cứu này trên bệnh nhân ở Việt Nam, chúng tôi cho rằng atosiban không có hiệu quả trên tất cả bệnh nhân TTTON, nhưng có thể có tác dụng thật sự trên một số đối tượng bệnh nhân TTTON, đặc biệt trên nhóm bệnh nhân thất bại nhiều lần.

Cơ chế tác dụng của atosiban có thể là do giảm cơn co tử cung (Blockeel và cs., 2009; Pierson và cs., 2009; Visnova và cs., 2009) và giúp tăng tưới máu, cải thiện chất lượng NMTC (Vedernikov và cs., 2006), từ đó, tăng tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ thai lâm sàng (Moraloglu và cs., 2010; Vuong TNL và cs., 2012).

Atosiban không có tác dụng gây hại trên phôi (Pierzynski và cs., 2007a). Atosiban đã được công nhận sử dụng chính thức tại Việt Nam với tác dụng là giảm cơn co tử cung để điều trị dọa sinh non trong nhiều năm qua, với tỉ lệ tác dụng phụ rất thấp. Các tác dụng phụ được ghi nhận trong y văn trên phụ nữ đang mang thai, bao gồm tăng nhịp tim (5,5%), nôn (11,9%), nhức đầu (9,7%), chóng mặt, lo lắng (1,1%) và lạnh run (1,4%) (Moutquin, 2001; Tsatsaris và cs., 2004; Husslein và cs., 2007). Tuy nhiên, các tần suất này xuất hiện tương đương ở cả 2 nhóm sử dụng atosiban và giả dược (đối chứng), trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi để điều trị dọa sinh non (Romeo và cs., 2000). Do đó, có thể xem atosiban là an toàn và có tác dụng phụ không đáng kể trên phụ nữ mang thai. Trong nghiên cứu này, chúng ta áp dụng điều trị cho phụ nữ khỏe mạnh và chưa có thai, do đó, độ an toàn có thể cao hơn. Chúng tôi không ghi nhận tác dụng phụ nào đáng kể trong khi truyền dịch ở tất cả bệnh nhân nghiên cứu.

Cả hai nhóm nghiên cứu và nhóm chứng đều có tỉ lệ có thai lâm sàng và tỉ lệ làm tổ khá cao so với tỉ lệ có thai chung của TTTON tại Trung tâm IVFAS vào cùng thời điểm. Việc truyền dịch trước, trong và sau chuyển phôi có thể tạo cho bệnh nhân cảm giác an tâm, giúp hạn chế đi lại trước và sau chuyển phôi nhằm tạo môi trường ổn định cho phôi trong buồng tử cung, điều này cũng có thể góp phần làm tăng khả năng làm tổ của phôi. Đây có thể là một tác dụng có lợi, không phải do thuốc (placebo effect) làm tăng khả năng có thai ở cả hai nhóm.

Chi phí của truyền atosiban trong chuyển phôi là không cao so với chi phí TTTON và chuyển phôi. Với cơ chế tác dụng của atosiban là giảm cơn co và cải thiện NMTC, atosiban nên được chỉ định ở những trường hợp chuyển phôi tươi và chuyển phôi đông lạnh sau đây: thất bại nhiều lần (>2 lần), cơn co tử cung tăng, NMTC không thuận lợi. Đối với một số bệnh nhân, việc truyền dịch, nghỉ ngơi sau chuyển phôi có thể có tác động tâm lý, tích cực đến hiệu quả điều trị.

Kết luận
Atosiban sử dụng trước, trong và sau khi chuyển phôi tươi trên bệnh nhân TTTON có tiên lượng bình thường có khuynh hướng giúp tăng tỉ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ sinh sống, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Cần thêm các nghiên cứu sử dụng atosiban ở những phân nhóm bệnh nhân khác nhau trong TTTON để xác nhận nhóm bệnh nhân có thể có lợi nhất khi sử dụng atosiban khi chuyển phôi.

Tài liệu tham khảo
1.      Ayoubi JM, Epiney M, Brioschi PA, Fanchin R, Chardonnens D, De Ziegler D (2003). Comparison of changes in uterine contraction frequency after ovulation in the menstrual cycle and in in vitro fertilization cycles. Fertil Steril; 79,1101-1105.
2.      Bernabeu R, Roca M, Torres A, Ten J (2006). Indomethacin effect on implantation rates in oocyte recipients. Hum Reprod; 21,364-369.
3.      Blockeel C, Pierson R, Popovic-Todorovic B, Visnova HA, Garcı´a-Velasco HA, Mra´zek M, Barri PN, Pierzynski P, Kuczynski W, Devroey P, Breinholt V, Erichsen L, Klein BM, Arce JC (2009). Effects of barusiban and atosiban on frequency of uterine contractions in the luteal phase after stimulation: a randomized placebo controlled trial. Hum Reprod; 24 (Suppl.1), i26.
4.      Fanchin R (2009). Uterine dynamics: impact on the human reproduction process. Reprod Biomed Online; 18 (Suppl. 2), 57-62.
5.      Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Taylor S, De Ziegler D, Frydman R (1998). Uterine contractions at the time of embryo transfer alter pregnancy rates after in-vitro fertilization. Hum Reprod; 13,1968-1974.
6.      Husslein P, Roura LC, Dudenhausen WJ, Helmer H, Frydman R, Rizzo N, Schneider R (2007). Atosiban versus usual care for the management of preterm labor. J Perinat Med; 35:305-313.
7.      Liang YL, Kuo TC, Hung KH, Chen TH, Wu MH (2009). Oxytocin antagonist for repeated implantation failure and delay of delivery. Taiwan J Obstet Gynecol; 48,314-316.
8.      Liedman R, Hansson SR, Howe D, Igidbashian S, McLeod A, Russell RJ, Akerlund M (2008). Reproductive hormones in plasma over the menstrual cycle in primary dysmenorrhea compared with healthy subjects. Gynecol Endocrinol; 24,508-513.
9.      Moon HS, Park SH, Lee JO, Kim KS, Joo BS (2004). Treatment with piroxicam before embryo transfer increases the pregnancy rate after in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril; 82,816-820.
10.    Moraloglu O, Tonguc E, Var T, Zeyrek T, Batıoglu S (2010). Treatment with oxytocin antagonists before embryo transfer may increase implantation rates after IVF. Reproductive BioMedicine Online; 21(4):338-343.
11.    Moutquin JM (2001). The worldwide atosiban versus beta-agonists survey group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. Br J Obstet Gynaecol; 108:133-142.
12.    Pierson R, Deptuch JJ, Invik J, Klein BM, Breinholt V, Arce JC (2009). Reproducibility of uterine contractility assessments based on transvaginal ultrasound cine-loop recordings. Hum Reprod; 24 (Suppl.1), i103.
13.    Pierzynski P, Gajda B, Smorag Z, Rasmussen AD, Kuczynski W (2007a). Effect of atosiban on rabbit embryo development and human sperm motility. Fertil Steril; 87,1147-1152.
14.    Pierzynski P, Reinheimer TM, Kuczynski W (2007b). Oxytocin antagonists may improve infertility treatment. Fertil Steril; 88, e19-e22.
15.    Richter ON, Kubler K, Schmolling J, Kupka M, Reinsberg J, Ulrich U, Van der Ven H, Wardelmann E, Van der Ven K (2004). Oxytocin receptor gene expression of estrogen-stimulated human myometrium in extracorporeally perfused non-pregnant uteri. Mol Hum Reprod; 10,339-346.
16.    Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B, Perry KG, Varner M, Goodwin TM, Lane R, Smith J, Shangold G, Creasy GW (2000). An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol; 182,1173-1183.
17.    Tsatsaris V, Carbonne B, Cabrol D (2004). Atosiban for preterm labour. Drugs; 64:375-382.
18.    Tsirigotis M, Pelekanos M, Gilhespie S, Gregorakis S, Pistofidis G (2000). Ritodrine use during the peri-implantation period reduces uterine contractility and improves implantation and pregnancy rates post-ivf. Hum Reprod; 15, (Abs. Bk 1), O-024,10.
19.    Vedernikov Y, Betancourt A, Shi S, Shi L, Reinheimer T, Garfield R (2006). Oxytocin antagonistic effect of barusiban and atosiban in isolated uterine artery from late pregnant rats. In: Annual scientific meeting of the Society for Gynecologic Investigation. Toronto, Canada.
20.    Visnova H, Coroleu B, Piro M, Blockeel C, Mrazek M, Arce JC (2009). Barusiban and atosiban for reduction of uterine contractions on day of embryo transfer do not alter the endocrine profile at time of implantation. Hum Reprod; 24 (Suppl.1), i178.
21.    Vuong TNL, Vu NK, Giang HN, Ho MT (2012). Atosiban improves implantation and pregnancy rates in patients with repeated implantation failure. Reproductive BioMedicine Online; 25(3):254-260.