Bs. Nguyễn Thị Nhã Đan – BV Phương Châu

1. Giới thiệu

Kích thích buồng trứng là một phần rất quan trọng trong hỗ trợ sinh sản, việc đánh giá dự trữ buồng trứng là bước đầu tiên giúp tiên lượng đáp ứng buồng trứng, điều đó sẽ góp một phần không nhỏ cho sự thành công của một chu kỳ điều trị. Với những bước tiến vượt trội trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản chúng ta đã tìm ra những chỉ điểm giúp đánh giá tốt hơn về đáp ứng buồng trứng. Trước đây người ta chủ yếu dựa vào độ tuổi của bệnh nhân và nồng độ của FSH, tuy nhiên 2 chỉ điểm này cho đến thời điểm hiện tại đã dần thể hiện nhiều hạn chế. Trong chiến lược cá nhân hóa kích thích buồng trứng các nhà khoa học đã tìm ra hai dấu ấn sinh học mới đó là antral follicle count (AFC) và antimullerian hormone (AMH). Với hiệu quả vượt trội, chúng đã ngày càng trở thành 2 chỉ số quan trọng được công nhận có giá trị trong thực hành lâm sàng và là hướng nghiên cứu và ứng dụng cho tương lai.

Tuy nhiên, hầu như những kỹ thuật mới được đưa ra thường đi kèm với một quá trình thay đổi liên tục các tiêu chuẩn đánh giá sao cho phù hợp nhất. Chuẩn đánh giá AFC và AMH cũng đã từng gặp vấn đề tương tự như vậy. AFC được đưa ra sử dụng đầu tiên để đánh giá dự trữ buồng trứng một phần do chi phí thấp tuy nhiên độ chính xác không cao. Ví dụ như trong tình huống bệnh nhân có 24 hoặc 39 nang thì AFC không phù hợp nữa do cả 2 đều được xếp vào dạng buồng trứng đa nang. Ngoài ra chưa có một tiêu chuẩn rõ ràng về kỹ thuật siêu âm AFC như lựa chọn kích thước nang (2-5mm, 2-10mm) hay cách đo nang qua hình ảnh hai chiều. AMH cũng có những hạn chế riêng chủ yếu là về phương pháp xét nghiệm. Ngoài ra việc xử lý mẫu có thể làm thay đổi đáng kể nồng độ AMH, người ta ghi nhận ở nhiệt độ phòng nồng độ AMH sẽ tăng 40% nếu không được ly tâm ngay lập tức.

2. AFC và AMH: hai yếu tố hỗ trợ lẫn nhau

Với nhiều hạn chế về mặt kỹ thuật như vậy nhưng AFC và AMH đều có giá trị tương đương nhau trong việc đánh giá số lượng nang noãn nguyên thủy và tỉ lệ các nang noãn được chiêu mộ. Mối liên quan đó thể hiện ở chỗ hầu như những nang noãn có kích thước từ 2-6mm thấy được qua siêu âm đều tiết ra AMH. Nồng độ AMH lưu hành trong máu thể hiện sản lượng của tế bào hạt trong nang noãn, nhưng sự sản xuất này thường không ổn định phản ánh qua kích thước nang, khối tế bào hạt tiềm năng, sự trưởng thành của các tế bào hạt, môi trường bên trong nang noãn và đặc tính di truyền, tất cả những yếu tố đó có khả năng làm ảnh hưởng đến sự sản xuất AMH. Tuy nhiên, điều đó cũng là một trong những lý do để chúng ta xem xét kết hợp cả AFC và AMH trong dự đoán đáp ứng buồng trứng và tuổi thọ sinh sản.

Các nghiên cứu ban đầu đánh giá mối tương quan của AFC và AMH trong chiến lược kích thích buồng trứng với phác đồ dài, xác định khả năng dự đoán đáp ứng buồng trứng, nghĩa là dự đoán số lượng nang noãn có được tối đa sau khi kích thích buồng trứng. Dự đoán đáp ứng buồng trứng cũng là một trong những cách giúp phòng ngừa quá kích buồng trứng (OHSS). Qua nhiều nghiên cứu khác nhau như tổng quan hệ thống, phân tích gộp, phân tích gộp lấy dữ liệu trên từng bệnh nhân đều cho kết quả như nhau là AFC và AMH có sự tương quan mạnh mẽ về khả năng dự đoán đáp ứng buồng trứng cũng như dự đoán nguy cơ quá kích buồng trứng. Những hạn chế về mặt kỹ thuật của chúng đã được thảo luận và có nhiều người cho rằng nên sử dụng ưu tiên phương pháp này hay phương pháp khác, nhưng cuối cũng họ đưa ra một ý kiến chung là nên kết hợp cả 2 sẽ giúp dự đoán tốt hơn và điều này không có gì đáng ngạc nhiên trong thực hành lâm sàng. Sàng lọc Hội chứng Down là một ví dụ điển hình về điều này. Đầu tiên người ta sẽ dựa vào độ tuổi của người mẹ, tình trạng hút thuốc lá sau đó kết hợp với siêu âm đo độ mờ da gáy và xét nghiệm chỉ số sinh học (PAPP-A và free beta-human chorionic gonadotropin) để cuối cùng đưa ra kết luận dự đoán với một độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất. Do đó, kết hợp tuổi của người mẹ, AFC và AMH sẽ giúp chúng ta tối ưu hóa dự đoán đáp ứng buồng trứng với sự tăng đáng kể có ý nghĩa thống kê của diện tích dưới đường cong từ 0,81 đến 0,85 nếu sử dụng cả 3 yếu tố so với chỉ sử dụng 2 yếu tố.

3. Tại sao phải dự đoán đáp ứng buồng trứng ?

Kết cục quan trọng trong thụ tinh ống nghiệm là tỉ lệ sinh sống. Mặc dù bệnh nhân có thể không có thai trong chu kỳ đầu tiên, nhưng với việc lặp lại phác đồ điều trị kết hợp nhiều chu kỳ phôi tươi và phôi trữ sẽ cho kết cục thai kỳ tốt nhất. Do đó chúng ta cần hạn chế tối đa những biến chứng trong quá trình điều trị, đảm bảo rằng bệnh nhân được tư vấn một cách tốt nhất, với những mong đợi thực tế về kết quả của kích thích buồng trứng và đảm bảo bác sĩ lâm sàng sẽ có thể chọn lựa chiến lược kích thích buồng trứng tối ưu nhất ngay cả khi đó là chu kỳ điều trị đầu tiên. AFC và AMH có thể giúp dự đoán đáp ứng buồng trứng và do đó bác sĩ có thể tư vấn cho bệnh nhân một cách tốt nhất, thiết thực nhất về từng bước thực hiện. Ví dụ như trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ quá kích buồng trứng, chúng ta sẽ chủ động sử dụng phác đồ GnRH antagonist, và quan trọng hơn nữa chúng ta hoàn toàn có khả năng loại bỏ nó nếu kết hợp trigger bằng GnRH agonist.

Hình 1: Chiến lược kích thích buồng trứng dựa vào AFC và AMH

Để cá nhân hóa kích thích buồng trứng chúng ta điều chỉnh liều thuốc sao cho phù hợp nhất với từng bệnh nhân, đặc biệt dựa vào nồng độ AMH thể hiện ở hình 1 nhờ đó tối ưu hóa chiến lược điều trị. Đối với bệnh nhân tiên lượng đáp ứng bình thường thì vẫn sử dụng phác đồ Down-regulation, bệnh nhân đáp ứng kém sử dụng Flare Agonist để giảm bớt gánh nặng điều trị và tận dụng nồng độ LH nội sinh, một nghiên cứu gần đây đã cho thấy tác dụng có lợi của LH đối với người phụ nữ lớn tuổi. Mặc dù những phụ nữ với nồng độ AMH rất thấp (có thể xem như không đáng kể) có nguy cơ cao không đủ tiêu chuẩn để trigger (ít nhất 3 nang 17mm vào ngày trigger) nhưng họ vẫn có thể có thai, do đó chúng ta vẫn nên kích thích buồng trứng cho họ chứ không nhất thiết phải tư vấn xin trứng.

Việc phân loại đáp ứng buồng trứng trước khi điều trị là rất quan trọng. Một số nhà lâm sàng cho rằng nếu nồng độ AMH rất thấp thì không nên điều trị để tiết kiệm chi phí, nhưng chúng tôi nhận thấy điều đó hoàn toàn không hợp lý vì thật sự họ vẫn có cơ hội thụ thai dù không cao bằng một người phụ nữ cùng độ tuổi có đáp ứng buồng trứng cao hơn. Do đó, với trường hợp dự đoán đáp ứng kém mà không đánh giá lại chỉ dựa vào AFC và AMH để từ chối điều trị có vẻ không phù hợp.

Bệnh nhân hiểu rõ đáp ứng buồng trứng có thể giúp giảm căng thẳng và có tác động hữu ích về mặt tâm lý của cả 2 vợ chồng, điều đó góp phần giảm nguy cơ từ bỏ việc điều trị. Trong thực hành lâm sàng việc đánh giá đáp ứng buồng trứng nên tiến hành trước khi tư vấn điều trị. Và các nhà lâm sàng kết luận rằng nên đánh giá dựa vào độ tuổi (đại diện cho chất lượng trứng) kết hợp với AFC và AMH (đại diện cho số lượng trứng) thì việc tư vấn sẽ rõ ràng hơn và thuyết phục hơn. Có khả năng trong tương lai các nhà khoa học sẽ đưa ra chiến lược dự đoán đa biến nhằm tối ưu hóa chiến lược kích thích buồng trứng, điều chỉnh liều phù hợp với từng bệnh nhân dựa vào việc kết hợp của AFC, AMH, FSH, BMI, tình trạng hút thuốc lá và tuổi bệnh nhân.

4. Những dấu ấn sinh học tiên lượng đáp ứng buồng trứng trong tương lai

Hình 2: Ứng dụng của AMH

Trong tương lai những dấu ấn sinh học được ứng dụng có thể không chủ yếu trong lĩnh vực ART mà còn quan trọng trong những chuyên ngành khác. Qua nhiều năm, các chuyên gia đã đo lường nồng độ FSH để đánh giá chức năng buồng trứng, trong đó những nghiên cứu đầu tiên được thực hiện bởi các bác sĩ phụ khoa ở phụ nữ kinh nguyệt không đều. Do đó FSH dường như quen thuộc với bác sĩ lâm sàng hơn những chỉ số khác, bên cạnh đó việc đo lường giá trị của nó cũng được thực hiện một cách dễ dàng. Tuy nhiên, có một sự tương quan thấp giữa số lượng nang noãn nguyên thủy và tỉ lệ nang noãn được chiêu mộ ở đầu chu kỳ kinh, do đó ngày nay các chuyên gia ngày càng nhận ra rằng khả năng đánh giá rối loạn chức năng buồng trứng đối với FSH khá hạn chế, bao gồm Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS). Thay vào đó, AMH xuất hiện như một sự thay thế khá hoàn hảo, khắc phục những thiếu sót của FSH và mở ra một bước ngoặt quan trọng cung cấp nhiều giá trị cho những lĩnh vực chăm sóc sức khỏe mà dự đoán trong tương lai AMH sẽ ngày càng trở thành ưu thế. Một ví dụ điển hình trong lĩnh vực phụ khoa là phụ nữ rối loạn kinh nguyệt nếu xét nghiệm chỉ số AMH > 35 pmol/L sẽ phù hợp với hình thái buồng trứng đa nang. Mặc dù AFC vẫn hiện đang là một tiêu chuẩn sử dụng trong chẩn đoán PCOS nhưng AMH thật hữu ích trong những trường hợp không có siêu âm. Ngoài ra trong trường hợp suy buồng trứng sớm nồng độ AMH sẽ rất thấp. AMH còn được ứng dụng trong những phẫu thuật liên quan đến buồng trứng. Bằng cách đo nồng độ AMH trước và sau khi phẫu thuật bác sĩ có thể đánh giá tác động của phẫu thuật đối với dự trữ buồng trứng của bệnh nhân. Một phân tích gộp gần đây cho thấy việc phẫu thuật bỏ u lạc nội mạc tử cung có thể làm giảm 1,5 ng/mL AMH, ước tính tương đương với giảm nồng độ trong vòng 10 năm do tuổi. Ngày nay các phương pháp phẫu thuật được công nhận là một trong những yếu tố gây thiệt hại đến số lượng nang noãn nguyên thủy. Đối với những phụ nữ trẻ bị ung thư, việc đánh giá khả năng sinh sản của họ là một phần quan trọng của cuộc sống. Việc cố gắng bảo tồn khả năng sinh sản là điều hiển nhiên, nhưng một bước tiến mới hiện nay là dựa vào AMH có thể dự đoán tốt hơn về khoảng thời gian bệnh nhân trở nên vô sinh hoặc vô kinh do hóa trị. Từ đó có thể tư vấn về việc trì hoãn việc trị liệu để lưu trữ trứng hoặc phôi cho bệnh nhân nhằm giúp duy trì việc có thai sau này. Cuối cùng, bước tiến lớn nhất là AMH có thể giúp dự đoán gần như chính xác tuổi thọ sinh sản. Mặc dù AMH không phát hiện ra giai đoạn trước mãn kinh 5 năm nhưng nó có thể dự đoán sự khởi đầu của thời kỳ mãn kinh. Một số nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu và hồi cứu đã chứng minh được những người phụ nữ trẻ tuổi có mức AMH thấp sẽ giảm tuổi thọ sinh sản và mãn kinh sớm. Một số ý kiến cho rằng AMH thấp có liên quan đến chất lượng trứng kém, điều đó góp phần làm giảm khả năng sinh sản tuy nhiên hiện nay điều này chưa được làm rõ. Tóm lại, điều quan trọng là nhận biết một phụ nữ có tuổi thọ sinh sản thấp có thể giúp họ lên kế hoạch có gia đình và sinh con sớm và đặc biệt không nên duy trì thời gian ngừa thai.

5. Kết luận

Khả năng dự đoán đáp ứng buồng trứng của chúng ta đã có nhiều bước tiến trong những năm gần đây với sự thừa nhận có sự kết hợp mạnh mẽ giữa AFC và AMH. Ngoài ra AMH còn rất có giá trị trong nhiều lĩnh vực chăm sóc sức khỏe khác. Dự đoán trong thời gian tới sẽ còn nhiều chỉ số sinh học được tìm ra và hữu ích hơn nữa. Tuy nhiên, trong thời gian chờ đợi một bước tiến mới của khoa học chúng ta có thể vận dụng những gì đang có để đảm bảo chăm sóc bệnh nhân một cách tối ưu đồng thời cá nhân hóa chiến lược kích thích buồng trứng.

Nguồn: Biomarkers of ovarian response: current and future applications

Scott M. Nelson, Ph.D. School of Medicine, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom