Nội dung chính

            Hội chứng nội tiết - chuyển hóa - buồng trứng (Polycystic Metabolic Ovarian Syndrome - PMOS), trước đây được biết đến với tên gọi hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovarian Syndrome - PCOS), là một tình trạng rối loạn nội tiết – chuyển hóa toàn thân, không chỉ giới hạn ở buồng trứng. Bệnh thường liên quan đến kháng insulin (Insulin Resistance - IR), tăng insulin máu bù trừ, béo phì và rối loạn chuyển hóa, ảnh hưởng đến 6–20% phụ nữ tuổi sinh sản [1,2]. Tình trạng đề kháng insulin này kích thích tế bào vỏ buồng trứng tăng tổng hợp androgen và giảm sản xuất globulin gắn kết hormone sinh dục (Sex Hormone-Binding Globulin - SHBG) ở gan, gây tăng nồng độ testosterone tự do. Vòng xoắn bệnh lý này nếu không điều chỉnh kịp thời sẽ ngày càng ảnh hưởng đến sự phát triển nang noãn, quá trình thoái hóa nang và gây nên các chu kỳ rối loạn phóng noãn [1,2].

            Để can thiệp, Metformin từ lâu được sử dụng như điều trị nội khoa ưu tiên nhằm cải thiện độ nhạy insulin ở bệnh nhân PMOS. Mặc dù vậy, hiệu quả hỗ trợ giảm cân của Metformin trên thực tế còn khá khiêm tốn và các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như buồn nôn, tiêu chảy, chướng bụng có thể ảnh hưởng đến khả năng duy trì điều trị lâu dài [1,3]. Thay vào đó, sự xuất hiện của nhóm thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists -GLP-1RA) mở ra một hướng tiếp cận mới trong kiểm soát các rối loạn chuyển hóa ở PMOS. Bên cạnh cải thiện kiểm soát đường huyết và IR, GLP-1RA có khả năng làm giảm cân, giảm mỡ nội tạng và qua đó có thể cải thiện tình trạng cường androgen cũng như chức năng phóng noãn của buồng trứng [2,4,5].

            Bài viết này cập nhật các bằng chứng lâm sàng gần đây về tác động của GLP-1RA lên các chỉ số nội tiết, bao gồm testosterone toàn phần, Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), Androstenedione, SHBG, cùng các chỉ số chuyển hóa như HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance), BMI và mỡ nội tạng ở bệnh nhân PMOS [1,3,6]. Việc hiểu rõ những tác động này không chỉ giúp bác sĩ đánh giá toàn diện hiệu quả điều trị mà còn có ý nghĩa trong tư vấn kế hoạch sinh sản, lựa chọn biện pháp tránh thai phù hợp trong thời gian sử dụng thuốc và xác định thời điểm ngừng thuốc trước khi mang thai hoặc thực hiện điều trị hỗ trợ sinh sản. Đồng thời, quản lý và kiểm soát nguy cơ tăng cân trở lại sau khi ngừng GLP-1RA cũng là một yếu tố quan trọng nhằm duy trì lợi ích chuyển hóa và tối ưu hóa kết cục sinh sản ở bệnh nhân PMOS [4,7].

1. Cải thiện độ nhạy insulin và giảm tình trạng cường androgen

            Về sinh lý, IR làm tăng nồng độ insulin máu bù trừ [1]. Tình trạng này kích thích trực tiếp enzyme CYP17A1 tại tế bào vỏ nang noãn tăng tổng hợp các hormone androgen như androstenedione và testosterone [5]. Đồng thời, nồng độ insulin cao còn ức chế quá trình sản xuất SHBG tại gan [1,2].

            Khi điều trị bằng GLP-1RA, độ nhạy insulin tại mô ngoại vi được cải thiện và nồng độ insulin huyết thanh giảm rõ rệt [1]. Nhờ đó, buồng trứng giảm sản xuất androgen, đồng thời gan phục hồi khả năng tổng hợp SHBG để gắn kết testosterone trong tuần hoàn, giúp giảm đáng kể chỉ số androgen tự do [1,2,5] (Hình 1).

 

 

Hình 1. Cơ chế tác động của GLP-1RA lên trục chuyển hóa, nội tiết sinh sản và các kết quả thai kỳ ở phụ nữ PMOS [4].

2. Tác động trực tiếp tại mô buồng trứng

            Thụ thể GLP-1R biểu hiện trực tiếp trên tế bào hạt của nang noãn [4,5]. Khi gắn vào thụ thể này, GLP-1RA kích hoạt quá trình phosphoryl hóa và đẩy yếu tố phiên mã FOXO1 ra khỏi nhân tế bào, giúp ngăn chặn con đường chết tế bào theo chương trình, thúc đẩy tăng sinh tế bào hạt và duy trì khả năng sống của nang noãn [5].

            Bên cạnh đó, GLP-1RA còn tương tác với con đường tín hiệu Bone Morphogenetic Protein - Smad (BMP-Smad) và FSH - cyclic AMP (FSH-cAMP) để điều hòa các enzym tổng hợp steroid quan trọng như Steroidogenic Acute Regulatory protein (StAR), Cholesterol side-chain cleavage enzyme (P450scc) và 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3-beta-HSD), qua đó ngăn ngừa sự thoái hóa sớm của nang noãn [5] (Hình 1).

3. Giảm tích tụ mỡ thừa và cải thiện vi môi trường sinh sản

            Thông qua cơ chế làm chậm quá trình tháo rỗng dạ dày và kích thích trung tâm tạo cảm giác no tại vùng hạ đồi, GLP-1RA giảm cảm giác thèm ăn của bệnh nhân góp phần làm giảm lượng calo tiêu thụ [2,8]. Hệ quả là thể tích mỡ nội tạng cũng như tích tụ mỡ tại gan giảm đáng kể [2,8]. Việc giảm mỡ nội tạng giúp hạn chế giải phóng các cytokine gây viêm mạn tính như TNF-alpha và IL-6, từ đó giảm tác động độc tính của mỡ lên vi môi trường dịch nang noãn và lớp nội mạc tử cung [2,7] (Hình 1).

1. Tác động cải thiện chỉ số chuyển hóa và kiểm soát cân nặng

            Phân tích gộp từ 18 thử nghiệm lâm sàng của Buragohain và cộng sự (2026) ghi nhận GLP-1RA làm giảm BMI trung bình so với các can thiệp đối chứng. Khi so sánh theo từng phân nhóm điều trị, Liraglutide làm giảm BMI hiệu quả hơn Metformin và vượt trội so với giả dược hoặc chăm sóc tiêu chuẩn (p < 0,00001) [6]. Tương tự, phân tích của Forslund và cộng sự (2026) trên 11 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên (Randomized Controlled Trial – RCT) cũng chỉ ra việc bổ sung GLP-1RA vào liệu trình điều trị giúp BMI giảm thêm từ 1,38 kg/m² so với nhóm không bổ sung đến 2,18 kg/m² so sánh với giả dược [3].

Đi cùng với giảm cân là sự cải thiện rõ rệt về chuyển hóa glucose và độ nhạy insulin [1,3,6]. Phân tích gộp của Almubaddil và cộng sự (2026) trên các thử nghiệm so với Metformin cho thấy GLP-1RA cải thiện vượt trội chỉ số đề kháng insulin HOMA-IR với SMD = 1,217 (p <0,001) [1]. Tương tự, GLP-1RA cũng giúp cải thiện tình trạng IR trên toàn bộ các thử nghiệm được gộp lại với SMD (Standardized Mean Difference) = -0,38 (p = 0,001), trong đó riêng phân nhóm sử dụng Exenatide ghi nhận mức giảm HOMA-IR đạt MD (Mean Difference) = -1,01 (p <0,0001) (hình 2) [6].

            Đáng chú ý, GLP-1RA giúp giải phóng áp lực chuyển hóa bất lợi lên buồng trứng nhờ khả năng thu nhỏ 18% thể tích mỡ nội tạng (p < 0,01), giảm 44% lượng mỡ tích tụ tại gan (p < 0,01) và giảm hai phần ba tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ liên quan chuyển hóa [2].

Hình 2. Biểu đồ Forest plot phân tích gộp hiệu quả làm giảm chỉ số BMI của GLP-1RA so với các nhóm can thiệp đối chứng ở bệnh nhân PMOS [6].

2. Điều hòa nội tiết và giảm nồng độ androgen tự do

            Các thử nghiệm lâm sàng ghi nhận nồng độ SHBG huyết thanh tăng thêm 19% (p = 0,03), kéo theo mức giảm tương ứng 19% ở nồng độ testosterone tự do (p = 0,054) [3]. Đi kèm với đó, chỉ số androgen tự do (Free Androgen Index - FAI) dưới tác động của cả Liraglutide và Exenatide cũng ghi nhận mức giảm có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) [2]. Bên cạnh đó, phân tích gộp của Almubaddil và cộng sự (2026) chỉ ra so với Metformin, GLP-1RA gây giảm có ý nghĩa thống kê các androgen khác, gồm: testosterone toàn phần (p = 0,036), DHEA-S (p = 0,048) và androstenedione (p = 0,002) [1].

3. Phục hồi phóng noãn tự nhiên và tác động lên kết quả IVF

            Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu của Oladeji và cộng sự (2026) cũng cho thấy sau 36 tháng, GLP-1RA đơn trị liệu giúp nâng cao cơ hội cải thiện triệu chứng rối loạn kinh nguyệt gấp 2,95 lần so với Metformin [9]. Nhờ phục hồi chức năng phóng noãn, tỷ lệ mang thai tự nhiên sau 12 tuần can thiệp bằng Exenatide lên mức 43,6% so với chỉ 18,7% ở nhóm dùng Metformin (p < 0,05) [9]. Ngoài ra, Liraglutide 3mg làm tăng tần suất kinh nguyệt từ 4,5 ± 0,3 lên 8,65 ± 0,4 chu kỳ/năm, cao hơn đáng kể so với mức không đổi 4,8 chu kỳ/năm ở nhóm giả dược cũng đã được báo cáo (p = 0,0001) [2].

1. Phục hồi phóng noãn sớm và nguy cơ mang thai ngoài ý muốn

            Sự cải thiện nhanh chóng độ nhạy insulin và nồng độ androgen tự do dưới tác động của GLP-1RA có thể thúc đẩy phóng noãn tự nhiên sớm hơn dự kiến ở bệnh nhân PMOS thiểu kinh hoặc vô kinh [2,4]. Hiện tượng này tiềm ẩn nguy cơ mang thai ngoài ý muốn, dẫn đến phôi thai vô tình phơi nhiễm với thuốc ở giai đoạn đầu thai kỳ. Do dữ liệu an toàn trên người còn hạn chế và nghiên cứu động vật ghi nhận các tín hiệu bất lợi cho sự phát triển của thai, GLP-1RA bị chống chỉ định trong thai kỳ. Vì vậy, tư vấn tránh thai hiệu quả là yêu cầu bắt buộc ngay từ khi bắt đầu điều trị [4,7].

Đáng chú ý, Tirzepatide làm chậm tháo rỗng dạ dày có thể làm giảm hấp thu và hiệu lực của thuốc tránh thai đường uống, bệnh nhân nên kết hợp thêm biện pháp tránh thai khác, như biện pháp màng chắn, bao cao su, trong giai đoạn chỉnh liều [4,7].

2. Khoảng dừng thuốc an toàn trước khi mang thai hoặc làm IVF

            Do thời gian bán thải kéo dài, việc thiết lập khoảng dừng thuốc nghiêm ngặt trước khi thụ thai hoặc kích thích buồng trứng là nguyên tắc bắt buộc nhằm tránh nguy cơ phơi nhiễm thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan của phôi thai [4,7].

            Thời gian ngừng thuốc dựa theo dược động học từng hoạt chất. Semaglutide cần ngừng ít nhất 2 tháng trước khi dự định mang thai, Tirzepatide cần dừng tối thiểu 1 tháng, và Liraglutide có thể áp dụng khoảng dừng 4 tuần trước khi kích thích buồng trứng làm IVF [2,4,5,7].

Nếu vô tình có thai khi đang dùng thuốc, cần lập tức ngừng GLP-1RA và tiến hành theo dõi sát qua siêu âm hình thái học thai nhi. Không khuyến cáo chỉ định chấm dứt thai kỳ vội vã do hiện chưa ghi nhận tín hiệu gây dị tật cấu trúc rõ rệt trên người [4,7].

3. Kiểm soát tăng cân tái phát và duy trì ổn định chuyển hóa sau ngừng thuốc

            Việc ngừng GLP-1RA tiềm ẩn nguy cơ tăng cân trở lại, tái lập tình trạng IR, tăng mỡ nội tạng và làm tăng nguy cơ đái tháo đường thai kỳ cũng như tiền sản giật [2,7].

            Sau khi đạt được mục tiêu điều trị, để duy trì thành quả trong giai đoạn dừng thuốc cho đến khi thụ thai, việc áp dụng chiến lược “điều trị bắc cầu” bằng Metformin kết hợp kiểm soát dinh dưỡng và vận động là rất cần thiết [2,7]. Đối với bệnh nhân chuẩn bị làm IVF, kích thích buồng trứng và chuyển phôi cần được thực hiện ngay sau khi hoàn thành khoảng dừng thuốc để tận dụng tối đa cửa sổ chuyển hóa tối ưu do GLP-1RA mang lại [5,7]. Đây cũng là những hướng cần được nghiên cứu thêm.

            GLP-1RA là bước tiến quan trọng trong can thiệp chuyển hóa cho bệnh nhân PMOS, giúp kiểm soát cân nặng, giảm BMI, cải thiện HOMA-IR và giảm thể tích mỡ nội tạng. Việc tái lập cân bằng chuyển hóa – nội tiết này giúp tăng SHBG, giảm androgen tự do và phục hồi chu kỳ phóng noãn tự nhiên. Trong hỗ trợ sinh sản, tiền điều trị bằng GLP-1RA giúp cải thiện rõ rệt tỷ lệ có thai lâm sàng và mang thai cộng dồn trong các chu kỳ IVF ở nhóm bệnh nhân PCOS béo phì từng đáp ứng kém. Tuy nhiên, đây chỉ là công cụ hỗ trợ chuyển hóa tiền thụ thai có giới hạn thời gian. Do đó, lâm sàng cần chủ động quản lý tránh thai trong thời gian dùng thuốc, tuân thủ khoảng dừng an toàn trước thai kỳ (4 tuần đến 2 tháng tùy hoạt chất) và áp dụng "liệu pháp bắc cầu" bằng Metformin kết hợp thay đổi lối sống để phòng ngừa tăng cân tái phát, đảm bảo an toàn tối đa cho thai kỳ.

  1.  Almubaddil K, Alotaibi M, Bin Mutreb L, et al. Effects of GLP-1 Receptor Agonists vs Metformin in Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2026;18(2):e103927.
  2. Celik O, Yazici D, Ciudin A, et al. GLP-1 Receptor Analogs: Evidence Linking to Effect on Metabolic and Reproductive Functions in Patients with PCOS and Obesity. Obes Facts. 2026;19(1):93-107.
  3. Forslund M, Wändell P, Forsberg L, et al. GLP-1 receptor agonist treatment in women with polycystic ovary syndrome-a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2026;194(3):S25-S39.
  4. Abedi MM, Patni MM, Shajahan ANB, et al. GLP-1 Receptor Agonists, Fertility Restoration, and Reproductive Safety in Women of Reproductive Age: A Narrative Review. J Clin Med. 2026;15(9):3204.
  5. Voros C, Chatzinikolaou F, Papapanagiotou I, et al. A Systematic Review on GLP-1 Receptor Agonists in Reproductive Health: Integrating IVF Data, Ovarian Physiology and Molecular Mechanisms. Int J Mol Sci. 2026;27(2):759.
  6. Buragohain S, Sarma I, Saikia D, et al. Effectiveness of GLP-1 Receptor Agonists in Patients with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Cureus. 2026;18(4):e106751.
  7. Song E, Fang Y, Li X, et al. Balancing metabolic optimization and reproductive safety in Polycystic Ovary Syndrome: a Bayesian-informed framework for GLP-1 receptor agonists. Front Nutr. 2026;13:1809416.
  8. Juszczyk A, Pietrajtis S, Sałapski B, et al. The Role of GLP-1 Receptor Agonists in the Management of Polycystic Ovary Syndrome: A Narrative Review. Qual Sport. 2026;67:74171.
  9. Oladeji T, Yu D, Kuchipudi S, et al. GLP-1 receptor agonists improve menstrual regularity in polycystic ovary syndrome: A retrospective cohort study. Fertil Steril. 2026;126(1 Supp):e38.