Nguy cơ sinh đôi cùng trứng (monozygotic twinning) trong hỗ trợ sinh sản

ThS. Nguyễn Thị Ngọc Hân

Olea Fertility, Bệnh viện Quốc tế Vinmec Central Park

1. Giới thiệu

Trong gần bốn thập kỷ qua, tỷ lệ mang thai sinh đôi cùng trứng (Monozygotic twinning – MZT) được ghi nhận gia tăng trên toàn cầu, với xác suất xảy ra trong tự nhiên khoảng 0,4%.^1–3 Trong hỗ trợ sinh sản (HTSS) tỷ lệ này cao hơn đáng kể, dao động từ 0,72% đến 5,0%.^4–7

MZT tiềm ẩn nhiều rủi ro cho cả mẹ và thai nhi, bao gồm hội chứng truyền máu song thai, sinh non, hay sinh đôi dính nhau trong các trường hợp hiếm.^8–10

Mặc dù chiến lược chuyển đơn phôi giúp giảm nguy cơ đa thai, việc phòng ngừa MZT vẫn còn nhiều thách thức, phản ánh những hạn chế trong hiểu biết hiện nay về cơ chế hình thành hiện tượng này. Sự gia tăng MZT trong HTSS đặt ra câu hỏi liệu các can thiệp kỹ thuật hay chính đặc tính sinh học nội tại của phôi đóng vai trò chủ đạo.

2. Định nghĩa và phân loại sinh đôi cùng trứng

Sinh đôi cùng trứng xảy ra khi một phôi duy nhất phân chia và phát triển thành hai cá thể có bộ gene giống hệt nhau.¹¹

Theo Jin và cộng sự¹², MZT ở người được phân loại dựa trên số lượng màng ối và bánh nhau, là các cấu trúc bao quanh và bảo vệ thai nhi trong suốt thai kỳ (Hình 1). Bánh nhau được cấu tạo chủ yếu từ lớp tế bào lá nuôi của phôi nang (trophectoderm – TE), trong khi khối tế bào bên trong (inner cell mass – ICM) chủ yếu phát triển thành toàn bộ các mô của thai nhi.¹³

Nhìn chung, MZT được phân thành hai dạng chính: MZT một bánh nhau (monochorionic) xảy ra khi hai thai cùng chia sẻ một bánh nhau, đa phần có hai túi ối riêng biệt, hoặc hiếm gặp hơn là cùng chung một túi ối. Ngược lại, MZT hai bánh nhau (dichorionic) được cho là phát sinh từ sự phân tách phôi xảy ra sớm, trước giai đoạn phôi dâu).¹²

3. Nguyên nhân dẫn đến hiện tượng sinh đôi cùng trứng
   1. MZT một bánh nhau
      1. Cơ chế tế bào

Theo Jin và cộng sự¹²  hai yếu tố then chốt tham gia vào quá trình này bao gồm: (1) đặc điểm phân tách của ICM và (2) các lực cơ học phát sinh trong quá trình hình thành phôi nang.

Đối với yếu tố thứ nhất, tỷ lệ MZT trong HTSS tăng từ 0.38% đến 1.38% khi chuyển những phôi nang có chất lượng ICM kém, đặc biệt là ICM có cấu trúc liên kết lỏng lẻo ^14,15. Một nghiên cứu trên mô hình chuột của Landeira và cộng sự¹⁶ cho thấy sự suy giảm biểu hiện của E-cadherin và các gene điều hòa kết dính tế bào làm giảm tính toàn vẹn cấu trúc của ICM. Hệ quả là ICM trở nên dễ bị phân tách, từ đó làm tăng nguy cơ hình thành MZT (Hình 1).

Đối với yếu tố thứ hai, nhiều nghiên cứu xác nhận rằng hiện tượng phôi xẹp xuống và giãn nở trở lại một cách gián đoạn trong quá trình hình thành khoang phôi nang có thể tạo điều kiện tách rời ICM.^17,18 Trên mô hình động vật, quá trình tạo khoang phôi tiền làm tổ bắt đầu tại nhiều khoang nhỏ hình thành giữa các mối nối tế bào, sau đó hợp nhất thành một khoang lớn. Khi các tế bào bên trong phôi liên kết lỏng lẻo, sự tích tụ dịch trong blastocoel tạo ra lực cơ học, có thể phân tách ICM thành hai hoặc nhiều nhóm, dẫn đến sự hình thành MZT một bánh nhau.¹²

1. 1. 2. Kỹ thuật hỗ trợ thoát màng

Kỹ thuật hỗ trợ thoát màng (AH) được sử dụng rộng rãi trong HTSS nhằm giúp phôi thoát khỏi màng trong suốt (zona pellucida – ZP) và thúc đẩy quá trình làm tổ sau khi chuyển phôi. Khi một lỗ thoát màng nhân tạo nhỏ được tạo trên ZP, phôi nang có thể thoát ra qua vị trí này và có hình dạng đặc trưng giống số “8”.

 Các quan sát bằng time-lapse trong chu kỳ IVF cho thấy ICM nằm gần lỗ thoát màng có thể bị kéo qua lỗ này và bị tách thành nhiều phần, một phần vẫn nằm trong ZP, trong khi các phần còn lại đã thoát ra ngoài.¹⁹ Quá trình thoát màng dạng số “8” tạo áp lực cơ học tại lỗ ZP, kết hợp với hiện tượng apoptosis của các tế bào ICM lân cận, góp phần thúc đẩy sự phân tách ICM.²⁰ Các nghiên cứu trên chuột cũng cho thấy thoát màng dạng này làm tăng nguy cơ tách ICM, đặc biệt khi ICM nằm gần vị trí lỗ thoát màng.^21,22

1. 2. MZT hai bánh nhau

Theo mô hình cổ điển, MZT hai bánh nhau được cho là phát sinh từ sự phân tách phôi sớm, trước ngày thứ 3 (trước giai đoạn phôi dâu). Sự phân tách này tạo ra hai nhóm phôi bào độc lập, mỗi nhóm tiếp tục phát triển thành một phôi nang riêng biệt, từ đó dẫn đến hình thành MZT hai bánh nhau.²³

Tuy nhiên, các bằng chứng từ HTSS cho thấy sự phân tách phôi không chỉ giới hạn ở giai đoạn sớm, mà có thể xảy ra muộn hơn, ngay ở giai đoạn phôi nang. Dưới tác động của các yếu tố vật lý như thoát màng dạng số “8”, hoặc các quy trình liên quan đến đông lạnh/ rã đông phôi, hiện tượng tách rời ICM và TE đã được quan sát và được xem là cơ chế tiềm năng dẫn đến MZT hai bánh nhau.^24–26

1. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến hiện tượng sinh đôi cùng trứng

Trong những năm gần đây, các yếu tố nguy cơ liên quan đến hiện tượng sinh đôi cùng trứng được tập trung khảo sát chủ yếu trong bối cảnh kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Các yếu tố này bao gồm giai đoạn phát triển của phôi tại thời điểm chuyển, tác động của kỹ thuật đông lạnh – rã đông phôi, cũng như một số yếu tố khác như tuổi mẹ, phương pháp thụ tinh, hỗ trợ thoát màng và xét nghiệm di truyền tiền làm tổ.

1. 1. Giai đoạn phát triển của phôi khi chuyển

Nghiên cứu của Mackenna và cộng sự²⁷ cho thấy việc chuyển phôi ở giai đoạn phôi nang có liên quan đến tỷ lệ MZT cao hơn đáng kể so với giai đoạn phôi phân chia (3,4% so với 2,0%). Tương tự, Kadam và cộng sự²⁸ báo cáo rằng trong các chu kỳ chuyển đơn phôi, tỷ lệ MZT trên tổng số thai là 1,25% ở giai đoạn phôi nang, cao hơn đáng kể so với 0,39% ở giai đoạn phôi phân chia (P<0,05).

Cơ chế tiềm năng giải thích hiện tượng này bao gồm tính lỏng lẻo của ICM, động học hình thành khoang phôi nang¹², cũng như sự nhạy cảm gia tăng của phôi nang trước những thay đổi về nhiệt độ và pH trong điều kiện nuôi cấy kéo dài.²⁹

1. 2. Tác động của kỹ thuật đông lạnh – rã đông phôi

Theo Mackenna và cộng sự²⁷, tỷ lệ MZT ghi nhận sau chuyển phôi tươi và chuyển phôi đông lạnh không khác biệt có ý nghĩa thống kê, lần lượt 2,6% và 2,2%. Kết quả này tương đồng với báo cáo của Kadam và cộng sự²⁸, trong đó tỷ lệ MZT trong các chu kỳ chuyển đơn phôi gần như tương đương giữa phôi tươi (1,11%) và phôi đông lạnh (1,23%).

Mặc dù vậy, một số bằng chứng riêng lẻ cho thấy quy trình đông lạnh và rã đông phôi nang có thể tác động đến tính toàn vẹn cấu trúc của phôi, thúc đẩy hiện tượng phân tách phôi nang thành hai cấu trúc độc lập. Cơ chế này được giả định có liên quan đến sự hình thành song thai cùng trứng hai bánh nhau, tuy nhiên hiện vẫn chưa có bằng chứng nhất quán từ các nghiên cứu quy mô lớn.¹²

1. 3. Các yếu tố nguy cơ khác

Một số yếu tố từng được giả định có liên quan đến MZT, bao gồm tuổi mẹ, phương pháp thụ tinh (IVF so với ICSI), hỗ trợ thoát màng và xét nghiệm di truyền tiền làm tổ, tuy nhiên không được chứng minh có mối liên hệ rõ ràng trong các nghiên cứu quy mô lớn. MacKenna và cộng sự²⁷ ghi nhận tỷ lệ MZT tương đương giữa các nhóm tuổi trong các chu kỳ chuyển phôi tươi, trong khi Kadam và cộng sự²⁸ chỉ ghi nhận xu hướng tăng nhẹ nguy cơ MZT ở phụ nữ trẻ hơn, nhưng với ý nghĩa lâm sàng hạn chế.

Cả hai nghiên cứu đều cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ MZT giữa IVF và ICSI, giữa có và không sử dụng AH, cũng như giữa các chu kỳ có và không thực hiện PGT, cho thấy các yếu tố này khó có vai trò quyết định trong cơ chế hình thành MZT.

2. Kết luận

Sinh đôi cùng trứng là một hiện tượng hiếm gặp trong tự nhiên nhưng có xu hướng gia tăng rõ rệt trong bối cảnh kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Các bằng chứng hiện nay cho thấy MZT là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa đặc tính sinh học nội tại của phôi, đặc biệt là tính ổn định và khả năng kết dính của ICM, cùng với các yếu tố cơ học và môi trường phát sinh trong quá trình nuôi cấy và can thiệp kỹ thuật.

Trong các yếu tố nguy cơ được khảo sát, chuyển phôi ở giai đoạn phôi nang là yếu tố có mối liên hệ nhất quán nhất với sự gia tăng tỷ lệ MZT, trong khi kỹ thuật đông lạnh – rã đông phôi, phương pháp thụ tinh, hỗ trợ thoát màng và xét nghiệm di truyền tiền làm tổ chưa cho thấy vai trò quyết định dựa trên các nghiên cứu quy mô lớn. Những bằng chứng mới từ HTSS cũng thách thức mô hình cổ điển về thời điểm phân tách phôi, gợi ý rằng MZT, bao gồm cả dạng hai bánh nhau, có thể phát sinh ở những giai đoạn muộn hơn của sự phát triển phôi.

Việc làm rõ cơ chế hình thành MZT không chỉ mang ý nghĩa sinh học mà còn có giá trị lâm sàng quan trọng, góp phần định hướng tối ưu hóa chiến lược nuôi cấy và chuyển phôi, đồng thời hạn chế các hệ quả bất lợi liên quan đến đa thai, ngay cả trong bối cảnh chuyển đơn phôi.