Rối loạn chức năng tuyến giáp và ung thư phụ khoa

Trong hệ nội tiết, tuyến giáp đóng vai trò quan trọng trong điều hòa chuyển hóa, tăng trưởng và biệt hóa của nhiều cơ quan trong cơ thể. Đối với hệ sinh sản nữ, tuyến giáp có mối liên hệ chặt chẽ với trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng. Sự cân bằng của hormone tuyến giáp góp phần điều hoà chu kỳ kinh nguyệt đều đặn, hỗ trợ sự phát triển của nang noãn cũng như đảm bảo khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung, duy trì thai kỳ khoẻ mạnh (1).

Trong thực hành lâm sàng, rối loạn chức năng tuyến giáp thường biểu hiện bằng các triệu chứng không đặc hiệu do đó dễ bị bỏ sót nếu không được chú ý. Nhiều trường hợp phụ nữ đến khám vì hiếm muộn, sẩy thai liên tiếp hoặc rối loạn kinh nguyệt mới được phát hiện có bất thường chức năng tuyến giáp.

Song song đó, ung thư phụ khoa là một trong những nguyên nhân hàng đầu ảnh hưởng đến sức khỏe và chất lượng cuộc sống của phụ nữ. Trong những năm gần đây, khi các yếu tố nguy cơ nội tiết được nghiên cứu sâu hơn, rối loạn tuyến giáp bắt đầu được xem xét như một yếu tố có thể liên quan đến sự hình thành và tiến triển của một số loại ung thư phụ khoa. Mối liên hệ giữa bệnh lý tuyến giáp và ung thư phụ khoa (bao gồm ung thư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng và ung thư cổ tử cung) ngày càng nhận được nhiều sự quan tâm. Các bằng chứng mới cho thấy sự rối loạn các hormone tuyến giáp không chỉ ảnh hưởng đến chức năng sinh lý mà còn có thể tham gia vào quá trình sinh ung thư, thúc đẩy sự tăng sinh tế bào ác tính hoặc làm thay đổi tiên lượng điều trị (2,3).

Các nghiên cứu và phân tích gần đây đưa ra bằng chứng suy giáp có liên quan đáng kể đến nguy cơ ung thư nội mạc tử cung, trong đó, nồng độ TSH được ghi nhận có giá trị tiên lượng khá quan trọng ở một số bệnh lý ung thư phụ khoa.

Bài viết nhằm mục đích phân tích mối liên quan giữa rối loạn tuyến giáp và các loại ung thư phụ khoa dựa trên các nghiên cứu đoàn hệ và phân tích mới nhất. Việc hiểu rõ mối liên hệ này không chỉ giúp định hướng tầm soát mà còn góp phần quản lý toàn diện bệnh nhân trong thực hành lâm sàng.

1. Sinh lý tuyến giáp

Hoạt động của tuyến giáp được điều hòa bởi trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến giáp thông qua Hormone giải phóng Thyrotropin - TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) và Hormone kích thích tuyến giáp - TSH (Thyroid Stimulating Hormone). Sự điều hoà hormone tuyến giáp bắt đầu từ vùng dưới đồi, nơi giải phóng TRH. Khi cơ thể cần điều chỉnh chuyển hóa, vùng dưới đồi sẽ tiết ra hormone TRH và đưa đến tuyến yên trước. Tại đây, TRH kích thích tuyến yên tiết ra TSH – hormone có vai trò trực tiếp tác động lên tuyến giáp. Dưới ảnh hưởng của TSH, tuyến giáp sẽ sản xuất các hormone T3 (Triiodothyronine) và T4 (Thyroxine), giúp điều hòa và duy trì quá trình chuyển hóa cơ thể.

Hormone tuyến giáp ảnh hưởng đến hầu hết mọi hệ thống cơ quan trong cơ thể. Nhìn chung, khi hormone tuyến giáp liên kết với các thụ thể nhân tế bào, chúng sẽ kích hoạt gene làm tăng tốc độ trao đổi chất và sinh nhiệt, dẫn đến tăng tiêu thụ oxy và năng lượng. Ngoài ra, hormone tuyến giáp còn phối hợp với hormone tăng trưởng để kích thích sự phát triển của xương, đồng thời cũng giữ vai trò thiết yếu trong quá trình phát triển và trưởng thành của não bộ (1).

2. Các rối loạn chức năng tuyến giáp thường gặp

Rối loạn chức năng tuyến giáp chủ yếu liên quan đến sự mất cân bằng trong sản xuất hormone, thường biểu hiện dưới hai dạng chính là suy giáp và cường giáp.

Suy giáp là tình trạng tuyến giáp hoạt động kém, làm giảm sản xuất hormone T3 và T4, thường đi kèm với tăng TSH. Ngoài ra, nguyên nhân thường gặp gây suy giáp là viêm giáp Hashimoto, bệnh này phá huỷ tuyến giáp thông qua cơ chế tự miễn dịch, thường được phát hiện thông qua xét nghiệm tìm kháng thể và xét nghiệm chức năng tuyến giáp. Biểu hiện lâm sàng của suy giáp có thể bao gồm mệt mỏi, tăng cân, da khô, lạnh, cũng như rối loạn kinh nguyệt…Ngược lại, cường giáp xảy ra khi tuyến giáp sản xuất quá mức hormone, làm giảm nồng độ TSH. Bệnh Graves là nguyên nhân phổ biến gây cường giáp. Đây là một bệnh tự miễn dịch do sự sản sinh kháng thể thụ thể TSH kích thích sự phát triển của tuyến giáp và giải phóng hormone tuyến giáp. Bệnh nhân sẽ có nồng độ T4 và T3 tăng bất thường, TSH giảm. Người bệnh có thể có các biểu hiện như sụt cân, hồi hộp, run tay, mất ngủ và rối loạn kinh nguyệt…⁽¹⁾

3. Ảnh hưởng của tuyến giáp lên hệ sinh sản

Tuyến giáp có sự tương tác chặt chẽ với trục hạ đồi - tuyến yên - buồng trứng. Các hormone tuyến giáp ảnh hưởng gián tiếp đến hoạt động của buồng trứng, nơi sản xuất estradiol và progesterone. Khi tuyến giáp ổn định, chu kỳ kinh nguyệt diễn ra đều đặn, quá trình phóng noãn được đảm bảo và khả năng thụ thai được duy trì. Ngược lại, nếu tuyến giáp hoạt động kém hoặc quá mức, sự cân bằng hormone bị phá vỡ dẫn đến các rối loạn tại hệ sinh sản như vô kinh, rong kinh hay rối loạn phóng noãn. Ngoài ra, sự hiện diện của suy giáp đã được chứng minh là góp phần vào sự phát triển của hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) do làm tăng nồng độ androgen (4). Sự tương tác này phần nào giải thích tại sao bệnh nhân có rối loạn tuyến giáp thường đi kèm với các triệu chứng lâm sàng về phụ khoa.

Ung thư phụ khoa là những bệnh lý ác tính ảnh hưởng đến cơ quan sinh dục nữ, nhìn chung, các loại ung thư này chiếm khoảng 13% tổng số ca ung thư ở phụ nữ (5). Ung thư phụ khoa bao gồm các khối u ác tính ảnh hưởng đến buồng trứng, tử cung, cổ tử cung, âm đạo và âm hộ, tạo thành một nhóm ung thư đa dạng. Ung thư cổ tử cung là một trong những loại ung thư phụ khoa phổ biến nhất trên toàn thế giới, trong khi ung thư buồng trứng, mặc dù được coi là ít phổ biến hơn, nhưng lại gây tử vong nhiều hơn ung thư cổ tử cung và tử cung (6). Ung thư nội mạc tử cung là loại ung thư phụ khoa chiếm ưu thế ở các nước đang phát triển, ngoài ra ung thư âm đạo và âm hộ tương đối hiếm gặp so với các loại ung thư kể trên. Các yếu tố nguy cơ chính của ung thư phụ khoa bao gồm tuổi tác, tiền sử gia đình, béo phì, đái tháo đường, lối sống ít vận động, tăng huyết áp và đặc biệt là tình trạng sử dụng estrogen kéo dài không đối kháng, mãn kinh muộn hoặc có kinh sớm (7). Điều đáng chú ý là nhiều yếu tố trong số này cũng thường gặp ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng tuyến giáp, gợi ý khả năng tồn tại cơ chế sinh bệnh chung.

Trong thập kỷ qua, hệ thống phân loại ung thư nội mạc tử cung đã có bước tiến dài vượt ra khỏi các đặc điểm mô bệnh học đơn thuần. Dựa trên bản đồ gen (TCGA), ung thư nội mạc tử cung hiện được phân tầng thành các nhóm phân tử khác nhau như nhóm có đột biến POLE, nhóm thiếu hụt sửa chữa bắt cặp DNA sai (dMMR/MSI-H) và nhóm không có biểu hiện phân tử đặc hiệu (NSMP/MSS)(8). Hệ thống phân loại này đã được Hiệp hội Sản phụ khoa Quốc tế (FIGO) chính thức tích hợp vào hướng dẫn cập nhật năm 2023, mở đường cho việc áp dụng mạnh mẽ các liệu pháp trúng đích và điều trị miễn dịch, đồng thời đặt ra yêu cầu phải kiểm soát chặt chẽ các yếu tố nội tiết đi kèm, trong đó có hormone tuyến giáp.

1. Cơ chế bệnh sinh tiềm ẩn giữa tuyến giáp và ung thư phụ khoa

Nhiều giả thuyết đã được đề xuất nhằm giải thích mối liên hệ giữa rối loạn chức năng tuyến giáp và ung thư phụ khoa. Rối loạn chức năng tuyến giáp có thể góp phần vào sự hình thành và phát triển ung thư phụ khoa qua nhiều cơ chế khác nhau. Nhìn chung, cơ chế bệnh sinh có thể hiểu đơn giản qua 3 con đường chính.

Hormone tuyến giáp đặc biệt là T4 gắn vào thụ thể trên bề mặt tế bào, làm kích thích thúc đẩy sự tăng sinh tế bào ung thư, kích thích tăng sinh mạch máu, nuôi dưỡng khối u, hỗ trợ di căn và giúp tế bào ngăn chặn quá trình tự huỷ. Đây là con đường quan trọng giải thích cách tuyến giáp thúc đẩy sự phát triển mà không cần tác động trực tiếp vào nhân tế bào (9). Cơ sở phân tử của mối liên hệ này tập trung ở việc phát hiện ra thụ thể Integrin αvβ3 (10). Đây là một protein xuyên màng biểu hiện quá mức trên tế bào ung thư phụ khoa. Hormone tuyến giáp - T4, gắn trực tiếp vào một vị trí chuyên biệt trên thụ thể này, đóng vai trò như một công tắc kích hoạt hàng loạt thác tín hiệu nội bào quan trọng bao gồm MAPK/ERK và PI3K/Akt (11). Sự kích hoạt này không chỉ thúc đẩy sự phân bào không kiểm soát mà còn đẩy nhanh quá trình chuyển dạng biểu mô - trung mô (EMT), làm giảm các liên kết e-cadherin và tăng cường vimentin, tạo điều kiện cho tế bào ung thư di căn. Hơn thế nữa, tín hiệu từ phức hợp Integrin-T4 còn có khả năng gây phosphoryl hóa chéo Thụ thể Estrogen (ERα) ngay cả khi không có mặt của estrogen, giải thích tại sao sự dư thừa hormone tuyến giáp có thể liên tục nuôi dưỡng các khối u phụ thuộc nội tiết.

Ngoài ra, hormone tuyến giáp chủ yếu là T3, có thể tác động trực tiếp vào nhân tế bào thông qua việc gắn các thụ thể để điều khiển hoạt động của chúng, làm chúng suy giảm hoặc mất chức năng dẫn đến tạo điều kiện cho tế bào đột biến và trở thành ác tính. ⁽¹⁰⁾

Thêm nữa, tuyến giáp làm tăng độ nhạy cảm với estrogen, thúc đẩy mạnh mẽ sự phân bào của tế bào ung thư. Đối với ung thư nội mạc tử cung, việc tiếp xúc quá nhiều với estrogen mà không có đối kháng đầy đủ sẽ trở thành nguy cơ hàng đầu. Cuối cùng, việc mất cân bằng tuyến giáp còn làm thay đổi môi trường trong cơ thể, tăng các chất gây viêm, đồng thời thường đi kèm với béo phì, kháng insulin, hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS). Những tình trạng này tạo ra môi trường thuận lợi cho sự hình thành các tế bào ung thư. ⁽¹²⁾

2. Các bằng chứng liên quan

Gần đây, có khá nhiều nghiên cứu và phân tích xác định mối liên hệ giữa rối loạn tuyến giáp và ung thư phụ khoa. Một phân tích gộp trên 19 nghiên cứu chỉ ra rằng, khoảng 8% phụ nữ mắc ung thư phụ khoa cũng mắc rối loạn tuyến giáp. Riêng đối với ung thư tử cung và các khối u, tỷ lệ nữ giới mắc đồng thời suy giáp là 13% (khoảng tin cậy 95%, 9-18%), tương tự với ung thư phụ khoa nói chung, suy giáp cũng chiếm khoảng 13% (khoảng tin cậy 95%, 10-17%). Nhìn chung, phụ nữ mắc ung thư phụ khoa có nguy cơ gặp các rối loạn tuyến giáp cao gấp 1,56 lần, trong khi ở chiều ngược lại, phụ nữ bị suy giáp có nguy cơ mắc ung thư phụ khoa cao hơn 1,3 lần so với những người không mắc bệnh. Đáng chú ý ở nhóm ung thư tử cung có nguy cơ suy giáp tăng cao gấp 2,65 lần. Trong cùng phân tích, thêm một nghiên cứu xem xét về tỷ lệ tử vong do ung thư buồng trứng và ung thư đường sinh dục nữ, ở phụ nữ mắc bệnh suy giáp và cường giáp so với nhóm đối chứng không mắc các rối loạn tuyến giáp. Tỷ lệ nguy cơ tử vong do ung thư buồng trứng ở phụ nữ cường giáp cao gấp 2,14 lần so với người không cường giáp. Tuy nhiên, ở phụ nữ suy giáp thì không cao hơn đáng kể. Tỷ lệ nguy cơ tử vong do ung thư đường sinh dục nữ ở phụ nữ cường giáp và suy giáp lần lượt là 1,08 và 1,09, cho thấy sự gia tăng không nhiều về nguy cơ tử vong do các loại ung thư này (2).

Một nghiên cứu đoàn hệ tại Đài Loan cũng có kết quả tương tự nhằm xác định mối quan hệ giữa rối loạn tuyến giáp và ung thư phụ khoa (7). Nghiên cứu này so sánh tỷ lệ mắc bệnh ung thư phụ khoa ở những bệnh nhân có hoặc không mắc bệnh tuyến giáp. Phụ nữ bị suy giáp có nguy cơ mắc ung thư phụ khoa cao hơn 1,13 lần so với nhóm bình thường. Tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm này là 0,44/1.000 người/năm. Đáng chú ý, nồng độ TSH cao thường được ghi nhận ở các bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung. Ngược lại, cường giáp có liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ ung thư phụ khoa (thấp hơn 0,86 lần so với nhóm đối chứng). Tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm này chỉ là 0,29/1.000 người/năm (Bảng 1).

Bảng 1: So sánh nguy cơ mắc bệnh và tử vong giữa cường giáp và suy giáp trong ung thư phụ khoa

Mặc dù các nghiên cứu quan sát trên quần thể rộng lớn gợi ý rằng suy giáp làm tăng nguy cơ mắc ung thư phụ khoa, các phương pháp dịch tễ học di truyền hiện đại, đặc biệt là Phân tích Ngẫu nhiên Mendel (Mendelian Randomization - MR) công bố trong giai đoạn 2024-2025, lại mang đến một góc nhìn đảo ngược hoàn toàn (12). Khi sử dụng các biến thể gen di truyền làm đại diện để loại bỏ triệt để yếu tố nhiễu khổng lồ là tình trạng béo phì (BMI), nghiên cứu của Glubb và cộng sự đã chứng minh rằng bản thân suy giáp có tác dụng bảo vệ độc lập, làm giảm đáng kể nguy cơ phát triển ung thư nội mạc tử cung (OR=0,93) (12). Sự nhầm lẫn trong các nghiên cứu quan sát trước đây xuất phát từ việc bệnh nhân béo phì có nguy cơ rất cao mắc cả ung thư và suy giáp, khiến suy giáp bị quy kết oan là nguyên nhân. Trên thực tế, suy giáp có thể đóng vai trò như một chốt chặn trung gian làm chậm lại sự tác động sinh ung của tình trạng thừa cân, thông qua việc giảm thiểu các tín hiệu tăng sinh từ môi trường và huy động cơ chế giám sát miễn dịch tự thân.

Nhìn chung, suy giáp có mối liên quan đáng kể đến nhiều loại ung thư phụ khoa, gợi ý vai trò tiềm tàng của nó trong cơ chế bệnh sinh. Trong khi đó, cường giáp có liên quan đến nguy cơ tử vong cao hơn, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân ung thư buồng trứng.

3. Ý nghĩa lâm sàng và quản lý

Từ những bằng chứng trên, việc quan tâm đến chức năng tuyến giáp trong thực hành lâm sàng là cần thiết. Ở những phụ nữ có rối loạn kinh nguyệt, vô sinh hoặc có yếu tố nguy cơ ung thư phụ khoa, việc tầm soát chức năng tuyến giáp, đặc biệt có thể giúp phát hiện sớm bất thường nhằm can thiệp kịp thời, cải thiện nồng độ nội tiết tổng thể và tiềm năng giảm thiểu nguy cơ phát triển khối u ác tính. Ngoài ra, điều chỉnh chức năng tuyến giáp về trạng thái bình giáp không chỉ cải thiện các rối loạn sinh sản mà còn có thể góp phần hỗ trợ hiệu quả điều trị và cải thiện toàn trạng của bệnh nhân.

Đối với bệnh nhân đã được chẩn đoán ung thư phụ khoa, việc đánh giá trạng thái tuyến giáp là cần thiết để quản lý các tác dụng phụ của điều trị và cải thiện chất lượng sống. Một số liệu pháp điều trị ung thư có thể làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn tuyến giáp sẵn có. Ngược lại, điều trị thay thế hormone tuyến giáp ở bệnh nhân suy giáp cũng cần được theo dõi chặt chẽ (7). Mặc dù mối liên quan đã được ghi nhận, vẫn còn nhiều vấn đề cần được làm rõ để cung cấp bằng chứng mạnh mẽ hơn. Các nghiên cứu tiến cứu quy mô lớn là cần thiết để xác định liệu điều trị rối loạn tuyến giáp có thể làm giảm nguy cơ ung thư phụ khoa hay không.

Trong việc tiên lượng sinh tồn, TSH và fT4 mang ý nghĩa hoàn toàn trái ngược nhau. Theo dữ liệu từ nghiên cứu đoàn hệ EPIC trên Tạp chí Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (JNCI 2024-2026), nồng độ TSH cao và fT4 thấp trước khi chẩn đoán ung thư buồng trứng có liên quan mật thiết đến việc cải thiện đáng kể thời gian sống thêm 10 năm (10-year RMST)(13). Ngược lại, nồng độ fT4 tăng cao làm gia tăng rủi ro tử vong do mọi nguyên nhân lên 10% (HR=1.10). Phát hiện này cảnh báo nguy cơ của việc bù Levothyroxine quá mức (over-replacement) ở các bệnh nhân ung thư phụ khoa có suy giáp; việc duy trì fT4 ở mức thấp-bình thường và chấp nhận một tình trạng suy giáp cận lâm sàng có thể là một chiến lược mang lại lợi ích sống còn.

4. Bối cảnh Ung thư học Miễn dịch (Immuno-Oncology) và Rối loạn tuyến giáp do thuốc (irAEs):

Sự ra đời của các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (ICIs) như Pembrolizumab kết hợp Lenvatinib đã cách mạng hóa phác đồ điều trị ung thư nội mạc tử cung (14). Tuy nhiên, việc kích hoạt hệ thống miễn dịch tất yếu dẫn đến các tác dụng phụ tự miễn (irAEs), trong đó tuyến giáp là cơ quan bị tổn thương với tần suất cao nhất (10-20%) (15). Tổn thương này thường biểu hiện dưới dạng viêm giáp phá hủy gây cường giáp thoáng qua, theo sau là suy giáp vĩnh viễn(16). Việc tầm soát các tự kháng thể như TPOAb và TgAb trước khi điều trị có thể giúp nhận diện nhóm bệnh nhân có nguy cơ bùng phát irAEs lên tới gần 70% (17). Theo hướng dẫn hiện hành của Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu (ESMO), bác sĩ sản phụ khoa và nội khoa ung thư cần thiết lập quy trình theo dõi nồng độ TSH và fT4 mỗi 4 đến 6 tuần trong suốt liệu trình ICIs. Hầu hết các trường hợp suy giáp do thuốc có thể được quản lý an toàn bằng liệu pháp thay thế hormone mà không cần thiết phải trì hoãn hay ngừng phác đồ điều trị miễn dịch cứu sống người bệnh. Hơn thế nữa, sự xuất hiện của suy giáp do ICIs thường được xem là một dấu ấn sinh học tiên lượng sự đáp ứng tốt của khối u với thuốc (15).

Mối giao thoa giữa hệ nội tiết tuyến giáp và ung thư phụ khoa không chỉ dừng lại ở sự đồng mắc dịch tễ học, mà phản ánh một mạng lưới điều hòa sinh học phân tử vô cùng phức tạp. Qua các bằng chứng y học hiện đại, việc duy trì cân bằng chức năng tuyến giáp cần được tiếp cận cá thể hóa sâu sắc. Trong thực hành lâm sàng, việc kiểm soát và tầm soát tuyến giáp không chỉ giúp cải thiện khả năng sinh sản mà còn mang lại lợi ích tiên lượng sinh tồn, đặc biệt qua việc thận trọng tránh bù hormone tuyến giáp quá mức làm kích hoạt các thụ thể integrin màng tế bào ung thư. Đồng thời, trong kỷ nguyên của liệu pháp miễn dịch nhắm trúng đích, sự phối hợp đa chuyên khoa giữa bác sĩ sản phụ khoa, nội khoa ung thư và nội tiết học là chìa khóa để theo dõi, phát hiện sớm và quản lý hiệu quả các rối loạn tuyến giáp có liên quan ung thư phụ khoa, đảm bảo tối ưu hóa lộ trình điều trị toàn diện cho người bệnh.