IVF và yếu tố nguy cơ liên quan đến ung thư phụ khoa

Thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization – IVF) hiện là một trong những phương pháp hỗ trợ sinh sản phổ biến và hiệu quả trong điều trị vô sinh. Cùng với sự gia tăng số lượng chu kỳ IVF trên toàn thế giới, tính an toàn lâu dài của kỹ thuật này, đặc biệt liên quan đến nguy cơ ung thư ngày càng được quan tâm. Trong đó, các loại ung thư được nghiên cứu nhiều nhất bao gồm ung thư vú và các ung thư phụ khoa như ung thư nội mạc tử cung, cổ tử cung và buồng trứng.

Trong số này, ung thư buồng trứng được xem là ung thư phụ khoa có tiên lượng xấu nhất do triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và đa số bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn. Theo thống kê, ung thư buồng trứng đứng thứ bảy trong các loại ung thư phổ biến ở nữ giới và đứng thứ năm trong nhóm ung thư gây tử vong ^[1]. Nhiều yếu tố nguy cơ đã được ghi nhận như tuổi tác, tiền sử gia đình, đột biến gen BRCA, lạc nội mạc tử cung và chẩn đoán vô sinh. Chính vì vậy, mối liên quan giữa điều trị vô sinh bằng IVF và nguy cơ ung thư buồng trứng ngày càng được chú ý.

Bên cạnh ung thư buồng trứng, nguy cơ ung thư nội mạc tử cung và ung thư vú cũng được quan tâm do đây là các ung thư phụ thuộc hormone. Trong IVF, việc sử dụng thuốc kích thích buồng trứng làm tăng nồng độ estrogen và progesterone tạm thời, từ đó làm dấy lên lo ngại về khả năng thúc đẩy quá trình sinh ung thư. Tuy nhiên, việc đánh giá chính xác vai trò của IVF còn gặp nhiều khó khăn do nhóm bệnh nhân vô sinh thường đi kèm nhiều yếu tố nguy cơ nền như hội chứng nội tiết – chuyển hóa - buồng trứng (polyendocrine metabolic ovary syndrome - PMOS), béo phì, chưa sinh con hoặc rối loạn nội tiết. Vì vậy, câu hỏi liệu nguy cơ ung thư xuất phát từ bản thân kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (HTSS) hay từ nền tảng vô sinh vẫn còn là vấn đề đang được tranh luận.

Nhiều cơ chế sinh học đã được đề xuất nhằm giải thích mối liên quan tiềm tàng giữa IVF và ung thư phụ khoa. Trong đó, cơ chế được quan tâm nhiều nhất liên quan đến quá trình kích thích buồng trứng trong hỗ trợ sinh sản. Việc sử dụng các thuốc kích thích buồng trứng như gonadotropin và clomiphene citrate làm tăng nồng độ estrogen, progesterone và gonadotropin, từ đó hình thành các giả thuyết về nguy cơ sinh ung thư ^[1], [2]. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện tại chủ yếu mang tính giả thuyết sinh học và chưa được xác nhận đầy đủ trên lâm sàng. Điều này phần lớn do dữ liệu còn hạn chế, chủ yếu từ các nghiên cứu quan sát, với nhiều hạn chế phương pháp luận như thời gian theo dõi ngắn, cỡ mẫu nhỏ và chưa kiểm soát đầy đủ các yếu tố gây nhiễu.

Giả thuyết đầu tiên có liên quan đến lý thuyết “rụng trứng liên tục”. Theo giả thuyết này, việc rụng trứng lặp lại gây tổn thương và tăng số lần tái tạo biểu mô buồng trứng. Sự tổn thương – tái tạo lặp lại liên tục tăng nguy cơ sao chép lỗi DNA, đặc biệt là đột biến p53 – một dấu ấn quan trọng của ung thư mô buồng trứng ^[3]. Ngoài ra, quá trình rụng trứng được xem như một phản ứng viêm sinh lý, đi kèm với sự gia tăng cytokine viêm và các gốc oxy hóa tự do (reactive oxygen species - ROS) được phóng thích từ dịch nang. Chính các hoạt chất này gây tăng stress oxy hóa, tổn thương DNA và thúc đẩy tăng sinh tế bào, tạo môi trường thuận lợi cho quá trình sinh ung thư. Bên cạnh đó, trong IVF, việc kích thích nhiều nang noãn phát triển đồng thời có thể làm tăng lượng dịch nang xuất hiện trong cơ thể. Lượng dịch này mang theo một lượng lớn ROS và môi trường viêm tác động trực tiếp đến biểu mô buồng trứng và biểu mô vòi tử cung. Việc phơi nhiễm kéo dài có thể thúc đẩy chuyển dạng ác tính ở các tế bào ung thư biểu mô tuyến thanh dịch độ cao (High-grade serous ovarian carcinoma - HGSOC) ^[3] [4].

Bên cạnh đó, nhiều ung thư phụ khoa phụ thuộc vào nội tiết estrogen và progesterone, do đó phơi nhiễm nội tiết nội sinh được xem là một yếu tố nguy cơ đáng kể. Chẳng hạn như ung thư nội mạc tử cung loại I, nguy cơ đột biến gen, đặc biệt là PTEN, có thể tăng khi có sự tăng sinh và bong tróc nội mạc tử cung lặp đi lặp lại dưới tác động của estrogen. Bên cạnh đó, progesterone đóng vai trò bảo vệ thông qua giảm rụng trứng và tăng apoptosis ở nhóm tế bào bất thường. Một số nghiên cứu nhận thấy, nhóm phụ nữ vô sinh có rối loạn rụng trứng hoặc thiếu progesterone tăng nguy cơ ung thư hơn, cho thấy vai trò của bệnh lý nền có thể quan trọng hơn tác động của điều trị HTSS ^[3].

Mặc dù có nhiều cơ chế sinh học được đề xuất, các thay đổi nội tiết do kích thích buồng trứng (KTBT) thường mang tính tạm thời. Các bằng chứng hiện tại không ủng hộ mối liên quan nhân quả rõ ràng giữa thuốc KTBT và nguy cơ ung thư phụ khoa (UTPK), và những nguy cơ quan sát được có thể bị ảnh hưởng đáng kể bởi các yếu tố nền liên quan đến vô sinh.

1. Ung thư buồng trứng

Các nghiên cứu hiện nay cho thấy IVF có thể liên quan đến tăng nhẹ nguy cơ ung thư buồng trứng (UTBT), tuy nhiên kết quả vẫn còn nhiều tranh cãi. Trong nghiên cứu tổng quan của nhóm tác giả Sambasivam và cộng sự năm 2025, nguy cơ UTBT tăng lên sau khi bệnh nhân thực hiện điều trị vô sinh ^[5]. Nguy cơ này chủ yếu đến từ các loại thuốc điều trị. Chẳng hạn, việc sử dụng clomiphene citrate tăng nguy cơ 0,94 lần, trong khi các thuốc đường uống khác tăng nguy cơ 0,66 lần. Nhóm tác giả ghi nhận có sự đồng nhất giữa các nghiên cứu phân tích, nên dữ liệu có thể đáng tin cậy.

Tuy nhiên, những yếu tố gây nhiễu từ bệnh nhân có thể tác động đến kết quả. Các yếu tố nguy cơ UTBT có xu hướng liên quan nhiều đến nguyên nhân vô sinh, tiền sử bệnh, tiền sử thai kỳ và thời gian điều trị hơn là các kỹ thuật can thiệp. Dẫn chứng của Rossing và cộng sự cho thấy, nhóm bệnh nhân có tiền sử UTBT từ gia đình cũng gia tăng nguy cơ ung thư sau điều trị ^[6]. Việc sử dụng các biện pháp tránh thai cũng cần lưu ý. Các thuốc tránh thai có thể tăng nguy cơ UTBT gần 3 lần so với dụng cụ tránh thai nếu sử dụng liên tục trong vòng 3 năm ^[7].

Tiền sử thai kỳ cũng là một yếu tố gây nhiễu. Nguy cơ UTBT cao hơn ở nhóm bệnh nhân sau 30 tuổi chưa có con ^[8]. Mặc dù đã can thiệp điều trị vô sinh, nhưng những phụ nữ chưa có thai vẫn có nguy cơ mắc ung thư cao hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm bệnh nhân thành công ^[9].

Lạc nội mạc tử cung cũng tác động đến nguy cơ ung thư. Phụ nữ được chẩn đoán lạc nội mạc tử cung có thể tăng nguy cơ phát triển khối u buồng trứng khoảng 3-8 lần ^[10], hay thậm chí có thể lên đến 12,4 lần ^[11].

Với những nghiên cứu thu thập dữ liệu trong thời gian dài, các ảnh hưởng cũng dần được chứng minh. Nghiên cứu của Tworoger và cộng sự sau 28 năm cho thấy, vô sinh có liên quan đến UTBT ^[7]. Các thuốc KTBT tăng nguy cơ ung thư cao gấp 2 lần khi so sánh giữa nhóm bệnh nhân vô sinh có điều trị và không điều trị, dữ liệu ghi nhận sau 14 năm thu thập ^[8]. Dữ liệu hơn 15 năm của Van và cộng sự lại cho thấy, nguy cơ tăng chủ yếu là UTBT giáp biên ^[12]. Số chu kỳ điều trị cũng tương quan thuận với nguy cơ ung thư ^[13]. Trong khi đó, Luke và cộng sự thực hiện một trong những nghiên cứu quy mô lớn đầu tiên trên 113.226 phụ nữ trải qua ART, với thời gian theo dõi trung bình 4,87 năm, ghi nhận 48 trường hợp UTBT. Kết quả cho thấy nguy cơ tăng nhưng không có ý nghĩa thống kê, tuy nhiên, phát hiện này bị hạn chế bởi số ca mắc thấp và thời gian theo dõi tương đối ngắn [14].

Nhìn chung, các bằng chứng hiện tại cho thấy IVF có liên quan đến tăng nguy cơ UTBT, nhưng nguyên nhân chủ yếu đến từ các vấn đề từ phía bệnh nhân hơn là kỹ thuật can thiệp. Vậy nên, các bác sĩ cần cân nhắc khi khai thác thông tin để tư vấn hoặc cá thể hoá phác đồ phù hợp.

2. Ung thư nội mạc tử cung

Ung thư nội mạc tử cung (UTNMTC) được chia thành 2 loại: loại I (thể carcinoma tuyến dạng nội mạc tử cung) và loại II (thể thanh dịch). UTNMTC loại I thường phổ biến hơn, chiếm khoảng 60-80% trong nhóm bệnh nhân và phụ thuộc vào estrogen. Chính vì vậy, các giả thuyết được đặt ra về tính an toàn của IVF với UTNMTC khi quá trình KTBT làm tăng estrogen và tăng sinh nội mạc tử cung ^[4].

Các nghiên cứu hiện nay đều cho thấy IVF không làm tăng nguy cơ UTNMTC ở nhóm bệnh nhân có điều trị khi so với nhóm chứng, kể cả ở những nghiên cứu theo dõi hơn 20 năm ^[14]. Ở nhóm bệnh nhân hiếm muộn, nguy cơ ung thư cũng không khác biệt giữa nhóm có hoặc không can thiệp các kỹ thuật HTSS. Yếu tố nguy cơ này cũng không tương quan với số chu kỳ điều trị như UTBT. Nhận định này cũng được đồng thuận bởi ASRM và Cochrane ^[4].

Tuy nhiên, khi so sánh các bệnh lý nền, nguy cơ UTNMTC ở nhóm bệnh nhân béo phì cao gấp 4 lần và nhóm bệnh nhân lạc nội mạc tử cung cao gấp 1.7 lần. Bên cạnh đó, nhiều phân tích tổng hợp cho thấy việc sử dụng clomiphene citrate với liều lượng lớn hơn 2000mg và nhiều hơn 7 chu kỳ điều trị ở nhóm bệnh nhân hiếm muộn tăng nguy cơ UTNMTC ^[4]. Tuy nhiên, bằng chứng này không đủ mạnh để kết luận tính tương quan, vì những bệnh nhân sử dụng clomiphene citrate đa số đều có bệnh lý nền như PMOS, rối loạn phóng noãn và béo phì – đều là các yếu tố nguy cơ cao. Việc phân biệt do sử dụng thuốc hay do bệnh lý nền tác động tính tương quan vẫn chưa được rõ ràng.

3. Ung thư cổ tử cung

Ngược lại với các dẫn chứng về ảnh hưởng hoặc không ảnh hưởng của IVF với UTBT và UTNMTC, ung thư cổ tử cung (UTCTC) được nhận thấy có xu hướng giảm ở nhóm bệnh nhân điều trị hiếm muộn. Theo thống kê của Reid và cộng sự (2021), tỷ số chênh (OR – odds ratio) giữa nhóm bệnh nhân điều trị IVF và UTCTC là 0,58, nhưng khi loại bỏ nhóm không có chẩn đoán vô sinh, OR tăng lên 0,79 ^[15]. Liệu điều này có thể khẳng định, “vô sinh” là yếu tố giảm nguy cơ ung thư?

Nguyên nhân chính từ bản chất của UTCTC – không phải là ung thư phụ thuộc hormone, mà do virus gây u nhú (Human papillomavirus – HPV). Xu hướng giảm có thể liên quan đến những yêu cầu trong điều trị, chẳng hạn tầm soát cổ tử cung trong IVF – giúp phát hiện sớm các nguy cơ. Đồng thời, nhận thức về ung thư ở nhóm bệnh nhân điều trị cũng cao hơn do các vấn đề liên quan đến kinh tế thu nhập [16].

Mặc dù nhiều cơ chế sinh học đã được đề xuất nhằm giải thích mối liên quan giữa IVF và ung thư phụ khoa, các bằng chứng hiện tại vẫn chưa đủ mạnh để khẳng định IVF là yếu tố nguy cơ độc lập của ung thư. Do đó, IVF hiện vẫn được xem là phương pháp điều trị vô sinh tương đối an toàn và không nên trì hoãn điều trị chỉ vì lo ngại nguy cơ ung thư phụ khoa.

Theo đồng thuận của Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (American Society for Reproductive Medicine – ASRM), việc cá thể hóa điều trị vẫn đóng vai trò quan trọng, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao như tiền sử gia đình UTBT, lạc nội mạc tử cung, PMOS và béo phì. Việc lựa chọn phác đồ KTBT phù hợp, hạn chế sử dụng clomiphene citrate kéo dài và giảm số chu kỳ kích thích không cần thiết có thể giúp tối ưu tính an toàn lâu dài cho bệnh nhân. Bên cạnh đó, tầm soát phụ khoa định kỳ, bao gồm khám phụ khoa, tầm soát HPV, tế bào cổ tử cung và theo dõi nội mạc tử cung ở nhóm nguy cơ cao vẫn cần được duy trì trước, trong và sau điều trị HTSS [4].

Do ung thư là bệnh lý có thời gian tiềm tàng kéo dài, các nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn với thời gian theo dõi lâu hơn vẫn cần thiết để đánh giá chính xác hơn mối liên quan giữa IVF và nguy cơ ung thư phụ khoa trong tương lai.

IVF là phương pháp hỗ trợ sinh sản hiệu quả và ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong điều trị vô sinh. Các nghiên cứu hiện nay cho thấy chưa có bằng chứng mạnh khẳng định IVF làm tăng nguy cơ ung thư phụ khoa, bao gồm ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung, ung thư cổ tử cung. Phần lớn dữ liệu cho thấy yếu tố nguy cơ từ tình trạng vô sinh và các rối loạn nội tiết đi kèm đóng vai trò quan trọng hơn bản thân kỹ thuật IVF.  Việc theo dõi liên tục và lâu dài nên được thực hiện để đánh giá chính xác tính an toàn của IVF. Đồng thời, tư vấn cá thể hóa, sử dụng phác đồ kích thích buồng trứng hợp lý và theo dõi định kỳ ở những phụ nữ có yếu tố nguy cơ cao là cần thiết nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn lâu dài cho người bệnh.