Thạc sĩ Bác sĩ Võ Thanh Liên Anh

Bệnh viện Hùng Vương

Giới thiệu

Vai trò của hormone LH trong một chu kỳ phát triển nang noãn tự nhiên đã khẳng định. Đối với chu kỳ thực hiện IVF/ICSI, kích thích nang noãn thường được thực hiện với FSH tái tổ hợp và GnRH analogue nhằm ức chế sự xuất hiện đỉnh LH sớm. Có rất nhiều ý kiến liên quan đến việc sử dụng GnRH analogue có ảnh hưởng như thế nào đến mức LH nội sinh, vốn cũng có vai trò trong sự phát triển nang noãn. Một số phác đồ kích thích buồng trứng đã phối hợp bổ sung LH ở những thời điểm khác nhau trong pha nang noãn. Tuy nhiên hiệu quả của việc phối hợp này hiện nay vẫn chưa thống nhất rõ.

Sinh lý hoạt động FSH và LH

Nang noãn phát triển cần cả 2 hormone hướng sinh dục FSH và LH. Theo giả thuyết "2 tế bào- 2 hormone sinh dục"-"two cell- two gonadotrophin", FSH chịu trách nhiệm cho sự phát triển, tăng sinh của tế bào hạt, phát triển nang noãn và hoạt động thơm hóa. Trái lại, LH chịu trách nhiệm cho sự phát triển của tế bào vỏ và tổng hợp androgen (dehydroepiandrosterone, androstenedione, và testosterone) từ cholesterol và pregnenolone nhờ hoạt động kích thích của 17 α-hydroxylase. Androgen được tổng hợp từ tế bào vỏ này sẽ là tiền chất cho quá trình tổng hợp estrogen của tế bào hạt. Hai hormone này là động lực chính cho sự phát triển nang noãn. Ngoài ra, LH cũng cần cho sự sản xuất progesterone sau phóng noãn để duy trì nội mạc.

Hormone LH được tổng hợp bởi các tế bào sinh dục ở thùy trước tuyến yên. Sự tiết LH bình thường phụ thuộc vào nhịp điệu chế tiết sinh học của GnRH, được cân bằng bởi cơ chế feedback âm và dương. Nồng độ estrogen cao sẽ tạo feedback dương lên LH, và ở pha hoàng thể progesterone sẽ tạo feedback âm lên sự chế tiết LH. Như vậy, nếu nồng độ LH dưới mức tối thiểu cần thiết, thì nồng độ estrogen tổng hợp sẽ không đầy đủ cho sự phát triển của nội mạc và hình thành hoàng thể.

Vấn đề đặt ra

Cần bổ sung LH?

LH nội sinh có đủ để duy trì phát triển đa noãn?

Tất cả mọi đối tượng đều cần bổ sung LH, hay chỉ 1 nhóm riêng?

Nhóm bệnh nhân hypogonadotropic hypogonadism

Tác giả Shoham công bố nghiên cứu đầu tiên về vai trò của FSH và LH ở bệnh nhân hypogonadotropic hypogonadism vào năm 1993 (1), nhận thấy rằng r-hFSH đủ cho sự phát triển của nang noãn nhưng không thể kích thích tổng hợp estrogen. Điều này có thể do nồng độ LH nội sinh trong tuần hoàn của những bệnh nhân này là rất thấp (Hình 1).

Chứng tỏ rằng hormone LH là bắt buộc cho sự tổng hợp estrogen. Thế nhưng ngưỡng cần thiết LH tối thiểu là bao nhiêu để đạt được sự tổng hợp E2 đầy đủ khi kích thích buồng trứng. Một nghiên cứu đa trung tâm ở Châu Âu đã thực hiện nghiên cứu trên các bệnh nhân hypogonadotropic hypogonadism sử dụng 150 IU r-hFSH kết hợp với  lần lượt giả dược, 25, 75, 225 IU r-hLH (2). Nghiên cứu cho thấy có mối liên quan rõ ràng giữa liều r-hLH và nồng độ E2 trong pha nang noãn. Nồng độ E2 ở các nhóm bệnh nhân trên lần lượt là 65±40, 195±94, 1392±585, 2441±904 pmol/L. Sự phát triển của nội mạc cũng có mối liên hệ dương theo nhóm 75IU r-hLH, và tương đương ở 2 nhóm sử dụng 75IU và 225IU r-hLH, mặc dù nồng độ E2 cao gấp đôi ở nhóm 225IU r-hLH. Đa số các bệnh nhân (79%) nhận 75 và 225IU r-hLH có nang noãn phát triển, đồng thời số nang cũng nhiều hơn so với các nhóm còn lại chỉ đạt 27%. Nghiên cứu trên cho thấy liều 75IU r-hLH mỗi ngày là đủ cho sự phát triển nang noãn bình thường ở những bệnh nhân hypogonadotropic hypogonadism.

Nhóm bệnh nhân có phóng noãn hay không phóng noãn theo phân loại II của WHO (sử dụng GnRH analogue)

Chọn lựa phác đồ tốt nhất đối với những bệnh nhân sử dụng GnRH đồng vận đã được tranh cãi rất nhiều từ những đầu thập niên 90. Với việc sử dụng GnRH đồng vận rất hiệu quả nhằm ngăn ngừa đỉnh LH sớm, hỗ trợ pha hoàng thể là cần thiết trong các chu kỳ sử dụng GnRH đồng vận này, bởi vì sự sản xuất LH vẫn còn bị ức chế ít nhất 10 ngày sau ngưng đồng vận (3). Tuy nhiên, sự chiêu tập nang noãn dường như không ảnh hưởng, nang noãn có thể đạt đến sự phát triển đầy đủ cho dù sử dụng FSH tinh khiết thiếu LH như FSH tái tổ hợp (4). Do đó, vai trò của LH nội sinh trong quá trình kích thích nang noãn thu hút sự quan tâm nhiều từ những năm đầu IVF.

Cho đến thời điểm hiện tại, chứng cứ y khoa cho thấy rằng ở những phụ nữ có phóng noãn hay không phóng noãn theo phân loại II của WHO, mức LH nội sinh thấp trong kích thích buồng trứng IVF sử dụng GnRH đồng vận không làm giảm tỉ lệ thai diễn tiến (ongoing pregnancy) (5).

Do đó, lựa chọn gonadotrophin để kích thích buồng trứng trong IVF nên sử dụng thuốc có chi phí ít tốn kém nhất. Hiện tại chưa có bằng chứng cho thấy sự khác nhau về tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ sanh sống trên một phụ nữ khi so sánh giữa hMG và rFSH (OR 1.27; 95% CI 0.98-1.64). Các kết cục thứ phát khác có sự khác nhau chưa rõ ràng, mặc dù tỉ lệ có thai lâm sàng thiên cao hơn về phía hMG (OR 1.28; 95%CI 1.0-1.64) (6).

Đối với chu kỳ sử dụng GnRH đối vận, so sánh giữa pHMG và rFSH cũng cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ thai diễn tiến cũng như tỉ lệ sẩy thai (7).

Tuy nhiên cũng không loại trừ việc bổ sung LH trong pha nang noãn có thể có lợi, độc lập với mức LH nội sinh. Do đó, có rất nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả và sự an toàn của việc kết hợp rLH với FSH trong kích thích buồng trứng trong IVF (8). Với phân tích gộp gồm 14 nghiên cứu RCT được thu nhận (11 nghiên cứu sử dụng GnRH đồng vận, 3 nghiên cứu sử dụng GnRH đối vận). Ở chu kỳ sử dụng GnRH đồng vận, kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ sanh sống ở 2 nghiên cứu (OR 1.51, 95% CI 0.79 -2.87), tỉ lệ thai lâm sàng ở 7 nghiên cứu (OR 1.15, 95% CI 0.91 - 1.45), tỉ lệ thai diễn tiến ở 7 nghiên cứu (OR 1.22, 95% CI 0.95 to 1.56). Ở  3 nghiên cứu sử dụng GnRH đối vận, cũng không có sự  khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng (1 nghiên cứu: OR 0.79, 95% CI 0.26 -2.43) và tỉ lệ thai diễn tiến (2 nghiên cứu: OR 0.83, 95% CI 0.39 -1.80), không có dữ kiện về tỉ lệ sanh sống. Chỉ ở đối tượng đáp ứng buồng trứng kém, có sự gia tăng tỉ lệ có thai thiên về nhóm có bổ sung rLH (3 nghiên cứu: OR 1.85, 95% CI 1.10 -3.11). Tuy nhiên điểm hạn chế là cỡ mẫu nhỏ. Ngoài ra, tỉ lệ sẩy thai cũng giảm ở nhóm có bổ sung rLH. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của tác giả Westergaard năm 2000, thấy việc ức chế LH quá mức sau giải mẫn cảm tuyến yên với GnRH đồng vận có thể dẫn đến tăng tỉ lệ sẩy thai sớm gấp 5 lần (p<0.005) (9).

Ở phác đồ sử dung GnRH đối vận, nhóm bổ sung LH thấy đạt nồng độ E2 ngày chích hCG, và số trứng trưởng thành cao hơn. Tuy nhiên tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng và sẩy thai cũng không khác biệt (10).

Kết luận

Dựa trên các chứng cứ y khoa hiện tại cho thấy rằng cả 2 gonadotropins đều cần cho sự chế tiết estrogen đầy đủ. Sử dụng cả FSH và LH ngoại sinh là bắt buộc ở các bệnh nhân hypogonadotropic hypogonadism. Liều 75IU r-hLH mỗi ngày là đủ cho sự phát triển nang noãn.

Đối với nhóm bệnh nhân còn lại, việc bổ sung LH cần đánh giá cụ thể từng trường hợp, để việc bổ sung LH thật sự mang lại lợi ích cho bệnh nhân. Hiện tại, bổ sung LH thích hợp cho các bệnh nhân được cho là đáp ứng buồng trứng kém, hoặc bệnh nhân lớn tuổi với nguy cơ sẩy thai cao.

Tài liệu tham khảo

1. Shoham Z, Mannaerts B, Insler V, Coelingh-Bennink HJ. Induction of follicular growth using recombinant human follicle-stimulating hormone in two volunteer women with hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril 1993;59:738–42.

2. The European Recombinant Human LH Study group. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH-and FSH- deficient anovulatory women: a dose-finding study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1507-14.

3. Broekmans F, Bernardus R, Berkhout G, Schoenmaker J. Pituitary and ovarian suppression after early follicular and mid-luteal administration of LHRH agonist in a depot formulation: decapeptyl CR. Gynecoligal Endocrinology 1992;6:153-61.

4. Daya S. Updated meta-analysis of recombinant follicle stimulating hormone (FSH) versus urinary FSH for ovarian stimulation in assisted reproduction. Fertility and sterility 2002;77(4):711-4.

5. Kolibianakis EM, Collins J, Tarlatzis B, Papanikolaou E, Devroey P. Are endogenous LH levels during ovarian stimulation for IVF using GnRH analogues associated with the probability of ongoing pregnancy? A systematic review. Hum Reprod Update 2006;12:3-12.

6. Van Wely et al, Cochrane Database Syst Rev. CD003973. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles.

7. E. Bosch, C. Vidal, E. Labarta, C. Simon, J. Remohi and A. Pellicer. Highly purified hMG versus recombinant FSH in ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists—a randomized study. Human Reprod 2008;10:2346-51.

8. Mochtar MH, Van der Veen F, Ziech M, van Wely M. Recombinant Luteinizing Hormone (rLH) for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005070. DOI:10.1002/14651858.CD005070.pub2.

9. Westergaard LG, Laursen SB, Andersen CY. Increased risk of early pregnancy loss by profound suppression of luteinizing hormone during ovarian stimulation in normogonadotropic women undergoing assisted reproduction. Human Reproduction 2000;15:1003–8.

10. Baruffi et al. Recombinant LH supplementation to recombinant FSH during induced ovarian stimulation in the GnRH antagonist protocol: a meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2007 Jan;14(1):14-25.