CNSH. Khổng Tiết Mây Như – IVFMD

Trong những năm gần đây, xu hướng xã hội trì hoãn việc sinh sản ngày càng tăng dẫn đến tỉ lệ sinh con thấp gia tăng do suy giảm số lượng và chất lượng noãn phụ thuộc vào độ tuổi. Điều này khiến nhiều phụ nữ phải can thiệp điều trị IVF và ICSI nhưng tỉ lệ trẻ sinh sống trên mỗi lần thu nhận noãn thấp, giảm mạnh từ 47,5% ở tuổi 35 xuống 4,1% ở tuổi 42. Để cải thiện tỉ lệ sinh sống, nhiều phòng khám chuyển nhiều hơn 1 phôi tại một thời điểm cho bệnh nhân. Tuy nhiên, việc này có liên quan đến nguy cơ đa thai rất cao, dẫn đến sinh non, sẩy thai hoặc trẻ phát triển không toàn diện. Do đó, một phương pháp tiếp cận đáng tin cậy và không xâm lấn giúp lựa chọn noãn dựa trên các yếu tố dự đoán sinh sản thành công là một trong những mục tiêu quan trọng của y học sinh sản hiện đại. Tiêu chuẩn vàng để xác định chất lượng noãn, phôi là đánh giá hình thái bởi các chuyên viên phôi học, tuy nhiên, gần đây hơn, là chuyển hướng tập trung vào phân tích giải trình tự bộ gene qua học máy (Machine Learning - ML) thuộc công nghệ trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence – AI). Trong tổng quan hệ thống này, sẽ đưa ra các phương pháp gần đây được thử nghiệm và áp dụng để đánh giá chất lượng noãn trong ART dựa trên các tài liệu được công bố trong thập kỷ trước.
 
Trong 2.266 dữ liệu được tìm thấy thì có 26 bài báo cuối cùng được chọn lọc có sử dụng các chỉ thị về chất lượng noãn (sự phân chia thoi vô sắc, chiều dài telomere, thể cực, màng trong suốt, kích thước nang noãn) nhằm tiên lượng cho kết cục ART bao gồm chất lượng phôi, tỉ lệ thụ tinh, làm tổ, thai lâm sàng, thai diễn tiến và tỉ lệ trẻ sinh sống .
 
Sau khi khảo sát tài liệu đã trình bày trong 10 năm qua thì đặc điểm chất lượng noãn được chia thành ba loại, bao gồm hình thái noãn được đánh giá bởi các chuyên viên phôi học, các chỉ thị gene và protein, hệ thống phân loại có sự hỗ trợ của ML sử dụng hình ảnh noãn. Kết quả cho thấy:
- Về thoi vô sắc thì sự hiện diện, vắng mặt, hình dạng, vị trí và kích thước được nhìn thấy bằng kính hiển vi phân cực có thể ảnh hưởng đến kết quả ART. Cụ thể là sự hiện diện của thoi vô sắc được dự đoán là cải thiện tỉ lệ thụ tinh (79,7%) so với nhóm không xuất hiện thoi vô sắc (72,5%, P<0,01) nhưng không ảnh hưởng đến chất lượng phôi. Các nghiên cứu còn xác nhận không có sự khác biệt về tỉ lệ làm tổ, thai lâm sàng hoặc tỉ lệ trẻ sinh sống giữa hai nhóm này. Ngoài ra, thoi vô sắc có kích thước 90-120µm² có tương quan với tỉ lệ thụ tinh cao (83,8%) khi so sánh với noãn có thoi vô sắc lớn hơn (74,5%) hay nhỏ hơn (75,6%); từ đó cho thấy kết quả thai lâm sàng được cải thiện với tỉ lệ lần lượt là (29,4%; 12% và 9,4%).
- Về chiều dài telomere (sự lặp lại của axit nucleic ở các điểm cuối nhiễm sắc thể, mang lại sự ổn định về cấu trúc và hệ gene) trong các tế bào xung quanh noãn được xem là yếu tố dự báo tiềm năng phát triển noãn. Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy chiều dài telomere tương đối dài hơn trong tế bào hạt quanh noãn mà sau đó phát triển thành phôi chất lượng tốt (4,83) so với nhóm trở thành phôi chất lượng kém (3,85; P<0,05).
- Về hình thái thể cực I được cho là phản ánh khả năng tồn tại của noãn nhưng nhiều bằng chứng lại cho thấy sự phân mảnh bất thường của thể cực I không dự đoán được tỉ lệ thụ tinh (OR=1,07, 95% KTC, 0,73-1,57) hoặc tạo phôi (OR=1,58, 95% KTC, 0,97-2,59).
- Mức độ lưỡng chiết của màng trong suốt: Các nghiên cứu trước đây đều cho rằng mức độ lưỡng chiết cao hơn có liên quan đến tỉ lệ làm tổ, mang thai và trẻ sinh sống cao hơn. Tuy nhiên, bài báo cáo gần đây lại thể hiện độ lưỡng chiết thấp hơn (35±30) tương quan thuận với phôi chất lượng tốt (40±33). Kết quả mang thai cũng có điểm lưỡng chiết thấp hơn (loại 0: 14% và loại 1: 34%) so với điểm cao hơn (loại 2: 20% và loại 3: 31%, P=0,22).
- Hình thái học được đánh giá là bình thường với ba đặc điểm chính: noãn với tế bào chất rõ, đều màu, không hạt, không thể vùi và không có không bào; kết cấu và độ hạt mịn đồng nhất, thể cực I tròn hoặc hình trứng với bề mặt trơn thì chỉ dự đoán thành công tỉ lệ làm tổ là 11,11% so với nhóm có hình thái bất thường (7,33%, P<0,05) nhưng không có sự khác biệt trong tỉ lệ thụ tinh và chất lượng phôi giữa hai nhóm.
- Kích thước trung bình của nang noãn mà có noãn thụ tinh thành công là 18,1±2,3mm tương đương với noãn không thể thụ tinh là 18,3±2,3mm; P=0,54. Bên cạnh đó, các dữ liệu cũng chỉ ra rằng thể tích nang (nhỏ=0,3-0,9mL; trung bình=1-6mL; lớn >6mL) không phản ánh được tỉ lệ thụ tinh và tỉ lệ tạo phôi nang với các chỉ số tương ứng (nang nhỏ: 85,1% và 40,5%; nang trung bình: 75,3% và 40,6%; nang lớn: 81,4% và 37,2%).
- Thêm vào đó, nghiên cứu còn đánh giá sự trao đổi chất và sinh tổng hợp từ noãn và các tế bào hạt của nó. Một số phương pháp được thực hiện như là qRT-PCR, microarray và phân tích sự trao đổi chất và protein của môi trường nuôi cấy.
+ Tế bào hạt quanh noãn (cumulus cells - CCs): sự biểu hiện của RNA thông tin (messenger RNA – mRNA) trong CCs là cao hơn đối với noãn phát triển thành phôi chất lượng tốt (OR=1,01; 95% KTC, 1,00-1,02). Ngoài ra, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng gene hyaluronan synthase 2 (HAS2), VCAN, gene thụ thể progesterone (PR), gene thụ thể hormone kích thích nang trứng (FSHR) mang lại tỉ lệ thành công cao nhất là 56% trong việc chọn lọc noãn có tiềm năng phát triển thành phôi nang. Hơn nữa, các RNA không mã hóa có kích thước dài (long noncoding RNAs – lncRNAs), AK124742 và PSMD6 có sự biểu hiện gene cao hơn đáng kể ở phôi chất lượng tốt khi so với nhóm đối chứng lần lượt là 72,5% và 62,5%, P<0,01. Đặc biệt, AK124742 được chứng minh là dự đoán có giá trị về kết quả thai lâm sàng (AUC=0,78; 95% KTC, 0,64-0,93).
+ Tế bào hạt (granulosa cells – GCs): mức độ của yếu tố tế bào gốc (stem cell factor – SCF) trong GCs là 6,65ng/mL được dự đoán trong biểu hiện mRNA của phôi chất lượng tốt với độ nhạy là 64,4% và độ đặc hiệu là 78,1% nhưng không có sự khác biệt về tỉ lệ thụ tinh, làm tổ và thai lâm sàng.   
+ Dịch nang (follicular fluid - FF): peptide trong FF có tiềm năng dự đoán sự thành công ART với AUC=0,97, độ nhạy 82% và độ đặc hiệu là 84%. Biểu hiện protein của Apolipoprotein B trong FF có xu hướng cao hơn trong FF xung quanh noãn thụ tinh thành công (53,2% và 11,4%, P=0,001) và khả năng phát triển phôi N2 chất lượng tốt cao hơn nếu sự biểu hiện này ở mức 112-230ng/mL (OR=4,8; 95% KTC, 1,04-22,41; P=0,045). Trong chỉ thị amino acid của FF thì mức độ serine cao hơn ở noãn có ra thai lâm sàng (4,0±0,98 và 3,51±0,9). Nồng độ ghrelin trong FF có tương quan tỉ lệ nghịch với sự phát triển phôi, chẳng hạn khi mức ghrelin thấp hơn 50% thì chất lượng phôi cao hơn (OR=3,46; 95% KTC, 1,01-11,81). Trái lại, nồng độ insulin lại tương quan thuận với sự phân chia bình thường của phôi (OR=0,2; 95% KTC, 0,05-0,76) và chất lượng phôi (OR=0,22; 95% KTC, 0,06-0,79). Nồng độ vitamin D trong dịch nang thấp tương quan với tỉ lệ thụ tinh cao hơn (28,4±13,2 với 34,0±11,8ng/mL, P=0,001). Đồng thời nồng độ này sẽ giảm đi đáng kể khi có kết quả beta hCG dương tính (23,62±6,09ng/mL), thai lâm sàng (23,13±6,09ng/mL) và trẻ sinh sống (23,45±6,11ng/mL, P<0,001).  
+ ML (một tập hợp con của AI, cho phép máy tính tự động phát hiện các mẫu từ các bộ dữ liệu lớn, phức tạp rồi đưa ra dự đoán kết quả lâm sàng): Công nghệ AI (AUC=0,8) được cho là vượt trội hơn các chuyên viên phôi học được đào tạo (AUC=0,75) trong lựa chọn noãn để cho ra trẻ sinh sống, do AI sử dụng các đặc tính sinh học của noãn sẽ dự đoán tốt hơn sự hình thành phôi khỏe mạnh từ noãn. Bộ phân loại ML kết hợp thông tin cơ sinh học này có thể dự đoán chính xác sự phát triển thành phôi nang từ noãn với giá trị dự đoán dương là 80% (95% KTC, 60,45-91,25) và giá trị dự đoán âm là 63,8% (95% KTC, 53,42-73,18) trong khi một chuyên viên phôi học dựa trên tuổi, chẩn đoán và hình thái noãn chỉ dự đoán được sự tạo thành phôi nang.
 
Nhìn chung, đây là một bài đánh giá toàn diện có tính hệ thống các phương pháp đánh dấu chất lượng noãn có tương quan trực tiếp với các thông số liên quan về mặt lâm sàng, cung cấp một cái nhìn tổng quan về tài liệu từ thập kỷ trước để đảm bảo những thông tin cập nhật mới nhất. Đánh giá này sẽ là mối quan tâm đặc biệt đối với các nhà khoa học sinh sản, phôi thai học và bác sĩ lâm sàng, sử dụng để đo chất lượng noãn và dự đoán thành công khả năng sinh sản của bệnh nhân. Tuy nhiên, bài phân tích chưa thể xác định một xét nghiệm hay chỉ thị đơn lẻ để đánh giá tốt nhất chất lượng noãn và dự đoán kết quả IVF do sự không đồng nhất của các phương pháp được sử dụng trong các nghiên cứu. Bên cạnh đó, các thiết bị phòng thí nghiệm, công nghệ, quy trình điều trị và đặc điểm dân số nghiên cứu khác nhau được đưa vào mỗi nghiên cứu đều có thể ảnh hướng đến các phép đo kết quả. Mặc dù các phương pháp vẫn còn thiếu sự nhất trí đồng bộ nhưng sẽ là một hứa hẹn tương lai trong việc tiên lượng, đánh giá chất lượng noãn đối với kết cục của ART.  
 
Nguồn: Nicole M.F, M.P.H, Vi N.H và cộng sự. Prognostic value of oocyte quality in assisted reproductive technology outcomes: A systematic review. Fertility and Sterility Reviews. 2021 Mar 16.

Từ khóa: Giá trị tiên lượng của chất lượng noãn trong kết cục của ART: một tổng quan hệ thống