(ThS. Giang Huỳnh Như - Bệnh viện Mỹ Đức) 

GIỚI THIỆU

Từ những năm 70, những trường hợp thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) đầu tiên được thực hiện trên các chu kỳ tự nhiên với tỉ lệ thành công thấp. Để cải thiện tỉ lệ có thai, gonadotropin được sử dụng để kích thích nhiều nang noãn phát triển và các GnRH analogue được sử dụng để ngăn ngừa đỉnh LH sớm. Đỉnh LH sớm có thể làm giảm cơ hội có thai do có thể gây ra phóng noãn trước khi chọc hút trứng. Hơn nữa, đỉnh LH có thể làm nội mạc tử cung chuyển dạng sớm, dẫn đến sự không đồng bộ giữa phôi và nội mạc tử cung. Nếu không sử dụng GnRH analogue, đỉnh LH xảy ra ở khoảng 20% các bệnh nhân làm TTTON có kích thích buồng trứng (KTBT) (Janssens và cs., 2000). Sử dụng GnRH analogue để ngăn ngừa đỉnh LH sớm làm tăng số trứng chọc hút, số phôi được tạo thành, từ đó làm tăng cơ hội có thai. Đối với phác đồ dài, người ta đã có kinh nghiệm 15 năm để tìm ra phác đồ tối ưu (phác đồ dài sử dụng GnRH đồng vận bắt đầu từ giữa giai đoạn hoàng thể). Phác đồ dài được áp dụng rộng rãi trên thế giới, trong đó, GnRH đồng vận được sử dụng 10-14 ngày liên tục, sau đó kết hợp với FSH tái tổ hợp trong khoảng 10-14 ngày. Tuy nhiên, phác đồ dài cũng có một vài khuyết điểm như: (1) nguy cơ hình thành nang chức năng buồng trứng, (2) lượng FSH cần sử dụng nhiều hơn để đạt được số nang noãn trưởng thành mong muốn, (3) thời gian tiêm thuốc dài và (4) tăng nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT).
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      
Trong thời gian gần đây, GnRH đối vận được sử dụng trong KTBT cũng với mục đích ức chế đỉnh LH sớm. Không giống như GnRH đồng vận, GnRH đối vận gây ra sự ức chế chế tiết gonadotropin nhanh và tức thì bằng cách cạnh tranh thụ thể của GnRH. Tuy nhiên, những kết quả bước đầu hạn chế của phác đồ này đã dẫn đến nhiều tranh cãi cũng như e ngại việc áp dụng rộng rãi phác đồ GnRH đối vận trong lâm sàng. Theo sau đó là những nghiên cứu nhằm tối ưu hóa phác đồ antagonist như: xác định thời điểm bắt đầu sử dụng GnRH đối vận, ảnh hưởng của liều FSH lên tỉ lệ có thai, bổ sung LH... Theo thời gian, ngày càng có nhiều kinh nghiệm trong sử dụng phác đồ antagonist và ngày càng nhiều ưu điểm của phác đồ được tìm ra và ứng dụng vào lâm sàng. 

Hiệu quả của phác đồ GnRH đối vận trong thụ tinh trong ống nghiệm
Những nghiên cứu ban đầu về GnRH đối vận cho thấy: (1) số lượng trứng chọc hút được có vẻ nhiều hơn ở phác đồ dài; (2) việc bắt đầu FSH vào đầu chu kỳ kinh tự nhiên trong phác đồ GnRH đối vận gây khó khăn trong chương trình hóa TTTON; (3) mặc dù tỉ lệ có thai không có khác biệt giữa các nghiên cứu đơn lẻ, trong phân tích gộp bao gồm 5 nghiên cứu so sánh đầu tiên giữa phác đồ GnRH đối vận cố định và phác đồ dài cho thấy tỉ lệ có thai thấp hơn 5% ở phác đồ GnRH đối vận so với phác đồ dài (Al-Inany và Aboulghar, 2002). Kết quả của những nghiên cứu này cũng như từ các số liệu tổng hợp quốc gia đã khiến cho GnRH đối vận trở thành lựa chọn thứ hai, sau phác đồ dài. Tuy nhiên, những phân tích sâu hơn cho thấy, riêng các số liệu từ các trung tâm TTTON của Đức từ năm 2000 đến năm 2003, phác đồ GnRH đối vận được áp dụng cho những bệnh nhân có tiên lượng xấu hơn, lớn tuổi hơn và có tiền căn thất bại nhiều chu kỳ TTTON hơn (Griesinger và cs., 2005). Nghiên cứu sau đó với một số hiệu chỉnh về đặc điểm lâm sàng và địa lý cho thấy tỉ lệ có thai tương đương giữa hai phác đồ GnRH đối vận và phác đồ dài (Engel và cs., 2006). Mặt khác, hiện nay, những thay đổi trong phác đồ GnRH đối vận đã giúp cải thiện hiệu quả của phác đồ này. Dựa trên nghiên cứu phân tích gộp mới nhất so sánh phác đồ GnRH đối vận và phác đồ dài cho thấy: phác đồ GnRH đối vận có hiệu quả tương đương phác đồ dài về tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ thai diễn tiến, tỉ lệ sinh sống và tỉ lệ sẩy thai. Hơn nữa, phác đồ GnRH đối vận giúp làm giảm 50% tỉ lệ HCQKBT (Al-Inany và cs., 2011). Ngoài ra, so với phác đồ dài, thời gian KTBT ngắn hơn và tổng lượng FSH cần sử dụng ít hơn trong phác đồ GnRH đối vận (Al-Inany và Aboulghar, 2002).

Phác đồ sử dụng đơn liều hay đa liều GnRH đối vận
Có hai cách sử dụng GnRH đối vận: đơn liều hoặc đa liều. Trong phác đồ đa liều, GnRH đối vận bắt đầu được sử dụng từ ngày 5 của KTBT (ngày đầu tiên sử dụng FSH được xem là ngày 1) và liên tục cho đến ngày có chỉ định tiêm kích thích trưởng thành noãn sau cùng. Liều tối thiểu cho thấy có thể ức chế đỉnh LH sớm trong đa số bệnh nhân là 0,25mg (The Ganirelix dose finding study group, 1998). Trong phác đồ đơn liều, 3mg GnRH đối vận được tiêm vào ngày 7 của chu kỳ kinh. Trong trường hợp cần kéo dài thời gian KTBT, một số liều GnRH đối vận (0,25mg) có thể được thêm từ ngày thứ tư sau liều 3mg.

Ưu điểm của phác đồ sử dụng GnRH đối vận đơn liều: tiêm thuốc ít hơn; tuy nhiên, có khoảng 10% bệnh nhân phải được tiêm thêm GnRH đối vận (Olivennes và cs., 2000). Khuyết điểm của phác đồ sử dụng GnRH đối vận đơn liều: bên cạnh tác dụng ức chế đỉnh LH sớm, phác đồ này có thể là ức chế quá mức LH nội sinh. Tuy nhiên, người ta không tìm thấy sự khác biệt về tỉ lệ có thai khi so sánh hai loại phác đồ trên. Hiện nay, đa số các nghiên cứu về GnRH đối vận đều sử dụng phác đồ GnRH đối vận đa liều (Wilcox và cs., 2005).

Thời điểm bắt đầu sử dụng GnRH đối vận
GnRH đối vận thường được bắt đầu vào ngày 5 hoặc ngày 6 của FSH. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết, GnRH đối vận nên được sử dụng khi bắt đầu có sự phát triển nang noãn và/hoặc sự sản xuất estradiol tạo bởi nang noãn phát triển có thể gây ra đỉnh LH. Do đó, có một loại phác đồ khác, gọi là phác đồ GnRH đối vận linh hoạt. Việc sử dụng phác đồ GnRH đối vận linh hoạt tùy thuộc vào 2 yếu tố quan trọng. Thứ nhất là tiêu chuẩn cần để bắt đầu sử dụng GnRH đối vận bao gồm những dữ liệu về siêu âm, nội tiết hoặc cả hai. Những tiêu chuẩn này có thể thay đổi do chưa có một đồng thuận nào về thời điểm trong KTBT có thể xảy ra đỉnh LH sớm. Thứ hai là thời điểm bắt đầu theo dõi bệnh nhân để xác định tiêu chuẩn cần để bắt đầu sử dụng GnRH đối vận, thường là từ ngày 5 KTBT trở đi, chỉ có một nghiên cứu là từ ngày 3 KTBT. Tuy nhiên, việc bắt đầu theo dõi bệnh nhân sớm hơn cũng không làm giảm tần suất tăng LH so với phác đồ dài. Người ta quan sát thấy tần suất tăng LH thấp hơn trong nhóm sử dụng phác đồ linh hoạt được bắt đầu theo dõi từ ngày 3 so với phác đồ cố định, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (Kolibianakis và cs., 2011). Hơn nữa, dữ liệu từ những nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng lớn cho thấy tăng LH sớm trước thời điểm sử dụng GnRH đối vận không làm ảnh hưởng lên tỉ lệ có thai (Borm và Mannaerts, 2000).

Cho đến thời điểm hiện tại, đã có 5 nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh phác đồ GnRH đối vận cố định và linh hoạt (Ludwig và cs., 2002; Kolibianakis và cs., 2003; Escudero và cs., 2004; Mochtar, 2004; Kolibianakis và cs., 2011). Mặc dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê, nhưng trong cả bốn nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ có thai thấp hơn khi sử dụng phác đồ GnRH đối vận linh hoạt. Tóm lại, người ta khuyến cáo nên bắt đầu GnRH đối vận từ ngày 5 đến ngày 6 của FSH và khoảng cách thời gian tối thiểu giữa hai mũi tiêm GnRH đối vận không được quá 30 giờ (Devroey và cs., 2009).

Chương trình hóa phác đồ GnRH đối vận
Sử dụng phác đồ GnRH đối vận liên quan đến những vấn đề về chương trình hóa và quản lý các chu kỳ TTTON như lịch làm việc vào những ngày cuối tuần cũng như thay đổi quá trình theo dõi bệnh nhân. Trong thực hành lâm sàng, có nhiều cách để chương trình hóa phác đồ GnRH đối vận như thay đổi ngày bắt đầu sử dụng FSH hay ngày chỉ định tiêm trưởng thành noãn sau cùng hCG. Đối với việc trì hoãn ngày chỉ định tiêm trưởng thành noãn sau cùng hCG, người ta nhận thấy cho hCG trước hay sau một ngày so với chỉ định hCG không làm ảnh hưởng đến cơ hội có thai (Tremellen và Lane, 2010). Tuy nhiên, trì hoãn 2 ngày so với chỉ định hCG làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến cơ hội có thai (Kolibianakis và cs., 2004).

Sử dụng viên tránh thai kết hợp dạng uống cũng được xem là một cách để chương trình hóa các chu kỳ TTTON sử dụng phác đồ GnRH đối vận, đồng thời cải thiện sự đồng bộ hóa quần thể nang noãn được chiêu mộ (Cedrin-Durnerin và cs., 2004). Tuy nhiên, việc sử dụng viên tránh thai kết hợp cũng có một số khuyết điểm như: làm kéo dài thời gian điều trị (Van Loenen và cs., 2001), tăng lượng gonadotropin cần được sử dụng (Bendikson và cs., 2003) và có thể ảnh hưởng lên tỉ lệ có thai (Griesinger và cs., 2008; Meldrum và cs., 2008).

Sử dụng estradiol ngoại sinh trong pha hoàng thể được xem là một phương pháp mới, có nhiều hứa hẹn trong chương trình hóa phác đồ GnRH antagonist. Nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng mới nhất về các chu kỳ GnRH đối vận có sử dụng estradiol valerate trong pha hoàng thể cho thấy một tỉ lệ thấp các chu kỳ chọc hút trứng trong các ngày cuối tuần mà không ảnh hưởng đến tỉ lệ có thai (Blockeel và cs., 2012).

Kích thích trưởng thành noãn sau cùng bằng human chorionic gonadotropin
Trong vài thập kỷ qua, human chorionic gonadotropin (hCG) là loại thuốc được sử dụng thường xuyên trong kích thích phóng noãn thay cho đỉnh LH ở giữa chu kỳ kinh. Tuy nhiên, có sự khác biệt quan trọng về thời gian bán hủy giữa LH và hCG: thời gian bán hủy của LH là 60 phút và của hCG là 24 giờ. Do thời gian bán hủy dài, hCG kéo dài hoạt động của hoàng thể và có vai trò quan trọng trong HCQKBT (Delvigne và Rozenberg, 2002).

Tiêu chuẩn kích thích trưởng thành noãn tùy thuộc vào kích thước và số lượng nang noãn. Tiêu chuẩn được đề nghị là khi có ít nhất 3 nang noãn 15-19mm. Tiêu chuẩn này bao gồm cả tiêu chuẩn thường được sử dụng bởi nhiều trung tâm là có ít nhất 3 nang 17mm (Borm và Mannaerts, 2000; Fluker và cs., 2001). Khi quyết định cho kích thích trưởng thành noãn, nếu GnRH đối vận đang được tiêm vào buổi sáng thì nên tiếp tục dùng thuốc vào buổi sáng của ngày sẽ kích thích trưởng thành noãn sau cùng. Nếu GnRH đối vận được tiêm vào buổi chiều, khoảng thời gian giữa mũi tiêm GnRH đối vận sau cùng và hCG không nên vượt quá 30 giờ (Devroey và cs., 2009).

Liều hCG được khuyến cáo để kích thích trưởng thành noãn sau cùng trong phác đồ GnRH đối vận là 5.000-10.000IU. Một số các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng đa trung tâm sử dụng hCG 10.000 IU (Borm and Mannaerts, 2000; Fluker và cs., 2001). Tuy nhiên, sử dụng hCG liều 5.000IU cho hiệu quả tương đương như trong phác đồ dài (Wikland và cs., 1995) cũng như với các bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang sử dụng phác đồ này (Kolibianakis và cs., 2007). Ngoài ra, trong phác đồ GnRH đối vận, có thể sử dụng GnRH đồng vận để kích thích trưởng thành noãn sau cùng. Một số nghiên cứu đơn lẻ cho thấy có thể giảm liều hCG xuống còn 3.000-4.000IU mà không ảnh hưởng đến tỉ lệ có thai (Schmidt và cs., 2004; Lin và cs., 2011).

Sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn trong phác đồ GnRH đối vận
Những quan sát trên lâm sàng cho thấy, sự phát triển của HCQKBT sau KTBT với gonadotropin liên quan đến việc sử dung hCG (Aboulghar và cs., 2003). VEGF (vascular endothelial growth factor) là chất trung gian tạo mạch ở buồng trứng phụ thuộc hCG quan trọng nhất. VEGF không những kích thích sự phát triển của mạch máu mới mà còn là yếu tố quyết định trong tăng tính thấm thành mạch khi tương tác với VEGF receptor 2 (Alvarez, 2007; Alvarez và cs., 2007). Trong thời gian gần đây, đã có những bằng chứng cho thấy sự liên quan của VEGF trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng này (Albert và cs., 2002). Bên cạnh đó, cũng có những nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng không tốt của hCG lên sự chấp nhận của nội mạc tử cung và chất lượng trứng (Valbuena và cs., 2001).

Một trong những biện pháp tránh HCQKBT là không sử dụng hCG, hoặc (1) hủy chu kỳ điều trị hay (2) kích thích tạo đỉnh LH nội sinh gây trưởng thành noãn. Việc hủy chu kỳ điều trị thường ít được bệnh nhân chấp nhận do đã tốn chi phí điều trị KTBT trước đó. Với phác đồ GnRH đối vận, người ta có thể khởi động trưởng thành noãn sau cùng với một liều GnRH đồng vận thay cho hCG. GnRH đồng vận thường được dùng với liều Busereline 0,5mg, Triptoreline 0,2mg, Leuprolide 1mg. Trong phác đồ này, GnRH đối vận gây tác động ức chế đỉnh LH nội sinh bằng cách cạnh tranh với thụ thể của GnRH nội sinh ở tuyến yên. Sự gắn kết GnRH đối vận vào thụ thể ở tuyến yên có đặc tính gắn kết nhanh và giải phóng thụ thể cũng nhanh mà không gây điều hòa giảm thụ thể. Vài giờ sau tiêm GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn, thụ thể ở tuyến yên đã được giải phóng nhường chỗ cho sự gắn kết của GnRH đồng vận. GnRH đồng vận có tác động flare-up, kích thích giải phóng LH ngay sau tiêm vào cơ thể. Tận dụng tác động này, GnRH đồng vận được sử dụng trong chu kỳ có sử dụng phác đồ GnRH đối vận để kích thích tạo đỉnh LH nội sinh gây trưởng thành noãn đồng thời hạn chế được HCQKBT do không phải sử dụng hCG.

Sự khác nhau về pha hoàng thể giữa các chu kỳ kích thích buồng trứng sử dụng hCG hay GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn
Pha hoàng thể được định nghĩa là khoảng thời gian từ khi người phụ nữ có phóng noãn cho đến khi bệnh nhân có thai hay bắt đầu có kinh nguyệt 2 tuần sau đó. Sau khi phóng noãn, pha hoàng thể của chu kỳ tự nhiên được đặc trưng bởi sự hình thành nang hoàng thể, chế tiết hormone steroid, bao gồm progesterone và estradiol. Nếu có hiện tượng thụ tinh và làm tổ xảy ra, phôi làm tổ sẽ chế tiết hCG giúp duy trì hoàng thể.

Từ năm 1980, Edward và cộng sự đã nhận ra đặc điểm không bình thường của pha hoàng thể trong TTTON. Do hCG có thời gian bán hủy dài hơn LH nội sinh của cơ thể, khi sử dụng hCG để khởi động trưởng thành noãn trong các chu kỳ có KTBT và theo sau bởi việc chọc hút trứng, các nang noãn và nang hoàng thể được tạo ra nhiều hơn và chế tiết nhiều nội tiết steroid hơn so với chu kỳ bình thường. Hiện tượng đa hoàng thể chịu tác động của hCG ở giữa chu kỳ làm nồng độ steroid tăng cao, ảnh hưởng lên sự chấp nhận của nội mạc tử cung đồng thời ức chế tuyến yên tiết LH. Thiếu LH làm cho hoàng thể thiếu kích thích, dẫn đến chức năng hoàng thể suy giảm và pha hoàng thể ngắn đi. Thời gian chế tiết của các steroid của pha hoàng thể trong chu kỳ có KTBT ngắn hơn chu kỳ tự nhiên khoảng 1-3 ngày.

Đối với phác đồ GnRH đối vận sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng, trong 12 giờ đầu tiên sau tiêm thuốc, GnRH đồng vận bắt đầu tạo ra một đỉnh LH nhưng chỉ gồm có 2 pha: một pha tăng ngắn khoảng 4 giờ và một pha giảm dài khoảng 20 giờ, tổng cộng là khoảng 24-36 giờ. Đỉnh LH này làm cho progesterone và estradiol tăng. Sau đó, nồng độ progesterone và estradiol giảm trong 24 giờ tiếp theo trước khi chọc hút trứng. Sau khi chọc hút trứng, nồng độ progesterone lại tăng thêm trong khi estradiol tiếp tục giảm do sự tổng hợp steroid của buồng trứng đã chuyển từ pha nang noãn sang pha hoàng thể. Nhìn chung, lượng progesterone và estradiol trong pha hoàng thể khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng thấp hơn đáng kể so với các chu kỳ sử dụng hCG. Khi so sánh với chu kỳ tự nhiên, đỉnh LH giữa chu kỳ tự nhiên gồm có 3 pha: một pha tăng nhanh kéo dài 14 giờ, một pha bình nguyên kéo dài 14 giờ và một pha giảm kéo dài 20 giờ, tổng cộng là 48 giờ (Hình 1). Do đó, tổng lượng gonadotropin được phóng thích khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng giảm đi đáng kể so với chu kỳ tự nhiên. Với các đặc điểm trên của pha hoàng thể, người ta ghi nhận tỉ lệ sẩy thai sớm rất cao trong những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng, dù các tác giả đã sử dụng các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể hiện dùng: progesterone và estradiol (Fauser và cs., 2002; Humaidan và cs., 2005).
 

Các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng trong phác đồ GnRH đối vận
Sử dụng một liều hCG
Sau những kết quả đáng thất vọng ban đầu khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng, dù đa số các trung tâm TTTON chọn giải pháp là trữ phôi toàn bộ khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn, người ta tập trung vào nguyên nhân suy giai đoạn hoàng thể do thiếu LH ở các bệnh nhân dùng phác đồ này. Các nghiên cứu theo sau sử dụng một liều nhỏ hCG (1.500IU) vào ngày chọc hút trứng theo sau bởi phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể cổ điển cho kết quả có thai tương đương với phác đồ sử dụng hCG để khởi động trưởng thành noãn sau cùng. Trong một nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng gần đây nhất so sánh giữa hai phác đồ sử dụng hCG 10.000IU hay GnRH đồng vận cùng với một liều hCG 1.500 IU vào ngày chọc hút trứng, kết quả cho thấy kết quả tỉ lệ có thai tương đương giữa hai nhóm và đặc biệt không có trường hợp HCQKBT trong nhóm GnRH đồng vận.

Sử dụng nhiều liều hCG lặp lại 
Trong một nghiên cứu khác, người ta nhận thấy 3 liều hCG 500IU trong giai đoạn hoàng thể cũng là một cách an toàn và hiệu quả cho những bệnh nhân đáp ứng cao với KTBT. Cách này cho phép chuyển phôi tươi cho bệnh nhân mà không làm tăng nguy cơ HCQKBT với cơ hội có thai tốt (Castillo và cs., 2010).

Sử dụng progesterone và estradiol liều cao
GnRH đồng vận khởi động trưởng thành noãn sau cùng khiến nồng độ progesterone và estradiol thấp trong pha hoàng thể (Humaidan và cs., 2005). Do đó, có một xu hướng hỗ trợ giai đoạn hoàng thể khi sử dụng phác đồ này là dùng progesterone (50 mg/ngày, tiêm bắp) và estradiol (0,1mg dán mỗi ngày) liều cao. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thai diễn tiến là 53% với tỉ lệ HCQKBT là 0% trong nhóm GnRH đồng vận so với 34% trong nhóm chứng (Engmann và cs., 2008).

KẾT LUẬN
Bên cạnh GnRH đồng vận, GnRH đối vận ngày càng được sử dụng phổ biến hơn trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản. Với những bằng chứng hiện có, ngày càng có nhiều kinh nghiệm trong sử dụng loại phác đồ này.
(1)   Phác đồ GnRH đối vận đa liều được sử dụng phổ biến hơn, tuy chưa có bằng chứng về sự khác biệt tỉ lệ có thai giữa phác đồ GnRH đối vận đơn liều và đa liều.
(2)   GnRH đối vận được bắt đầu từ ngày 5 đến ngày 6 của FSH và khoảng cách thời gian tối thiểu giữa hai mũi tiêm GnRH đối vận không được quá 30 giờ.
(3)   Để chương trình hóa phác đồ GnRH đối vận, có thể cho hCG sớm hay trễ hơn so với chỉ định 1 ngày hoặc sử dụng estradiol valeria vào pha hoàng thể của chu kỳ trước điều trị.
(4)   Tiêu chuẩn kích thích trưởng thành noãn sau cùng: khi có ít nhất 3 nang noãn 15-19mm.
(5)   Có thể sử dụng GnRH đồng vận để kích thích trưởng thành noãn sau cùng nhằm làm giảm tỉ lệ HCQKBT nhưng không ảnh hưởng lên tỉ lệ có thai bằng cách sử dụng các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể đặc biệt.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.     Aboulghar MA and Mansour RT (2003). Ovarian hyperstimulation syndrome: classifications and critical analysis of preventive measure. Human Reproduction Update; 9:275-289.
2.     Albert C, Garrido N, Mercader A, Rao CV, Remohi J, Simon C, Pellicer A (2002). The role of endothelial cells in the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome. Molecular Human Reproduction; 8:409-418.
3.     Al-Inany H and Aboulghar M (2002). GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod; 17:874-885.
4.     Al-Inany HG, Youssef MAFM, Aboulghar M, Broekmans FJ, Sterrenburg MD, Smit JG, Abou-Setta AM (2011). Gonadotrophin - releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database of Systematic Reviews; Issue 5. Art. No.: CD001750. DOI: 10.1002/14651858.CD001750.pub3.
5.     Alvarez C (2007). Preventing ovarian hyperstimulation syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 92:2882-2884.
6.     Alvarez C, Bonmati LM, Maestre EN, Sanz R, Gomez R, Sanchez MF, Simon C, Pellicer A (2007). Dopamine agonist Carbegoline reduces hemoconcentration and ascites in hyperstimulated women undergoing assisted reproduction. The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 92:2931-2937.
7.     Blockeel C, Engels S, De Vos M, Haentiens P, Polyzos N, Stoop D, Camus M, Devroey P (2012). Oestradiol valerate pretreatment in GnRH antagonist cycles: a randomized controlled trial. Reproductive Biomedicine Online; 24:272-280.
8.     Borm G, Mannaerts B (2000). The European Orgalutran Study Group Treatment with the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. Hum Reprod; 15:1490-1498.
9.     Castillo JC, Dolz M, Bienvenido E, Abad L, Casan EM, Bonilla-Musoles F (2010). Cycles triggered with GnRH agonist: exploring low-dose HCG for luteal support. Reprod Biomed Online; 20:175-181.
10.   Cedrin-Durnerin I, Grange-Dujardin D, Laffy A, Parneix I, Massin N, Galey J, Theron L, Wolf JP, Conord C, Clement P et al. (2004). Recombinant human LH supplementation during GnRH antagonist administration in IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum Reprod; 19:1979-1984.
11.   Delvigne A, Rozenberg S (2002). Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update; 8:559-577.
12.   Devroey P, Aboulghar M, Garcia-Velasco J, Griesinger G, Humaidan P, Kolibianakis E, Engel JB, Griesinger G, Schultze-Mosgau A, Felberbaum R, Diedrich K (2006). GnRH agonists and antagonists in assisted reproduction: pregnancy rate. Reprod Biomed Online; 13:84-87.
13.   Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Nulsen J, Maier D, Benadiva C (2008). The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertil Steril; 89:84-91.
14.   Escudero E, Bosch E, Crespo J, Simon C, Remohi J, Pellicer A (2004). Comparison of two different starting multiple dose gonadotropin-releasing hormone antagonist protocols in a selected group of in vitro fertilization–embryo transfer patients. Fertil Steril; 81:562-566.
15.   Fauser BC, de Jong D, Olivennes F, Wramsby H, Tay C, Itskovitz-Eldor J, van Hooren HG (2002). Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab; 87:709-715.
16.   Fluker M, Grifo J, Leader A, Levy M, Meldrum D, Muasher SJ, Rinehart J, Rosenwaks Z, Scott RT Jr, Schoolcraft W et al. (2001). Efficacy and safety of ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril; 75:38-45.
17.   Griesinger G, Felberbaum R, Diedrich K (2005). GnRH antagonists in ovarian stimulation: a treatment regimen of clinicians’ second choice? Data from the German national IVF registry. Hum Reprod; 20:2373-2375.
18.   Griesinger G, Venetis CA, Marx T, Diedrich K, Tarlatzis BC, Kolibianakis EM (2008). Oral contraceptive pill pretreatment in ovarian stimulation with GnRH antagonists for IVF: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril; 90:1055-1063.
19.   Humaidan P, Bredkjaer HE, Bungum L, Bungum M, Grondahl ML, Westergaard L, Andersen CY (2005). GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum Reprod; 20:1213-1220.
20.   Humaidan P, Kol S and Papanikolaou EG (2011). GnRH agonist for triggering final oocyte maturation: time for a change of practice. Human Reproduction Update; 17:510-524.
21.   Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, Schats R, Bernards JM, Rekers-Mombarg LT, Schoemaker J (2000). Dose-finding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in IVF: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hum Reprod; 15:2333-2340.
22.   Kolibianakis EM, Albano C, Camus M, Tournaye H, Van Steirteghem AC, Devroey P (2004). Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril; 82:102-107.
23.   Kolibianakis EM, Albano C, Kahn J, Camus M,Tournaye H, Van Steirteghem AC (2003). Exposure to high levels of luteinizing hormone and estradiol in the early follicular phase of gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles is associated with a reduced chance of pregnancy. Fertil Steril; 79:873-880.
24.   Kolibianakis EM, Papanikolaou EG, Tournaye H, Camus M, Van Steirteghem AC, Devroey P (2007). Triggering final oocyte maturation using different doses of human chorionic gonadotropin: a randomized pilot study in patients with polycystic ovary syndrome treated with gonadotropin-releasing hormone antagonists and recombinant follicle-stimulating hormone. Fertil Steril; 88:1382-1388.
25.   Kolibianakis EM, Venetis CA, Kalogeropoulou L, Papanikolaou E, Tarlatzis BC (2011). Fixed versus flexible gonadotropin-releasing hormone antagonist administration in in vitro fertilization: a randomized controlled trial. Fertility and Sterility; 95:558-562.
26.   Ledger W, Toma C, and Fauser BCJM (2009). Improving the patient’s experience of IVF/ICSI: a proposal for an ovarian stimulation protocol with GnRH antagonist co-treatment. Human Reproduction; 24:764-774.
27.   Lin H, Wang W, Li Y, Chen X, Li Y, Chen X, Yang D, Zhang Q (2011). Triggering final oocyte maturation with reducing doses of hCG in IVF/ICSI: a prospective, randomized and controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol; 159(1):143-147.
28.   Ludwig M, Katalinic A, Banz C, Schroder AK, Loning M, Weiss JM (2002). Tailoring the GnRH antagonist cetrorelix acetate to individual patients’ needs in ovarian stimulation for IVF: results of a prospective, randomized study. Hum Reprod; 17:2842-2845.
29.   Meldrum DR, Scott RT Jr, Levy MJ, Alper MM, Noyes N (2008). Oral contraceptive pretreatment in women undergoing controlled ovarian stimulation in ganirelix acetate cycles may, for a subset of patients, be associated with low serum luteinizing hormone levels, reduced ovarian response to gonadotropins, and early pregnancy loss. Fertil Steril Epub ahead of print March 11, 2008.
30.   Mochtar MH (2004). The effect of an individualized GnRH antagonist protocol on folliculogenesis in IVF/ICSI. Hum Reprod; 19:1713-1718.
31.   Olivennes F, Belaisch-Allart J, Emperaire JC, Dechaud H, Alvarez S, Moreau L, Nicollet B, Zorn JR, Bouchard P and Frydman R (2000). Prospective, randomized, controlled study of in vitro fertilization-embryo transfer with a single dose of a luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) antagonist (cetrorelix) or a depot formula of an LH-RH agonist (triptorelin). Fertil Steril; 73:314-320.
32.   Schmidt DW, Maier DB, Nulsen JC and Benadiva CA (2004). Reducing the dose of human chorionic gonadotropin in high responders does not affect the outcome of invitro fertilization. Fertility and Sterility; 82(4):841-846.
33.   The Ganirelix Dose-Finding Study Group (1998). A double-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod; 13:3023-3031.
34.   Tremellen KP and Lane M (2010). Avoidance of weekend oocyte retrievals during GnRH antagonist treatment by simple advancement or delay of hCG administration does not adversely affect IVF live birth outcomes. Human Reproduction; Vol.25:1219-1224.
35.   Valbuena D, Martin J, de Pablo JL, Remohi J, Pellicer A, Simon C (2001). Increasing levels of estradiol are deleterious to embryonic implantation because they directly affect the embryo. Fertil Steril; 76:962-968.
36.   Wikland M, Borg J, Forsberg AS, Jakobsson AH, Svalander P, Waldenstrom U (1995). Human chorionic gonadotrophin self-administered by the subcutaneous route to induce oocyte maturation in an in-vitro fertilization and embryo transfer programme. Hum Reprod; 10:1667-1670.
37.   Wilcox J, Potter D, Moore M, Ferrande L and Kelly E (2005). Prospective, randomized trial comparing cetrorelix acetate and ganirelix acetate in a programmed, flexible protocol for premature luteinizing hormone surge prevention in assisted reproductive technologies. Fertil Steril; 84:108-117.