BS. Nguyễn An Nghĩa

Cán bộ giảng Bộ môn Nhi – ĐHYD TP.HCM

Ca lâm sàng

A.Y., một bé trai 6 tuổi, được bố mẹ đưa đến khám vì chậm phát triển nhẹ. Người nhà than phiền trẻ gặp khó khăn khi lên cầu thang, chạy bộ, tham gia các vận động nặng; sức khỏe và sức bền đều giảm. Bố mẹ trẻ, hai người anh và một người chị đều bình thường; không ai trong gia đình hai bên nội ngoại có bệnh lý tương tự. Thăm khám cho thấy trẻ khá khó khăn khi nhảy trên bàn khám, có dấu hiệu Gowers, yếu các cơ gần thân trục, dáng đi lảo đảo, cơ bắp chân lớn rõ. Creatinin kinase huyết thanh ở trẻ tăng 50 lần so với mức bình thường. Tất cả những yếu tố trên đều gợi ý đến một bệnh lý tại cơ, A.Y. được gửi đến phòng khám di truyền học-thần kinh để đánh giá thêm. Kết quả sinh thiết cơ cho thấy sự biến đổi trong kích thước sợi cơ, hoại tử sợi cơ, tăng sinh mô liên kết và mô mỡ, không ghi nhận thấy hình ảnh của dystrophin. Với kết quả này, A.Y. được chẩn đoán bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne, và được xét nghiệm đột biến trên gen dystropin, kết quả thu được cho thấy có đột biến mất đoạn từ exon 45 đến 48. Các xét nghiệm khác cho thấy mẹ trẻ là người mang mầm bệnh. Gia đình trẻ được tư vấn rằng nguy cơ để bé trai mắc bệnh là 50%, nguy cơ mắc bệnh cho bé gái thấp nhưng cũng còn phụ thuộc vào tỷ lệ bất hoạt nhiễm sắc thể X, và tỷ lệ để bé gái mang mầm bệnh là 50%.

I. Giới thiệu

Bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne (Duchenne muscular dystrophy – DMD), một trong những bệnh lý có tiến triển lâm sàng tăng dần thường gặp, chưa có điều trị triệt để với tiên lượng nặng nề, đã được cộng đồng y khoa quan tâm từ khá lâu. Việc phân lập được gen gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X cùng với việc mô tả được đặc điểm sản phẩm protein tương ứng (dystrophin) đã giúp chúng ta hiểu rõ hơn và sâu hơn về từng hình thái của bệnh, từ đó giúp đưa các các chiến lược điều trị.

II. Kiểu hình lâm sàng của loạn dưỡng cơ Duchenne

Trẻ mắc bệnh vẫn phát triển bình thường trong 1-2 năm đầu đời, tuy nhiên, triệu chứng yếu cơ tiến triển sẽ xuất hiện trong khoảng 3-5 tuổi, khiến trẻ trở nên khó khăn khi lên cầu thang hoặc đứng lên từ tư thế ngồi (dấu hiệu Gowers với các bước chuyển đổi từ tư thế ngồi khi muốn đứng lên của trẻ). Trẻ trở nên lệ thuộc xe lăn trước khi được 12 tuổi và thường không sống quá 20 tuổi. Nguyên nhân tử vong thường do suy hô hấp hoặc suy cơ tim.

Trong giai đoạn tiền lâm sàng và giai đoạn sớm của bệnh, mức creatine kinase huyết thanh được ghi nhận gia tăng đáng kể (50-100 lần so với giới hạn trên của mức bình thường) do được phóng thích từ cơ tim tổn thương.

Não cũng bị ảnh hưởng, trung bình trẻ sẽ có IQ giảm khoảng 20 điểm.

Hình 1: Dấu hiệu Gowers, cho thấy các bước trẻ phải trải qua khi chuyển từ tư thế ngồi sang tư thế đứng

Loạn dưỡng cơ Becker (Becker muscular dystrophy – BMD) - Cũng do đột biến ở gen mã hóa protein dystrophin nhưng có biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn DMD, bệnh nhân sẽ được xác định là BMD nếu vẫn còn có thể ngồi được vào năm 16 tuổi. Diễn tiến thể BMD khá thay đổi và nhiều bệnh nhân vẫn có thể tự di chuyển trong nhiều năm.

III. Di truyền học

DMD có xuất độ mắc mới vào khoảng 1:3300 trẻ sơ sinh nam, với tỷ lệ đột biến mới lên đến 10^-4, một tỷ lệ rất cao so với những bệnh lý khác. Để dễ hình dung, hãy tưởng tượng một người nam trưởng thành một ngày tạo khoảng 8x10⁷ tinh trùng, và với tỷ lệ đột biến trên, cứ mỗi 10-11 giây lại có một tinh trùng mang gen gây DMD mới được sinh ra.

DMD là một rối loạn liên quan nhiễm sắc thể giới tính X, di truyền theo tính lặn. Bệnh gây tử vong ở trẻ nam (do đó về mặt di truyền, sẽ không có trẻ được truyền gen bệnh từ bố), vì vậy 1/3 ca bệnh là do xuất hiện đột biến mới và 2/3 số ca còn lại có nguồn gốc gen bệnh truyền từ mẹ mang mầm bệnh. Vì gen bệnh di truyền theo tính lặn nên, theo lý thuyết, đa phần mẹ mang mầm bệnh (mang kiểu gen dị hợp tử) sẽ không có biểu hiện lâm sàng, dù 70% trường hợp có tăng nhẹ creatinin kinase trong huyết thanh.

Tuy nhiên, do gen gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X, một vấn đề cần lưu ý chính là hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X. Nói ngắn gọn, ở nữ, bình thường một trong hai nhiễm sắc thể X sẽ bị bất hoạt để cân bằng liều lượng gen so với nam (vốn chỉ có một nhiễm sắc thể X) và nhiễm sắc thể bị bất hoạt sẽ được chọn ngẫu nhiên đối với từng tế bào của cơ thể *. Do đó, người nữ mang mầm bệnh có thể xem như thể khảm và tùy thuộc vào tỷ lệ giữa tế bào có biểu hiện gen bệnh/tế bào không biểu hiện gen bệnh mà ta sẽ có thể thể lâm sàng tương ứng. Trên thực tế, khoảng 19% nữ mang mầm bệnh có yếu cơ nhẹ, và 8% có biểu hiện yếu cơ nặng kèm bệnh lý cơ tim.

Một số trường hợp hiếm gặp, bệnh nhi nữ có thể xuất hiện đầy đủ các triệu chứng bệnh. Nguyên nhân có thể do đột biến chuyển đoạn X: nhiễm sắc thể thường, hoặc chỉ có một nhiễm sắc thể X.

BMD chiếm khoảng 15% các trường hợp đột biến tại vị trí gen gây bệnh. Khác với DMD, 70% bệnh nhi nam có khả năng lập gia đình và có con, do đó, những bệnh nhi này có thể truyền lại gen bệnh cho con gái. Cũng vì thế, phần lớn các ca BMD trong cộng đồng là do di truyền, chỉ khoảng 10% do đột biến mới.

Gen DMD và sản phẩm dystrophin

Gen DMD là một trong những gen có kích thước lớn nhất ở người với cấu trúc rất phức tạp bao gồm 79 exon, 7 vùng gen khởi động, nhiều phần kết nối exon đặc hiệu cho từng loại mô, chiếm đến 1,5% tổng kích thước của nhiễm sắc thể X. Điều này cũng giúp lý giải một phần tỷ lệ đột biến mới khá cao của gen DMD.

Dystrophin là protein cấu trúc góp mặt trong một phức hợp protein tại màng tế bào, protein này hiện hiện chủ yếu ở cơ vân, cơ tim và não. Phức hợp dystrophin có vai trò chính bao gồm duy trì sự toàn vẹn màng tế bào cơ nhờ liên kết sợi actin của khung tế bào với chất nền ngoại bào, mặt khác, dystrophin còn giúp định vị các protein trong cùng phức hợp nhằm đưa đến một chức năng hoàn chỉnh.

Các dạng đột biến thường gặp ở gen DMD: đột biến mất gen (mất từ 1 exon cho đến mất toàn bộ gen) và đột biến điểm chiếm 84% , đột biến nhân đôi gen và các dạn khác gặp với tỷ lệ thấp.

IV. Ứng dụng lâm sàng của di truyền học phân tử vào DMD

Chẩn đoán tiền sản và xác định người mang mầm bệnh

Với các kỹ thuật phân tử hiện đại, người mang mầm bệnh và chẩn đoán tiền sản có thể được xác định chính xác trong phần lớn các gia đình có tiền sử DMD. Ở 60-70% các gia đình có mang gen đột biến nhân đôi hoặc mất gen, chẩn đoán tiển sản có thể thực hiện với phương pháp phân tích phản ứng trùng hợp chuỗi đa phức (multiplexed polymerase chain reaction). Ở những gia đình còn lại, đột biến điểm có thể xác định thông qua xác định trình tự các nucleotide ở vùng gen mã hóa protein hoặc vùng giới hạn intron-exon, với sự trợ giúp của phương pháp xác định trình tự chuỗi tự động, việc thực hiện xét nghiệm này trên thực tế lâm sàng là việc hoàn toàn có thể làm được dù tốn kém.

Do tỷ lệ đốt biến mới khá cao, khoảng 80% trẻ nam mắc DMD được sinh ra trong những gia đình không có tiền sử bệnh. Do đó, cần lưu ý rằng tỷ lệ DMD sẽ không thể giảm cho đến khi nào xét nghiệm tầm soát tiền sản cho bệnh được thực hiện một cách rộng rãi.

Một lưu ý khác, ở tình huống trẻ DMD với tiền sử gia đình không ai mắc bệnh, khảo sát di truyền học ở mẹ trẻ không có gen đột biến với tế bào dung để khảo sát là tế bào lympho, nhân viên y tế thường sẽ tư vấn là trẻ có một đột biến mới gây DMD, và việc xuất hiện đột biến ở đứa con kế tiếp sẽ không cao hơn cộng đồng chung. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng, sẽ có 10-15% khả năng trong tình huống trên, người mẹ mang thể khảm ở dòng tế bào sinh dục, và lúc này, khả năng đứa trẻ kế tiếp mang gen bệnh là cao hơn so với cộng đồng chung.

V. Điều trị

Cho đến hiện tại, điều trị chính trong DMD vẫn là điều trị hỗ trợ. Tuy nhiên, có rất nhiều hi vọng cho việc điều trị triệt để DMD trong tương lai với những tiến bộ và kiến thức mà con người đã đạt được.

* Có thể tham khảo thêm bài “ngoại di truyền trong các bệnh lý bẩm sinh và rối loạn phát triển lan tỏa” (http://www.hosrem.org.vn/index.php?option=com_content&view=article&id=1459:ngoi-di-truyn-trong-cac-bnh-ly-bm-sinh-va-ri-lon-phat-trin-lan-ta&catid=92:san-khoa-va-nhi-so-sinh&Itemid=147)

(Nguồn:  Robert LN: The molecular, Biochemical, and Cellular Basis of Genetic Disease. In: Thompson & Thompson Genetics In Medicine, 7^th ed. Saunders, 2007, pp 345-391)