BS Nguyễn Khánh Linh

Năm 1939, Levine và Stetson đã phát hiện ra rằng bệnh tiêu huyết ở trẻ sơ sinh (erythroblastosis fetalis) là do một loại kháng nguyên nhóm máu mà thai được hưởng từ cha, đi vào tuần hoàn mẹ và gây ra hiện tượng đồng miễn dịch ở mẹ. Ngày nay, người ta đã hiểu rõ bệnh sinh của bệnh cảnh này và gọi nó là tán huyết do bất đồng nhóm máu rhesus. Hiện đã có nhiều bước tiến bộ trong các kỹ thuật chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa căn bệnh này.  

1. Khái niệm về hệ nhóm máu rhesus

Mỗi người sinh ra có một nhóm máu hoàn toàn khác nhau, được quy định bởi nhiều hệ kháng nguyên nhóm máu trong cơ thể. Tuy nhiên, chỉ có 2 hệ nhóm máu chính có vai trò quan trọng trong miễn dịch là hệ ABO và hệ Rhesus. Do đó, khi xác định nhóm máu của một người có thích hợp để truyền cho người khác hay không, người ta chỉ chú trọng đến 2 hệ nhóm máu này. Rất hiếm khi xảy ra phản ứng miễn dịch do bất đồng nhóm máu của các hệ khác. 

Hệ ABO gồm các nhóm máu A, B, AB và O, được quy định bởi sự hiện diện của các kháng nguyên A, B và kháng thể kháng A, kháng B. Kháng thể của hệ này được gọi là kháng thể tự nhiên, do nó đã có sẵn trong cơ thể. Người có nhóm máu A sẽ có kháng thể kháng B và ngược lại, người có nhóm máu AB không có kháng thể, nhóm máu O có cả 2 loại kháng thể. 

Hệ nhóm máu Rhesus lần đầu tiên được Landsteiner tìm thấy vào năm 1094 ở hồng cầu khỉ Macacus Rhesus, ông đặt tên kháng nguyên nhóm máu của hệ này là yếu tố Rh. Hệ Rhesus có các tính chất khác biệt so với hệ ABO. Thứ nhất, có 6 gen chính quy định nhóm máu rhesus tạo thành 3 cặp alen nằm trên mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể. 3 gen C, D, E là 3 gen trội và c, d, và e là các gen lặn. Tuy nhiên, chỉ có 1 gen quan trọng nhất quyết định sự bất tương hợp nhóm máu rhesus là gen trội D và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường hợp bất tương hợp nhóm máu. Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố rhesus, theo tên đặt của Landsteiner) thì nhóm máu là rhesus dương, nếu không có yếu tố D thì nhóm máu tương ứng là rhesus âm. Thứ hai, kháng thể kháng rhesus là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người rhesus âm chỉ sản xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có rhesus dương. Do vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp nhóm máu ABO thì phản ứng tán huyết sẽ xảy ra ngay lập tức, còn nếu bất tương hợp hệ rhesus, phản ứng này sẽ chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới được sản xuất còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch. Phải đến lần tiếp xúc thứ 2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch, dẫn đến hiện tượng tán huyết. 

Hầu hết các dân tộc trên thế giới đều có người mang rhesus dương chiếm đa số. Tuy nhiên, tỉ lệ này khác nhau giữa các dân tộc:^[2,7,9]

2. Bất đồng nhóm máu rhesus

Bất đồng nhóm máu Rhesus xảy ra khi nhóm máu mẹ là rhesus âm, trong khi máu thai nhi trong bụng mẹ lại là rhesus dương. 

Vào một thời điểm nhất định, các tế bào máu con có thể vượt qua hàng rào nhau thai để vào hệ tuần hoàn của mẹ và kích thích máu mẹ sản xuất kháng thể kháng rhesus. Điều này được phát hiện sớm nhất là vào tuần thứ 8 của thai kỳ (Queenan và cộng sự, 1973), nhưng điều kiện nào chính xác gây ra hiện tượng đi qua máu mẹ vẫn chưa được biết rõ. Kháng thể do mẹ sản xuất có thể đi vào lại bánh nhau, đến máu thai nhi, gắn lên hồng cầu của thai gây ra hiện tượng kết tụ làm cho hồng cầu của bào thai bị tán huyết, dẫn đến thiếu máu từ mức độ từ nhẹ đến nặng. Mức độ này tùy thuộc vào lượng kháng thể cơ thể mẹ sản xuất, mà lượng kháng thể này lại phụ thuộc vào số lần tiếp xúc với kháng nguyên rhesus của mẹ. 

Hồng cầu con bị kết tụ do kháng thể của mẹ

Đối với thai kỳ đầu tiên, đa số trẻ sinh ra bình thường, vì 2 lý do sau:

• • Hồng cầu của thai đa phần đi qua máu mẹ vào thời điểm lúc sinh. Khi đó, trẻ đã tách biệt khỏi sự liên kết tuần hoàn với mẹ. Cơ thể mẹ dù có sản xuất kháng thể cũng không ảnh hưởng đến trẻ nữa.
  • Mặt khác, dù hồng cầu con có đi vào máu mẹ trước khi sinh đi nữa, thì lượng kháng thể mẹ sản xuất ra trong lần tiếp xúc đầu tiên cũng không đủ để gây ra hiện tượng tán huyết nặng nề ở thai.

Tuy nhiên, nếu mẹ có thai rhesus dương lần thứ 2, sự tiếp xúc lại với kháng nguyên sẽ kích thích tạo một lượng lớn kháng thể đủ để gây ra hiện tượng miễn dịch mạnh hơn, dẫn đến bệnh cảnh bất đồng nhóm máu rhesus cho thai nhi thứ 2.

Trong trường hợp trước đó mẹ đã từng nhận máu của người có rhesus dương, hoặc bị sẩy thai, hút nạo thai, thai ngoài tử cung, thực hiện các thủ thuật (như chọc dò ối,…), xuất huyết qua bánh nhau rộng trong tiền sản giật,… có nguy cơ dẫn đến trao đổi máu mẹ-thai mà thai lại có rhesus dương thì thai kỳ thứ nhất cũng sẽ bị bất đồng nhóm máu rhesus nặng. 

3. Chẩn đoán

• Chẩn đoán tiền sản:

Không có bất kỳ triệu chứng thực thể nào cho phép dự đoán tình trạng bất đồng nhóm máu rhesus giữa mẹ và thai nhi.  

Khi một phụ nữ mang thai và được xác định nhóm máu là rhesus âm, thai phụ này phải được theo dõi nồng độ kháng thể kháng rhesus trong máu, đồng thời siêu âm thai chẩn đoán tiền sản cần chú ý để phát hiện thai nhi bị thiếu máu qua các dấu hiệu sau: 

• • Dấu hiệu tăng vận tốc tuần hoàn biểu hiện bằng tăng vận tốc đỉnh tâm thu của động mạch não giữa (MCA – PSV) hơn 1,5 lần trung vị theo tuổi thai. Theo một nghiên cứu đa trung tâm ở Mỹ, độ nhạy của MCA – PSV để tiên lượng có thiếu máu vừa và nặng là 100% với tỉ lệ dương tính giả là 12%. Do đó, việc theo dõi MCA – PSV còn được dùng để xác định thời điểm chọc dò máu cuống rốn nhằm xác định mức độ nặng của thiếu máu để truyền máu cho thai. Điều này tránh được khoảng 70% các trường hợp chọc dò máu cuống rốn không cần thiết.

• • Trong trường hợp thiếu máu rất nặng, có thể thấy gan, lách to và phù thai (10 – 27% trường hợp).

MCA – PSV kết hợp với nồng độ kháng thể trong máu mẹ sẽ là cơ sở cho bác sĩ điều trị quyết định xem có nên chọc dò máu cuống rốn hay không. Chọc dò máu cuống rốn sẽ giúp xác định nhóm máu, phản ứng Coomb trực tiếp và tình trạng thiếu máu của thai nhi chính xác hơn qua đếm số hồng cầu, đo nồng độ hemoglobin, bilirubin trực tiếp và gián tiếp), từ đó định hướng cho việc điều trị. 

• Đối với trẻ mới sinh:

Bất đồng nhóm máu rhesus có thể gây ra các triệu chứng từ nhẹ đến nặng, có thể làm trẻ tử vong do các biến chứng của tán huyết và vàng da nhân. 

• 1. Thể phù nhau thai:

Đây là bệnh cảnh rất nặng. Trẻ bị vàng da ngay khi sinh, kèm theo gan lách to, phù toàn thân, thiếu máu nặng và suy tim. Thể này ít gặp và trẻ thường chết ngay sau sinh.  

• 2. Thể vàng da sớm:

Trẻ bị vàng da trong vòng 24 giờ đầu sau sinh. Đây là thể thường gặp nhất. Trẻ có triệu chứng thiếu máu, có thể kèm theo lách to. 

Trong cả 2 thể trên, tình trạng vàng da của trẻ còn có thể gây ra các triệu chứng của vàng da nhân (rối loạn thân nhiệt, giảm trương lực cơ, co giật, hôn mê,…), nếu không điều trị kịp thời sẽ gây tử vong hoặc để lại các di chứng thần kinh về sau (bại não, mù, câm, điếc,...).

• 3. Xét nghiệm máu:

Hồng cầu giảm nặng về số lượng, to nhỏ không đều, đa sắc. Hồng cầu non ra máu ngoại biên với tỉ lệ 10-20%. 

Test de Coomb trực tiếp ở con dương tính. Ở mẹ sẽ có test de Coomb trực tiếp lẫn gián tiếp đều dương tính. 

Bilirubin máu tăng do tán huyết, nên chủ yếu là bilirubin gián tiếp, số lượng tăng nhanh từ 5mg% ở máu rốn và vượt 20mg% trong vòng 24 giờ đầu sau sinh. 

4. Điều trị

Trong thời gian chăm sóc tiền sản, nên thực hiện các biện pháp phòng ngừa hiện tượng sản xuất kháng thể của các thai phụ có rhesus âm, đồng thời theo dõi thai nhi qua siêu âm để phát hiện sớm các dấu hiệu thiếu máu của bào thai. 

Nếu có sự hiện diện của kháng thể trong máu mẹ với nồng độ cao và thai nhi có dấu hiệu thiếu máu đáng kể, người ta sẽ tiến hành thay máu rhesus âm cho thai qua dây rốn khi thai được 18 tuần trở lên. Đây là một thủ thuật nguy hiểm, nên ngoại trừ trường hợp tuổi thai quá nhỏ, một số người chọn cách cho sinh sớm, sau đó sẽ tiến hành thay máu cho trẻ sau khi sinh. Thay máu sớm trong 24 giờ đầu sau sinh là phương pháp điều trị đặc hiệu và duy nhất có hiệu quả. Nếu không thay máu, trẻ sẽ nhanh chóng chết trong bệnh cảnh thiếu máu nặng và vàng da nhân. 

Việc điều trị còn phải kết hợp với ánh sáng liệu pháp để phòng ngừa các biến chứng của vàng da nhân. 

5. Phòng ngừa bằng anti-D

Điều trị khi đã xảy ra hiện tượng bất đồng nhóm máu rhesus không phải là một giải pháp tối ưu và chủ động. Sự ra đời của globulin miễn dịch anti-D thật sự là một cứu cánh trong việc phòng ngừa căn bệnh này. Hiệu quả của việc sử dụng globulin miễn dịch anti-D để phòng ngừa hiện tượng miễn dịch Rh ở các thai kỳ mà mẹ có rhesus âm tính, cũng như trong các trường hợp truyền máu bất tương hợp rhesus đã được công nhận và sử dụng từ năm 1966, nhưng chỉ được sử dụng rộng rãi kể từ năm 1971. Nhờ có anti-D, tỉ lệ trẻ tử vong do bất đồng nhóm máu rhesus đã giảm đáng kể từ 1,2/1000 cuối những năm 1960 xuống còn dưới 0,1/1000 vào đầu những năm 1980. Chỉ ước tính riêng ở Mỹ, việc sử dụng anti-D đã giúp giảm 10.000 trường hợp tử vong chu sinh mỗi năm. 

• Cách sử dụng

Globulin miễn dịch RHo(D) là một sản phẩm chiết xuất từ huyết tương người đã được loại bỏ vi khuẩn và virus. Thuốc này nằm trong danh mục C của các loại thuốc sử dụng trong thai kỳ của Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA). Thuốc được sử dụng bằng đường tiêm bắp một cách thường quy cho những thai phụ có rhesus âm mà chồng lại có rhesus dương vào tuần thứ 28 của thai kỳ. Trẻ sinh ra sẽ được lấy máu cuống rốn để xác định nhóm máu. Nếu trẻ có rhesus dương, mẹ sẽ được tiêm thêm một mũi trong vòng 72 giờ sau sinh. Thuốc cũng được chỉ định trong những trường hợp bệnh lý trước sinh của mẹ có nguy cơ gây xuất huyết qua bánh nhau và tiếp xúc máu mẹ-thai. 

Theo hướng dẫn của Central Health Services Council 1976 về liều dùng thuốc:

• Liều chuẩn là 100µg đối với 2 mũi tiêm phòng ngừa thường quy kể trên.

• • Sau sẩy hoặc phá thai, bao gồm cả thai ngoài tử cung, cho 50µg anti-D nếu tuổi thai nhỏ hơn hoặc bằng 20 tuần, 100µg nếu thai lớn hơn 20 tuần. Sẩy thai tự phát nhưng phải nạo thai sẽ làm tăng nguy cơ gây miễn dịch rhesus lên 3-4%, nhưng con số này sẽ là 5,5% đối với phá thai (Queenan, 1973).
  • Bất kỳ thai phụ nào khi có nguy cơ bị chấn thương cho nhau cũng phải được cho 50 đến 100 µg anti-D.

• Liều Immunoglobulin anti-D còn có thể thay đổi dựa vào test Kleihauer. Test này được thực hiện bằng cách lấy máu mẹ trải lên lam, cố định bằng cồn 80⁰ rồi nhuộm acid Hematoxylin. Hồng cầu của con sẽ không bắt màu nhuộm acid. Số lượng hồng cầu của con đếm được càng nhiều, liều dùng anti-D sẽ càng cao. 
  

Hiện nay, do có nhiều sản phẩm khác nhau trên thị trường nên liều dùng thuốc còn tùy thuộc vào khuyến cáo của nhà sản xuất. Ví dụ, dùng MICRhoGam thì liều chuẩn là 50µg, còn dùng RhoGAM thì liều chuẩn sẽ lên đến 300µg. Một µg tương ứng với 5IU. 

Dù anti-D đã được chỉ định cho tất cả các bà mẹ có nguy cơ, vẫn còn một tỉ lệ thất bại khoảng 1 đến 2% trong việc ngăn ngừa miễn dịch hệ rhesus (Medical Research Council, 1974; Simonovits và cộng sự, 1974). Tuy nhiên, một khảo sát đã cho thấy rằng ngay cả khi sự bảo vệ tỏ ra thất bại, các thai nhi cũng ít bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn so với trường hợp không dùng (Tovey và Robinson, 1975).  

Các loại thuốc có trên thị trường: RhoGAM và MICRhoGam của Johnson and Johnson, BayRHo-D, Gamulin Rh, HypRho-D Mini-Dose, Mini-Gamulin Rh, Rhophylac, WinRho SDF (Cangene), Partobulin SDF (Baxter) và Rhesonativ (Octapharma).

• Biến chứng khi sử dụng immunoglobulin miễn dịch:

Rất hiếm gặp. Một vài bệnh nhân có thể bị sốt và dị ứng nhưng không rõ cơ chế. Tuy nhiên, khả năng truyền bệnh Creutzfeldt-Jacob vẫn còn là một nguy cơ chưa thể loại trừ hẳn được. Khi sử dụng trước sinh, không ảnh hưởng gì đến thai nhi, đôi khi có thể thấy phản ứng Coomb trực tiếp dương tính. 

6. Khuyến cáo về việc theo dõi và phòng ngừa ^[4,5,6]
   1. Tất cả các phụ nữ mang thai đều phải được kiểm tra nhóm máu. Nếu nhóm máu là rhesus âm, kiểm tra kháng thể trong máu trong vòng 12 tuần đầu tiên khi đến khám thai.
   2. Dán giấy màu và ghi nhóm máu rhesus âm bằng viết đỏ lên bìa hồ sơ đựng bệnh án và trên phiếu khám thai định kỳ của thai phụ để mọi nhân viên y tế đều phải chú ý.
   3. Xét nghiệm máu chồng. Nếu chồng cũng có rhesus âm thì không cần cho anti-D vì con chắc chắn có rhesus âm.
   4. Đảm bảo rằng mọi phụ nữ bị sẩy thai, đặc biệt là những người được điều trị tại nhà, đều được xét nghiệm nhóm máu và cho anti-D nếu cần thiết. Nữ hộ sinh có thể làm việc này. Việc này cũng cần được áp dụng trong những trường hợp chấm dứt thai kỳ.
   5. Kiểm tra kháng thể của mẹ vào tuần thứ 12, 28 và 36 của thai kỳ trong suốt giai đoạn tiền sản – nếu xuất hiện kháng thể, cần phải đánh giá thường xuyên hơn nữa. Nên lấy máu mẹ sau khi sinh để tìm kháng thể và tầm soát tế bào của con. Kết quả phải được ghi lại vào hồ sơ của sản phụ.
   6. Sau khi sinh, lấy máu cuống rốn để xác định nhóm máu, hemoglobin, Coomb trực tiếp và bilirubin huyết thanh của trẻ. Nếu trẻ bị vàng da, cần ghi hồ sơ bất kỳ một cách xử trí nào.
   7. Phải đảm bảo đã truyền anti-D trong vòng 72 giờ sau sinh cho các thai phụ có rhesus âm mà con lại mang rhesus dương. Vấn đề này cực kỳ quan trọng sau khi thai phụ xuất viện.
   8. Nếu trẻ chết non hoặc chết trong thời kỳ sơ sinh, cần phải lấy máu cuống rốn để làm các xét nghiệm thường quy, ghi nhận cân nặng, tình trạng vàng da, các bất thường bẩm sinh, tình trạng và cân nặng của bánh nhau. Các kết quả cận lâm sàng phải được gởi đến các bác sĩ lâm sàng.
   9. Lấy mẫu máu của sản phụ để xác định kháng thể vào thời điểm 6 tháng sau sinh và ngay khi có thai lần kế tiếp. Việc phòng ngừa được đánh giá là thành công nếu như không thấy kháng thể trong 2 lần kiểm tra trên.
   10. Một vấn đề cũng cần xem xét phòng ngừa trong tương lai: tiêm anti-D cho các bé gái mới sinh có rhesus âm mà mẹ lại có rhesus dương. Như vậy, ta có thể phòng ngừa được hiện tượng miễn dịch rhesus do hiện tượng truyền máu mẹ-thai nhi.

Tài liệu tham khảo

1. Landsteiner K, Wiener AS. An agglutinable factor in human blood recognized by immune sera for rhesus blood. Proc Soc Exp Biol Med 1940;43:223-224.
2. Mack, Steve, Re: Is the RH negative blood type more prevalent in certain ethnic groups? MadSci Network.
3. Mark E. Brecher, MD, Genetics of Rhesus Factor, Technical Manual, 2005, 15^th Edition, page 322-324
4. Gillian Lister, MB, BS, AKC, Rhesus incompatibility and a survey of the care of rhesus negative pregnant women in one general practice, Journal of the Royal College of General Practitioners, January 1980, page 35-39
5. Cyril Clarke, A G W Whitfield, Deaths from rhesus haemolytic disease in England and Wales in 1977: accuracy of records and assessment of anti-D prophylaxis, British Medical Journal, page 1665-1669
6. C. A. Clarke, M.D, Prevention of Rh-Haemolytic Disease, British Medical Journal, page 7-13
7. Sinh lý học Y khoa, Bộ môn Sinh lý học, Đại học Y dược TPHCM
8. Nhi khoa, tập 2, Bộ môn Nhi, Đại học Y dược TPHCM, Nhà xuất bản y học – 2004
9. http://en.wikipedia.org/wiki/Rhesus_blood_group_system
10. Laura Detti, Maria Segata, Giancarlo Mari. Red cell alloimmunization and MCA Peak Systolic Velocity. Doppler Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 2^nd Revised and Enlarged Edition. trang 202 – 206.