ThS. Võ Như Thanh Trúc – Chuyên viên phôi học – IVFAS

Giới thiệu
SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Sydrome Coronavirus 2) là virus gây ra hội chứng suy hô hấp cấp với biểu hiện viêm phổi không điển hình, lây lan trong quần thể người với tốc độ nhanh chóng và tỉ lệ tử vong rất cao. Ca nhiễm SARS-CoV-2 đầu tiên được báo cáo ở Vũ Hán, Trung Quốc vào những tháng cuối năm 2019, sau đó lan rộng khắp các quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới với hơn 230 triệu ca nhiễm và gần 5 triệu ca tử vong [1]. Không chỉ xâm nhiễm lên các tế bào thuộc hệ hô hấp, nhiều báo cáo cho thấy virus SARS-CoV-2 còn có thể xâm nhiễm lên nhiều cơ quan khác trên cơ thể người như não bộ, tim, thận, ruột, cơ quan sinh sản nam giới như tinh hoàn, tuyến tiền liệt,… gây ra các tác động tiêu cực đến sức khoẻ của bệnh nhân nhiễm virus. Vài báo cáo ghi nhận tình trạng xâm nhiễm có xu hướng khác nhau theo giới tính: các ca có triệu chứng nặng dường như tập trung nhiều hơn ở nam giới, trong khi nữ giới dường như có tỉ lệ dương tính cao hơn nhưng tỉ lệ các ca có triệu chứng nặng lại ít hơn đáng kể. Bên cạnh đó, các nghiên cứu cũng cho thấy đáp ứng miễn dịch kháng lại SARS-CoV-2 ở nữ giới lại mạnh mẽ hơn. Trong bài viết này, chúng ta sẽ thảo luận về những nguyên nhân dẫn đến sự khác biệt trong tình trạng nhiễm virus cũng như hoạt động miễn dịch kháng lại virus ở các giới tính khác nhau.
 
Các khác biệt về nguy cơ xâm nhiễm của SARS-CoV-2 ở nam giới và nữ giới
Nhiều báo cáo ở Trung Quốc cho thấy tỉ lệ bệnh nhân nam nhập viện điều trị ICU (Intensive Care Unit) cũng như có tỉ lệ tử vong do nhiễm SARS-CoV-2 cao hơn đáng kể so với bệnh nhân nữ [2-4]. Theo báo cáo được thống kê ở New York, Hoa Kỳ, tỉ lệ phát hiện sự hiện diện của RNA (Ribonucleic Acid) virus ở nam giới và nữ giới là như nhau, sự khác biệt về dữ liệu này so với các báo cáo khác trên thế giới có thể do chính sách xét nghiệm phát hiện kháng nguyên SARS-CoV-2 ở địa phương chỉ thực hiện xét nghiệm trên những ca có triệu chứng nghi ngờ nhiễm virus. Tuy nhiên, dữ liệu ở New York cũng ghi nhận tỉ lệ tử vong do COVID-19 (CoronaVirus Disease 2019) ở bệnh nhân nam cao gấp 1,5 lần so với các bệnh nhân nữ [5]. Nghiên cứu của Scully E.P. và cộng sự tiến hành phân tích dữ liệu nhiễm COVID-19 cũng chỉ ra rằng tỉ lệ tử vong CFR (Case fatality rate) ở nam giới nhiễm virus ghi nhận từ cơ sở dữ liệu tại 38 quốc gia trên thế giới cao hơn gấp 1,7 lần so với CFR trung bình ở nữ giới. Nguy cơ này tăng cao ở những bệnh nhân lớn tuổi ở cả hai giới, đặc biệt là những bệnh nhân nam trên 30 tuổi [6]. Bên cạnh đó, một phân tích gộp với cỡ mẫu là 206.128 ca nhiễm COVID-19 cũng đưa ra kết quả tương tự. Cụ thể hơn, các phân tích dữ liệu của nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ bệnh nhân nam nhập viện điều trị ICU và tỉ lệ tử vong (cao hơn đáng kể so với bệnh nhân nữ với OR tương ứng là 2,5 và 1,6 (OR – Odd Ratio) [7].
 
Phân tích sâu hơn về sự khác biệt trong nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 cũng như tác động của virus đến các cơ quan khác trên cơ thể giữa những bệnh nhân nam và bệnh nhân nữ, các nghiên cứu chỉ ra rằng sự khác biệt này chủ yếu liên quan đến mức độ biểu hiện 2 protein ACE2 (Angiotensin – converting enzyme 2) và TMPRSS2 (Transmembrane protease serine 2) ở hai giới. SARS-CoV-2 cần sự đồng biểu hiện của 2 protein này để có thể thuận lợi xâm nhiễm vào tế bào vật chủ [8], đặc biệt là các tế bào biểu hiện mạnh mẽ protein TMPRSS2 [9]. Không giống như protein ACE2 chỉ biểu hiện ở một số mô và tế bào nhất định với mức độ dao động từ mức độ biểu hiện thấp đến mức độ biểu hiện trung bình, protein TMPRSS2 biểu hiện trên diện rộng ở nhiều loại mô hơn và mức độ biểu hiện cao hơn đáng kể, do đó tăng nguy cơ xâm nhiễm thứ cấp khi virus từ hệ hô hấp xâm nhiễm vào các tế bào bạch cầu do các đáp ứng viêm, sau đó theo tuần hoàn máu di chuyển đến các cơ quan khác [10].
 
ACE2 được chứng minh có mức độ cao hơn đáng kể ở nữ giới so với nam giới [11]. Gene mã hoá cho protein ACE2 nằm trên nhiễm sắc thể X và được điều hoà mức độ biểu hiện bởi oestrogen – hormone sinh dục nữ [12, 13]. Điều này có thể giải thích lý do tỉ lệ phát hiện virus ở nữ giới cao hơn nam giới, do sự tăng khả năng bám dính các virion của virus SARS-CoV-2 lên các protein ACE2 trên bề mặt các tế bào, đặc biệt là các tế bào hệ hô hấp trên, nơi thu nhận các mẫu phết dịch hầu họng cho các xét nghiệm phát hiện kháng nguyên.
 
TMPRSS2 được điều hoà bởi các con đường truyền tín hiệu liên quan đến chức năng thụ thể androgen, đặc biệt ở các tế bào thuộc hệ sinh sản nam giới, dẫn đến khả năng xâm nhiễm vào các mô thứ cấp ở nam giới cao hơn so với nữ giới [11]. Mặt khác, nữ giới có nồng độ androgen khá thấp nên cũng ảnh hưởng đến sự giảm biểu hiện TMPRSS2, chỉ duy trì biểu hiện protein TMPRSS2 ở mức thấp hoặc thậm chí không biểu hiện ở một số mô như các mô thuộc hệ sinh sản ở nữ giới [14]. Điều này giải thích cụ thể hơn lý do tại sao nam giới chịu ảnh hưởng của sự xâm nhiễm virus vào các cơ quan khác như tim, thận, và hệ sinh sản nhiều hơn so với nữ giới. Bằng chứng về sự đồng biểu hiện của ACE2, TMPRSS2 và thụ thể androgen trên các tế bào thuộc tuyến tiền liệt và tinh hoàn cũng được báo cáo [15]. Nhiều nghiên cứu cũng đưa ra kết luận tương tự, khi người ta tìm thấy sự hiện diện của SARS-CoV-2 trong các cơ quan sinh sản nam giới, đặc biệt các tế bào liên quan đến hoạt động sản sinh tinh trùng như tế bào Sertoli, tế bào Leydig [16]. Mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng do nhiễm COVID-19 ở nam giới được cho rằng có liên quan mật thiết đến độ nhạy androgen của cá thể đó [17]. Nghiên cứu của Channappanavar R. và cộng sự cho thấy các mô hình chuột nhiễm SARS-CoV-2 có tỉ lệ tử vong trên chuột cái và chuột đực khác nhau và sự khác biệt giữa các mô hình chuột này chịu sự ảnh hưởng bởi hoạt động điều hoà của các hormone steroid [18].
 
Ngoài ra, tỉ lệ người có thói quen hút thuốc lá ở nam giới cao hơn đáng kể so với ở nữ giới. Vài báo cáo chỉ ra nguy cơ làm tăng mức độ biểu hiện protein ACE2 ở các tế bào phế nang bởi thuốc lá, từ đó làm tăng nguy cơ virus SARS-CoV-2 bám dính lên các tế bào này [19, 20]. Một phân tích của Cochran C.J. cho thấy thói quen hút thuốc lá làm mất cân bằng hormone giữa oestrogen và androgen trong cơ thể, từ đó cũng làm tăng biểu hiện của protein TMPRSS2 [21]. Những giả thuyết này thực sự được kiểm chứng theo thống kê của Vardavas C.I. (2020), cho thấy những bệnh nhân COVID-19 có tiền sử hút thuốc có nguy cơ trở nặng gấp 1,4 lần và nguy cơ nhập viện điều trị ICU tăng 2,4 lần so với những bệnh nhân không hút thuốc [20].
 
Các khác biệt về đáp ứng miễn dịch kháng lại SARS-CoV-2 ở nam giới và nữ giới
Một số báo cáo cho thấy hoạt động miễn dịch kháng lại sự xâm nhiễm của virus SARS-CoV-2 ở nam giới dường như kém hiệu quả hơn so với hoạt động miễn dịch ở nữ giới, cho dù đó là miễn dịch tự nhiên hay miễn dịch sinh ra do đáp ứng. Sự khác biệt đó đến từ đâu? Ghosh S. và cộng sự khám phá ra rằng các hoạt động đáp ứng miễn dịch chịu ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp bởi các tương tác với các hormone giới tính, nhiễm sắc thể giới tính cũng như các gene liên quan đến hoạt động đáp ứng miễn dịch. Kết quả nghiên cứu của Ghosh S. cho thấy ở nữ giới, thực sự tồn tại các tương tác giữa oestrogen, progesterone [22]cũng như các gene liên quan đến miễn dịch nằm trên nhiễm sắc thể X [23]. Các dữ kiện này có thể giải thích cho hoạt động miễn dịch tự nhiên và miễn dịch đáp ứng ở nữ giới trong việc kháng lại sự xâm nhiễm của các tác nhân virus có xu hướng hoạt động mạnh mẽ hơn đáng kể so với nam giới. Phân tích của Marquez E.J. và cộng sự thực hiện trên các mẫu tế bào bạch cầu đơn nhân thu nhận từ máu ngoại vi ở 172 người trưởng thành khoẻ mạnh có độ tuổi từ 22 – 93, dựa trên các phương pháp sinh học phân tử ATAC-seq, RNA-seq và phương pháp phân tích sinh học tế bào như phương pháp phân tích dòng chảy tế bào (flow cytometry) cũng chỉ ra rằng ở nam giới, tỉ lệ các cá thể có sự suy giảm trong hoạt động tế bào T chưa trưởng thành (naive T cells), tăng các tế bào bạch cầu đơn nhân (monocyte) và tế bào T độc, suy giảm hoạt động miễn dịch dịch thể của tế bào B cao hơn đáng kể so với ở nữ giới. Ở nam giới càng lớn tuổi, tình trạng suy giảm miễn dịch này càng nặng hơn [24]. Bên cạnh các yếu tố liên quan đến hormone giới tính, tuổi tác, các biến thể di truyền ở các cá thể cũng có thể ảnh hưởng đến hoạt động phiên mã các gene liên quan đến hoạt động miễn dịch kháng lại các tác nhân xâm nhiễm [25].
 
Kết luận
Bài tổng hợp này cho chúng ta thấy một bức tranh toàn cảnh về các khác biệt trong tỉ lệ phát hiện, nguy cơ xâm nhiễm virus SARS-CoV-2, mức độ nặng của các triệu chứng, tỉ lệ tử vong, cũng như sự khác biệt trong các đáp ứng miễn dịch chống lại virus giữa các bệnh nhân nam và bệnh nhân nữ nhiễm COVID-19. Các phân tích cho thấy ở nữ giới có tỉ lệ phát hiện kháng nguyên virus SARS-CoV-2 cao hơn nhưng lại có nguy cơ xâm nhiễm thứ cấp đến các mô khác, đặc biệt là các mô thuộc hệ sinh sản cũng như có nguy cơ nhập viện điều trị ICU và nguy cơ tử vong thấp hơn đáng kể so với nam giới. Các nguyên nhân có thể ảnh hưởng trực tiếp đến sự khác biệt này có thể kể đến như sự khác biệt trong biểu hiện các protein ACE2, TMPRSS2 do tác động điều hoà của các hormone giới tính; thói quen đặc thù như hút thuốc lá; các tương tác của nhiễm sắc thể giới tính cũng như tính đặc thù bởi vị trí các gene mã hoá cho các protein tham gia các cơ chế miễn dịch nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X.

 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.           Worldometers. 2021 [cited 2021 07 Oct]. Available from: https://www.worldometers.info/coronavirus/.
2.           Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-13.
3.           Guan WJ. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382:1708 - 20.
4.           Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323(13):1239-42.
5.           NYC. COVID-19: data.NYC.gov 2020 [Available from: https://www1.nyc.gov/site/doh/covid/covid-19-data.page.
6.           Scully EP, Haverfield J, Ursin RL, Tannenbaum C, Klein SL. Considering how biological sex impacts immune responses and COVID-19 outcomes. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):442-7.
7.           Peckham H, Gruijter N, Raine C. Sex-bias in COVID-19: a meta-analysis and review of sex differences in disease and immunity. Research Square. 2020.
8.           Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-80 e8.
9.           Matsuyama S, Nao N, Shirato K, Kawase M, Saito S, Takayama I, et al. Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7001-3.
10.        Qi F, Qian S, Zhang S, Zhang Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526(1):135-40.
11.        Asselta R, Paraboschi EM, Mantovani A, Duga S. ACE2 and TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy. Aging (Albany NY). 2020;12(11):10087-98.
12.        Liu J, Ji H, Zheng W, Wu X, Zhu JJ, Arnold AP, et al. Sex differences in renal angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) activity are 17beta-oestradiol-dependent and sex chromosome-independent. Biol Sex Differ. 2010;1(1):6.
13.        Zhang Q, Cong M, Wang N, Li X, Zhang H, Zhang K, et al. Association of angiotensin-converting enzyme 2 gene polymorphism and enzymatic activity with essential hypertension in different gender: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2018;97(42):e12917.
14.        Foresta C, Rocca MS, Di Nisio A. Gender susceptibility to COVID-19: a review of the putative role of sex hormones and X chromosome. J Endocrinol Invest. 2021;44(5):951-6.
15.        Wei X. Sex differences in severity and mortality among patients with COVID-19: evidence from pooled literature analysis and insights from integrated bioinformatic analysis. arxiv. 2020.
16.        Hikmet F, Mear L, Edvinsson A, Micke P, Uhlen M, Lindskog C. The protein expression profile of ACE2 in human tissues. Mol Syst Biol. 2020;16(7):e9610.
17.        Wambier CG, Goren A, Vano-Galvan S, Ramos PM, Ossimetha A, Nau G, et al. Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity. Drug Dev Res. 2020;81(7):771-6.
18.        Channappanavar R, Fett C, Mack M, Ten Eyck PP, Meyerholz DK, Perlman S. Sex-Based Differences in Susceptibility to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection. J Immunol. 2017;198(10):4046-53.
19.        Cai H. Sex difference and smoking predisposition in patients with COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;8(4):e20.
20.        Vardavas CI, Nikitara K. COVID-19 and smoking: A systematic review of the evidence. Tob Induc Dis. 2020;18:20.
21.        Cochran CJ, Gallicchio L, Miller SR, Zacur H, Flaws JA. Cigarette smoking, androgen levels, and hot flushes in midlife women. Obstet Gynecol. 2008;112(5):1037-44.
22.        Ghosh S, Klein RS. Sex Drives Dimorphic Immune Responses to Viral Infections. J Immunol. 2017;198(5):1782-90.
23.        Schurz H, Salie M, Tromp G, Hoal EG, Kinnear CJ, Moller M. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility. Hum Genomics. 2019;13(1):2.
24.        Marquez EJ, Chung CH, Marches R, Rossi RJ, Nehar-Belaid D, Eroglu A, et al. Sexual-dimorphism in human immune system aging. Nat Commun. 2020;11(1):751.
25.        Piasecka B, Duffy D, Urrutia A. Distinctive role of age, sex, and genetics in shaping transcriptional variation of human immune responses to microbial challenges. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(3):E448 - E97.

Từ khóa: SARS-CoV-2, giới tính, hormone