CN. Phan Thị Thanh Loan, CN. Khổng Tiết Mây Như, BS. Lê Nữ Hồng Phương
Bệnh viện Mỹ Đức Tân Bình

GIỚI THIỆU
Vô sinh đang là một vấn đề sức khỏe sinh sản toàn cầu, ảnh hưởng đến khoảng 8-12% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản, trong đó, yếu tố nam giới chiếm đến 50% trường hợp. Rối loạn nội tiết là một trong những nguyên nhân gây vô sinh nam, đặc biệt là những bất thường liên quan đến tuyến giáp, đang ngày càng được quan tâm do ảnh hưởng sâu rộng đến cả trục nội tiết sinh dục và chất lượng tinh trùng.
Rối loạn chức năng tuyến giáp là một thuật ngữ chung bao gồm các tình trạng như cường giáp, suy giáp, nhân giáp, bệnh tuyến giáp tự miễn và ung thư tuyến giáp. Theo ước tính, khoảng 200 triệu người trên thế giới mắc bệnh tuyến giáp, với tỉ lệ cường giáp dao động từ 0,2-1,3% và suy giáp từ 1-2% tại các vùng có đủ iod trong khẩu phần ăn [1]. Các rối loạn này có thể ảnh hưởng đến sinh lý nội tiết sinh dục và chất lượng tinh dịch, trong đó khoảng 20 - 40% nam giới mắc cường giáp hoặc suy giáp có biểu hiện giảm số lượng, khả năng di động và tăng tỉ lệ tinh trùng dị dạng [2]. Bài viết này tập trung đánh giá tác động của suy giáp và cường giáp đến chức năng sinh sản của nam giới thông qua các cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và dữ liệu từ các nghiên cứu từ đó đề xuất các biện pháp can thiệp và điều trị lâm sàng hiệu quả.

TỔNG QUAN
Tuyến giáp là một tuyến nội tiết nằm ở phía trước cổ, có vai trò điều hòa chuyển hóa cơ bản, phát triển mô và chức năng sinh sản thông qua tiết hormone thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3). Hai hormone này ảnh hưởng đến sinh lý sinh sản nam qua hai cơ chế chính: tác động tại chỗ lên tinh hoàn và điều hòa hệ trục nội tiết sinh dục trung ương [2]. 
Ở cấp độ tế bào, T3 và T4 tương tác với  các thụ thể hormone tuyến giáp (thyroid hormone receptor - TR) nằm trong nhân tế bào Sertoli và Leydig. Khi hoạt hóa, chúng điều hòa phiên mã gen (TRα và TRβ) liên quan đến quá trình biệt hóa tế bào mầm, tổng hợp steroid và điều hòa giai đoạn sinh tinh thông qua liên kết vùng điều hòa hormone tuyến giáp (thyroid hormone response element - TRE) trên DNA [3]. TRα1 là dạng chính trong tế bào mầm và tế bào Sertoli. TRβ1 và TRβ2 cũng tham gia điều hòa sự phát triển của tế bào Sertoli (hình 1). Đặc biệt, T3 kiểm soát quá trình tăng sinh tế bào Sertoli trong giai đoạn tiền dậy thì, qua đó ảnh hưởng đến khả năng sinh tinh về sau. Hơn nữa, T3 còn điều hòa quá trình tổng hợp testosterone do LH kích thích ở tế bào Leydig, với cơ chế kích thích ngắn hạn và ức chế dài hạn [4].

Hình 1. Ảnh hưởng của T3 đến quá trình sinh tinh [4]

Ngoài ra, hormone tuyến giáp còn tác động thông qua con đường  phi di truyền bằng cách gắn kết với các thụ thể màng và ty thể trong tinh trùng. T3 và T4, kích hoạt con đường tổng hợp cAMP (cyclic adenosine monophosphate) và giải phóng Ca²⁺ nội bào, từ đó cải thiện khả năng di động tinh trùng. Nghiên cứu gần đây cho thấy T4 có thể giúp tăng  độ di động của tinh trùng và tăng tỉ lệ thụ tinh khi so với pentoxifylline; cụ thể là, 100% mẫu tinh trùng được xử lý bằng T4 đều đạt mức 5 triệu tinh trùng di động, trong khi nhóm xử lý pentoxifylline chỉ đạt 60%. Một số iodothyronines khác như rT3 (3,5′,3′-triiodothyronine) và T2 cũng được ghi nhận có ảnh hưởng tương tự. Chẳng những vậy, hormone tuyến giáp còn tham gia điều hòa các enzyme trong hệ thống chống oxy hóa như glutathione peroxidase (GPx), superoxide dismutase (SOD) và catalase giúp bảo vệ tinh trùng khỏi stress oxy hóa, duy trì chất lượng tinh trùng [2, 4].
Sự ảnh hưởng của hormone tuyến giáp đến tinh hoàn không chỉ giới hạn trong cơ chế tác động tại chỗ mà còn gián tiếp điều hòa trục hạ đồi - tuyến yên - tinh hoàn  (Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis - HPG) thông qua  trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến giáp (Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis - HPT). Khi nồng độ TRH tăng cao (thường gặp trong suy giáp), sẽ làm tăng prolactin, từ đó ức chế GnRH gây giảm LH và FSH, ức chế sản xuất testosterone. Ở chiều ngược lại, khi hormone tuyến giáp quá cao (cường giáp) làm tăng quá trình chuyển hóa testosterone thành estradiol, giảm testosterone tự do trong máu [5].
Như vậy, hormone tuyến giáp không chỉ tác động trực tiếp đến quá trình sinh tinh tại tinh hoàn mà còn ảnh hưởng đến sự điều hòa nội tiết trung ương, cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa chức năng tuyến giáp và sức khỏe sinh sản ở nam giới.

ẢNH HƯỞNG CỦA SUY GIÁP VÀ CƯỜNG GIÁP ĐẾN CHỨC NĂNG SINH SẢN CỦA NAM GIỚI
Suy giáp
Suy giáp là tình trạng giảm tổng hợp hormone  T3 và T4, thường được chia thành hai thể, bao gồm nguyên phát (do tổn thương tuyến giáp) và thứ phát (do bất thường tại vùng hạ đồi hoặc tuyến yên). Dạng nguyên phát chiếm hơn 90% trường hợp, kèm theo tăng TSH do cơ chế điều hòa ngược. Trong khi dạng thứ phát xảy ra khi vùng dưới đồi sản xuất không đủ TRH hoặc tuyến yên sản xuất thiếu TSH.
Về mặt nội tiết, suy giáp làm giảm nồng độ globulin liên kết hormone sinh dục (Sex Hormone-Binding Globulin - SHBG) và testosterone tự do, ảnh hưởng đến hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - tinh hoàn. Sự giảm đáp ứng của tuyến yên với GnRH dẫn đến giảm tiết LH, một yếu tố thiết yếu để kích thích tế bào Leydig sản xuất testosterone. Một số nghiên cứu cho thấy, khi được điều trị bằng T4 (Levothryoxine), nồng độ testosterone có thể phục hồi [6].
Xét về mặt lâm sàng, bệnh nhân suy giáp có biểu hiện giảm ham muốn, rối loạn cương và thay đổi về tâm lý – thần kinh. Suy giáp mức độ nhẹ (cận lâm sàng) thường không tác động đáng kể đến các tham số tinh trùng [7]. Tuy nhiên, nếu xảy ra trong giai đoạn dậy thì, có thể làm giảm tiết dịch từ tuyến sinh dục phụ (tuyến tiền liệt và túi tinh), thể tích tinh dịch,  khả năng di động của tinh trùng và giảm tiết dịch từ tuyến sinh dục phụ [4, 8, 9]. Một số nghiên cứu trên mô bệnh học cho thấy suy giáp nặng kéo dài từ nhỏ có thể ức chế bài tiết hormone tuyến yên, gây teo mô tinh hoàn (giảm thể tích tinh hoàn), giảm số lượng ống sinh tinh và làm chậm quá trình sinh tinh (ức chế biệt hóa tế bào mầm) [10].
Mặt khác, suy giáp còn làm mất cân bằng hệ thống chống oxy hóa nội sinh, gây  tăng stress oxy hóa tại tinh hoàn – một yếu tố liên quan đến tổn thương DNA tinh trùng và rối loạn chức năng ty thể, giảm số lượng tế bào mầm, gây rối loạn biệt hóa tế bào Sertoli, dẫn đến sinh tinh bất thường và ảnh hưởng đến khả năng di động và thụ tinh.
Do đó, suy giáp ảnh hưởng đến chức năng sinh sản nam giới thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm rối loạn nội tiết trục HPG, giảm testosterone tự do, bất thường tinh dịch đồ và tăng stress oxy hóa. Can thiệp kịp thời bằng liệu pháp thay thế hormone có thể giúp cải thiện các chỉ số sinh sản ở nam giới mắc suy giáp.

Cường giáp
Cường giáp là tình trạng tăng sản xuất hormone T3 và hoặc T4 vượt quá nhu cầu sinh lý, có thể biểu hiện ở dạng: lâm sàng hoặc dưới lâm sàng. Dạng lâm sàng đặc trưng bởi TSH bị ức chế và T3/T4 tăng cao, trong khi thể dưới lâm sàng thường chỉ có TSH giảm nhẹ với nồng độ T3/T4 vẫn trong giới hạn bình thường.
Về cơ chế nội tiết, T3 và T4 tăng cao kích thích tổng hợp SHBG tại gan, làm giảm testosterone tự do trong tinh hoàn. T3/T4 cao còn thúc đẩy quá trình aromat hóa testosterone thành estradiol, dẫn đến mất cân bằng testosterone/estrogen, gây ra tình trạng nữ hóa tuyến vú, giảm ham muốn tình dục và rối loạn cương dương [3, 11]. Chẳng những vậy, cường giáp làm tăng đáp ứng bất thường của LH và FSH với GnRH, gây rối loạn điều hòa tinh hoàn và làm gián đoạn quá trình sinh tinh. T3 còn tác động tiêu cực lên tế bào Sertoli và Leydig, từ đó ảnh hưởng đến tổng hợp testosterone và hỗ trợ sinh tinh. Một số nghiên cứu lâm sàng đã ghi nhận ảnh hưởng của cường giáp lên số lượng và chất lượng tinh trùng [3, 12]. Nghiên cứu của Krassas và cộng sự (2002) trên 23 nam giới bị cường giáp cho thấy các thông số tinh trùng được cải thiện rõ rệt  sau  điều trị bằng methimazole hoặc iod phóng xạ [9]. Ở người, nhiễm độc tuyến giáp (thyrotoxicosis) có mối liên hệ chặt chẽ với các bất thường về tinh dịch đồ, bao gồm asthenozoospermia (giảm di động tinh trùng), oligozoospermia (giảm số lượng tinh trùng) và teratozoospermia (tinh trùng dị dạng) [3, 13].
Về mặt mô học, cường giáp có thể gây giảm đường kính ống sinh tinh, giảm số lượng tế bào mầm và làm tổn thương ty thể của tinh trùng [14]. Bên cạnh đó, rối loạn hệ thống chống oxy hóa được ghi nhận với sự tăng hoạt tính catalase và giảm glutathione peroxidase – yếu tố thúc đẩy stress oxy hóa trong tinh hoàn [15].
Có thể thấy, cường giáp ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng sinh sản nam giới  qua nhiều con đường sinh lý - nội tiết như  rối loạn nội tiết sinh dục, tăng SHBG, giảmtestosterone tự do, rối loạn tinh dịch đồ và stress oxy hóa tinh hoàn. Việc điều trị sớm cường giáp không chỉ cải thiện triệu chứng toàn thân mà còn có thể phục hồi chỉ số sinh sản.

CHẨN ĐOÁN VÀ CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VÔ SINH NAM DO RỐI LOẠN TUYẾN GIÁP
Chẩn đoán
Đánh giá vô sinh ở nam giới nên bao gồm tầm soát rối loạn chức năng tuyến giáp, đặc biệt ở các trường hợp có biểu hiện nội tiết bất thường hoặc tinh dịch đồ không rõ nguyên nhân. Các bước chẩn đoán bao gồm:
·         Khám lâm sàng: Tìm các dấu hiệu gợi ý như ham muốn, rối loạn cương, mệt mỏi, tăng cân bất thường (suy giáp) hoặc sụt cân nhanh, hồi hộp, lo âu (cường giáp), và dấu hiệu nữ hóa tuyến vú [15].
·         Xét nghiệm nội tiết: Định lượng TSH, FT4 để đánh giá chức năng tuyến giáp; đồng thời kiểm tra LH, FSH, testosterone để khảo sát trục sinh dục nam và phát hiện tình trạng giảm testosterone thứ phát do rối loạn tuyến giáp [2].
·         Tinh dịch đồ: Đánh giá các thông số mật độ, di động, hình thái tinh trùng. Các bất thường như oligozoospermia, asthenozoospermia, teratozoospermia có thể phản ánh hậu quả của mất cân bằng hormone giáp [9].
·         Siêu âm tuyến giáp: Hỗ trợ phát hiện các bệnh lý tuyến giáp như viêm tuyến giáp, bướu giáp, hoặc nghi ngờ bệnh Graves [15].
Chiến lược điều trị
Điều trị nhắm đến phục hồi cân bằng nội tiết giáp, từ đó cải thiện chức năng sinh tinh và chất lượng tinh trùng. Các hướng can thiệp bao gồm:
·            Suy giáp: Sử dụng levothyroxine theo liều hiệu chỉnh nhằm đạt nồng độ TSH mục tiêu. Liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp giúp phục hồi sản xuất testosterone và cải thiện các chỉ số tinh dịch đồ [15].
·            Cường giáp: Dùng thuốc kháng giáp (methimazole hoặc propylthiouracil), iod phóng xạ hoặc phẫu thuật tùy nguyên nhân. Sau điều trị, nhiều bệnh nhân ghi nhận cải thiện đáng kể các thông số tinh trùng như mật độ và độ di động [9].
·            Hỗ trợ sinh sản: Trong trường hợp các chỉ số tinh dịch vẫn giảm sau khi kiểm soát nội tiết tuyến giáp, có thể chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm (IVF/ICSI) để hỗ trợ khả năng có con.
·            Điều chỉnh lối sống: Duy trì cân nặng hợp lý, kiểm soát stress, tránh rượu và thuốc lá góp phần cải thiện sức khỏe nội tiết và chức năng sinh sản.
Điều trị nội khoa với thuốc kháng giáp tổng hợp là biện pháp đầu tay. Bên cạnh đó có thể sử dụng phương pháp phẫu thuật cắt tuyến giáp hoặc điều trị với iod phóng xạ nếu không đáp ứng với điều trị nội khoa. Lưu ý những bệnh nhân điều trị iod phóng xạ thì cần trì hoãn 3 tháng để lấy mẫu tinh trùng hay mang thai. Ngoài ra, việc tham khảo các khuyến cáo lâm sàng hiện hành từ Hiệp hội Nội tiết Châu Âu (European Thyroid Association Guideline) về tầm soát và xử trí rối loạn tuyến giáp ở nam giới hiếm muộn dựa trên ý kiến chuyên gia và bằng chứng y học hiện có cũng là điều cần thiết [16].
Việc phối hợp chặt chẽ giữa chuyên khoa nam học – nội tiết và hỗ trợ sinh sản là yếu tố then chốt nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và tiên lượng sinh sản cho bệnh nhân nam có rối loạn tuyến giáp.

KẾT LUẬN
Tuyến giáp đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa trục nội tiết sinh dục nam và duy trì chức năng sinh tinh. Rối loạn chức năng tuyến giáp, bao gồm cả suy giáp và cường giáp, có thể ảnh hưởng tiêu cực đến nồng độ testosterone, hoạt động của tế bào Leydig và Sertoli, cũng như chất lượng tinh dịch thông qua các cơ chế nội tiết, chuyển hóa và stress oxy hóa. Việc nhận diện sớm và điều trị kịp thời các rối loạn tuyến giáp là bước then chốt trong đánh giá toàn diện vô sinh nam. Can thiệp nội tiết đúng lúc không chỉ cải thiện triệu chứng toàn thân mà còn góp phần phục hồi khả năng sinh sản, đặc biệt trong bối cảnh ngày càng gia tăng tỉ lệ nam giới gặp khó khăn trong sinh con tự nhiên.

Tài liệu tham khảo
[1] Zhang X., Wang X., Hu H., Qu H., Xu Y. and Li Q. J. E. P. (2023), "Prevalence and trends of thyroid disease among adults, 1999-2018", 29(11), pp.875-880.
[2] Alahmar A., Dutta S. and Sengupta P. J. A. P. J. o. R. (2019), "Thyroid hormones in male reproduction and infertility", 8(5), pp.203-210.
[3] Abalovich M., Levalle O., Hermes R., Scaglia H., Aranda C., Zylbersztein C., Oneto A., Aquilano D. and Gutierrez S. J. T. (1999), "Hypothalamic-pituitary-testicular axis and seminal parameters in hyperthyroid males", 9(9), pp.857-863.
[4] La Vignera S., Vita R. J. I. j. o. i. and pharmacology (2018), "Thyroid dysfunction and semen quality", 32(pp.2058738418775241.
[5] Sengupta P., Dutta S., Karkada I. R. and Chinni S. V. J. L. (2021), "Endocrinopathies and male infertility", 12(1), pp.10.
[6] Carani C., Isidori A. M., Granata A., Carosa E., Maggi M., Lenzi A., Jannini E. A. J. T. J. o. C. E. and Metabolism (2005), "Multicenter study on the prevalence of sexual symptoms in male hypo-and hyperthyroid patients", 90(12), pp.6472-6479.
[7] Trummer H., Ramschak-Schwarzer S., Haas J., Habermann H., Pummer K., Leb G. J. F. and sterility (2001), "Thyroid hormones and thyroid antibodies in infertile males", 76(2), pp.254-257.
[8] Bjoro T., Holmen J., Kruger O., Midthjell K., Hunstad K., Schreiner T., Sandnes L. and Brochmann H. J. E. j. o. e. (2000), "Prevalence of thyroid disease, thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large, unselected population. The Health Study of Nord-Trondelag (HUNT)", 143(5), pp.639-647.
[9] Kumar J., Khurana M., Ammini A., Karmarkar M. and Ahuja M. J. H. R. i. P. (1990), "Reproductive endocrine functions in men with primary hypothyroidism: effect of thyroxine replacement", 34(5-6), pp.215-218.
[10] De La Balze F. A., Arrillaga F., Mancini R. E., Janches M., Davidson O. W., Gurtman A. I. J. T. J. O. C. E. and Metabolism (1962), "Male hypogonadism in hypothyroidism: a study of six cases", 22(2), pp.212-222.
[11] Singh R., Hamada A. J. and Agarwal A. J. O. R. S. J. (2011), "Thyroid hormones in male reproduction and fertility", 3(1), pp.98-104.
[12] Clyde H. R., Walsh P. C., English R. W. J. F. and sterility (1976), "Elevated plasma testosterone and gonadotropin levels in infertile males with hyperthyroidism", 27(6), pp.662-666.
[13] Krassas G. E., Pontikides N. J. B. P., Endocrinology R. C. and Metabolism (2004), "Male reproductive function in relation with thyroid alterations", 18(2), pp.183-195.
[14] Fadlalla M. B., Wei Q., Fedail J. S., Mehfooz A., Mao D. and Shi F. J. A. S. J. (2017), "Effects of hyper‐and hypothyroidism on the development and proliferation of testicular cells in prepubertal rats", 88(12), pp.1943-1954.
[15] Choudhury S., Chainy G. and Mishro M. J. A. (2003), "Experimentally induced hypo‐and hyper‐thyroidism influence on the antioxidant defence system in adult rat testis", 35(3), pp.131-140.
[16] Poppe K., Bisschop P., Fugazzola L., Minziori G., Unuane D. and Weghofer A. J. E. t. j. (2021), "2021 European thyroid association guideline on thyroid disorders prior to and during assisted reproduction", 9(6), pp.281-295.