CVPH. Nguyễn Cao Trí – IVF Vạn Hạnh

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây vô sinh hiếm muộn ở nữ giới, mặc dù với xu hướng ngày một gia tăng, nguyên nhân gây LNMTC vẫn chưa được nghiên cứu rõ ràng. Bên cạnh ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, LNMTC thường đi kèm với những biểu hiện điển hình là những cơn đau, bao gồm đau bụng kinh, giao hợp đau, tiêu tiểu khó và đau vùng chậu mãn tính, gây không ít khó khăn trong cuộc sống thường ngày. Để khắc phục triệu chứng LNMTC, có hai cách tiếp cận chính hiện tại là sử dụng liệu pháp hormone và phẫu thuật tùy vào hiện trạng bệnh. Tuy nhiên, cả hai đều tồn tại một số hạn chế như: liệu pháp hormone sẽ không tối ưu nếu bệnh nhân đang mong muốn có con, liệu pháp dùng GNRH-a lại gây tốn kém, đối với phương pháp phẫu thuật bệnh nhân cũng phải đối diện với một số nguy cơ như bóc tách không hoàn toàn, các mô có khả năng dính hình thành sẹo... chính vì vậy, các nghiên cứu về cơ chế gây đau ở LNMTC vẫn là một nhu cầu cấp thiết hiện tại.

Nguồn hình: https://www.vchri.ca

Các bằng chứng nghiên cứu về các yếu tố có liên quan đến cảm giác đau bao gồm: các yếu tố gây viêm như TNF-A và interleukin (IL) -1, được sản xuất bởi các tế bào miễn dịch tự nhiên có thể kích hoạt các sợi thần kinh cảm giác trong mô bị lạc nội mạc tử cung, thông qua các dây thần kinh này kích hoạt các nociceptors và gây cảm giác đau. Đây là một cơ sở cho thấy có thể can thiệp vào cảm giác đau ở LNMTC bằng các sợi dây thần kinh cảm giác trên. Trong các nociceptors, kênh ion P2X ligand-gated 3 (P2X3) và kênh cation transient receptor potential subfamily V member 1 (TRPV1 hay capsaicin receptor) là hai thụ thể chính cho cơn đau thần kinh, trong đó TRPV1 đã được chứng minh là có liên quan đến cơ chế đau do lạc nội mạc tử cung, trong khi P2X3 vẫn chưa được nghiên cứu. Trong nghiên cứu này nhóm tác giả muốn kiểm tra liệu có phải kênh ion P2X ligand-gated 3 (P2X3) cũng có vai trò trong cơn đau do LNMTC hay không.

Nghiên cứu được thực hiện trên mô hình chuột LNMTC. Mức độ tăng cảm giác đau (hyperalgesia) được đánh giá thông qua adenosine 5′-triphosphate (ATP) nội sinh và mức độ biểu hiện P2X3 trong mô LNMTC và các mô tế bào hạch rễ lưng tủy sống (dorsal root ganglia, DRG). Mức độ biểu hiện của ATF3 và P2X3 được đo bằng cách sử dụng qRT-PCR, phân tích Western blot và miễn dịch huỳnh quang sau khi tiếp xúc với adenosine 5′-diphosphate (ADP) trong các tế bào DRG. ATF3 là một trong những yếu tố đáp ứng trong họ protein bám dính lên các yếu tố phiên mã, được chứng minh tăng lên đáng kể khi thần kinh bị tổn thương, trong nghiên cứu trước cho thấy số lượng tế bào thần kinh dương tính P2X3/ATF3 trong các mô DRG tăng lên nhanh chóng trong một mô hình chuột có bệnh lý thần kinh do resiniferatoxin. Plasmid mã hóa ATF3 và siRNA của nó được sử dụng để nghiên cứu vai trò của ATF3 đối với sự điều hòa P2X3 do ADP gây ra. Hoạt động của ATF liên kết với P2X3 được đánh giá bằng cách sử dụng phương pháp tủa miễn dịch nhiễm sắc thể (CHIP) và xét nghiệm luciferase. Cuối cùng SP600125, một chất ức chế kinase c-JUN N-terminal, sẽ được bọc trong hệ thống phân phối chitosan oligosaccharide stearic acid (CSOSA)/liposomes (LPs) để thử nghiệm tác dụng ức chế sự hoạt hóa ADP, từ đó ức chế tăng biểu hiện P2X3 trong các tế bào DRG và các mô lạc nội mạc tử cung ở chuột.

Nồng độ ATP nội sinh và mức độ biểu hiện của P2X3 tăng đáng kể ở cả mô LNMTC và mô DRG trong mô hình chuột LNMYC, kết quả cũng cho thấy nó có mối tương quan với mức độ nghiêm trọng của cơn đau (hyperalgesia). Trong các tế bào DRG, mức độ biểu hiện P2X3 đã tăng lên khi kích thích ADP, nhưng lại bị ức chế đáng kể bằng cách dùng siRNA chặn ATF3 và SP600125. Xét nghiệm CHIP và luciferase cho thấy ADP đã tăng ái lực liên kết giữa ATF3 với P2X3, dẫn đến sự gia tăng mức độ biểu hiện P2X3. Trong hệ thống phân phối CSOSA/LPs/SP600125, thuốc có thể tập trung hiệu quả trong các mô LNMTC và có thể làm giảm cơn đau do LNMTC, đồng thời làm giảm kích thước của tổn thương LNMTC và mức độ biểu hiện LNMTC ở mô hình chuột.

Với các kết quả trên, nhóm tác giả cho thấy ATP và thụ thể P2X3 có liên quan đến cơn đau do LNMTC. Từ đó cung cấp thêm một phương pháp tiếp cận mới trong kiểm soát cơn đau do LNMTC bằng cách nhắm vào thụ thể P2X3.

 

Nguồn tài liệu:
Ding, S., Q. Yu, J. Wang, L. Zhu, T. Li, X. Guo, X. Zhang (2020). Activation of ATF3/AP-1 signaling pathway is required for P2X3-induced endometriosis pain, Hum. Reprod.