Tác động của việc người cha sử dụng rượu bia đến hệ gen biểu sinh của trẻ và hội chứng rối loạn phổ rượu thai nhi (FASD)

Hội chứng Rối loạn phổ rượu thai nhi (Fetal Alcohol Spectrum Disorders - FASD) hay còn gọi là rối loạn do rượu ở thai nhi từ lâu đã được mặc định là hệ quả trực tiếp từ môi trường tử cung độc hại do người mẹ sử dụng rượu bia trong thai kỳ [1]. Những đứa trẻ mắc FASD phải đối mặt với các khiếm khuyết vĩnh viễn từ dị tật hình thái sọ mặt, suy dinh dưỡng bào thai, cho đến những tổn thương không thể phục hồi về nhận thức và hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, thực tế lâm sàng cho thấy nhiều thai nhi phơi nhiễm rượu không hề phát triển các triệu chứng FASD và thậm chí các cặp song sinh cùng phơi nhiễm vẫn có thể biểu hiện mức độ bệnh lý hoàn toàn khác biệt [2]. Điều này đã thúc đẩy các nhà khoa học thay đổi góc nhìn và xác định rằng: FASD còn bắt nguồn từ sự di truyền các lỗi biểu sinh từ tinh trùng người cha.

Cụ thể, nghiên cứu mang tính nền tảng của Terracina và cộng sự (2022) đã cung cấp bằng chứng về các "bất thường xuyên thế hệ" do người cha lạm dụng rượu trước khi có con. Theo nghiên cứu này, tinh trùng không chỉ vận chuyển DNA (Acid deoxyribonucleic) mà còn mang theo một hệ gen biểu sinh vô cùng phức tạp. Lối sống của người cha, đặc biệt là việc phơi nhiễm với cồn, làm biến đổi hệ gen này và di truyền trực tiếp những rủi ro sức khỏe sang thế hệ sau [3], thậm chí có khả năng di truyền xuyên suốt qua nhiều thế hệ [1]. Phát hiện này đã mở ra một hướng đi hoàn toàn mới trong việc chẩn đoán và phòng ngừa toàn diện hội chứng này.

Cơ chế từ người cha dẫn đến FASD

Nếu tác hại rượu bia từ người cha không trực tiếp truyền qua nhau thai như mẹ, vậy cơ chế nào đã “in sâu” dị tật của FASD lên cơ thể thai nhi? Câu trả lời nằm ở sinh học phân tử và sự di truyền biểu sinh.

Stress Oxy hóa và sự phá hủy hệ gen biểu sinh

Cơ chế đầu tiên dẫn đến hội chứng FASD từ phía người cha bắt nguồn từ quá trình chuyển hóa ethanol tạo ra lượng lớn các gốc oxy hóa tự do (Reactive Oxygen Species - ROS) và Acetaldehyde, đồng thời làm cạn kiệt các yếu tố vi lượng (Đồng, Kẽm, Mangan, Selen) và bất hoạt các enzyme chống oxy hóa nội sinh (SOD, GPx, CAT). Tinh trùng lúc này trở nên nhạy cảm do cấu trúc màng giàu lipid khiến chúng dễ bị peroxy hóa và việc thiếu bào tương khiến chúng thiếu hụt các enzyme chống oxy hóa nội sinh [4].

Hậu quả là ROS không chỉ phá hủy màng tế bào mà còn tấn công trực tiếp vào DNA ty thể, bất hoạt enzyme sửa chữa OGG1 (8-Oxoguanine DNA Glycosylase 1), dẫn đến tình trạng rối loạn chức năng ty thể kéo dài ở thế hệ con cái từ khi còn là thai nhi cho đến tuổi trung niên. Đáng chú ý, các nghiên cứu sinh y học chỉ ra rằng chính sự rối loạn chức năng ty thể này là một yếu tố điều biến mạnh mẽ, góp phần trực tiếp gây ra các hành vi liên quan đến lo âu và trầm cảm ở thế hệ con cái [2].

Bên cạnh các tổn thương do stress oxy hóa, việc người cha lạm dụng rượu bia còn có thể làm giảm nồng độ testosterone, đi kèm với những biến đổi biểu sinh nghiêm trọng không chỉ ở tinh trùng mà còn ở nhau thai, từ đó gây ra những khiếm khuyết về phát triển ở thai nhi trong các thế hệ tiếp theo [1].

 Sự di truyền các lỗi phân tử này là cơ sở của những bất thường xuyên thế hệ. ROS gây rối loạn hệ gen biểu sinh qua 3 cơ chế chính:

• Khử Methyl hóa DNA: Quá trình chuyển hóa rượu làm gián đoạn chu trình methionine/folate, gây cạn kiệt phân tử cung cấp methyl S-adenosylmethionine (SAM). Hậu quả là các enzyme DNA methyltransferase không thể hoạt động bình thường, dẫn đến việc các gen in dấu quan trọng cho sự phát triển của thai nhi bị "khử methyl" hoặc methyl hóa sai vị trí [3].

• Sai lệch mã hóa Histone: ROS gây mất cân bằng enzyme acetyl hóa và methyl hóa histone (các protein giúp cuộn xoắn DNA), khiến nhiễm sắc thể bị nới lỏng hoặc đóng xoắn sai cách, truyền đi các tín hiệu sai lệch về thời điểm kích hoạt gen trong quá trình phân chia tế bào phôi [4].
• Rối loạn mạng lưới microRNA: ROS biến đổi các microRNA trong tinh trùng. Khi thụ tinh, chúng can thiệp sai lệch vào quá trình dịch mã của phôi, làm lệch hướng phát triển bình thường của hệ thần kinh và các cơ quan [4].

Nhìn chung, các nghiên cứu cũng nhấn mạnh rằng sự tái lập trình biểu sinh và phát triển dòng mầm có tính đặc hiệu về giới tính, nên rượu có thể làm trầm trọng thêm các khác biệt biểu sinh này, dẫn đến những hệ quả dị tật và rối loạn phát triển khác nhau ở đời con theo giới tính nam hoặc nữ [1].

Hệ quả lâm sàng của FASD do phơi nhiễm ethanol từ người cha

Biến dạng sọ mặt phụ thuộc liều lượng: lỗi biểu sinh từ tinh trùng làm sai lệch quá trình lập trình không gian 3D của phôi dẫn đến các dị tật cấu trúc đặc trưng: thiểu sản hàm dưới, lệch tai và bất đối xứng sọ mặt. Mức độ biến dạng có tỷ lệ thuận với nồng độ ethanol mà người cha đã tiêu thụ [2],[5].

Thiểu sản thần kinh trung ương & khiếm khuyết nhận thức: Các lỗi về dấu ấn biểu sinh ức chế trực tiếp trục tín hiệu sinh tồn mTOR (mechanistic Target of Rapamycin), làm gián đoạn quá trình di cư tế bào thần kinh, hỏng myelin hóa và làm suy giảm thể tích hồi hải mã, dẫn đến teo não/đầu nhỏ [3]. Sự chậm trễ trong quá trình phát triển tân vỏ não này còn khiến thế hệ con bị chậm đạt được các cột mốc sơ sinh cơ bản như mọc lông, mở mắt và tách vành tai [1].

Hệ quả là trẻ bị thiếu hụt vĩnh viễn trí nhớ, khả năng học tập và mắc các rối loạn hành vi (tăng động, mất kiểm soát cảm xúc). Đáng chú ý, các thực nghiệm trên mô hình chuột cho thấy những rối loạn hành vi này có sự phân hóa khác biệt theo giới tính: ví dụ, chuột đực sinh ra từ chuột bố được cho uống nhiều rượu có biểu hiện bất thường về thần kinh như mất đi bản năng tự vệ thông qua biểu hiện chuột đực dành nhiều thời gian di chuyển ở giữa khu vực trống, thay vi di chuyển bám sát tường như bản năng bình thường. Trong khi đó, chuột cái lại giảm sở thích với rượu (do hệ thần kinh nhạy cảm hơn và dễ thỏa mãn với lượng cồn thấp), nhưng đồng thời lại có khả năng dung nạp cồn tốt hơn (ít bị mất thăng bằng hay suy giảm vận động) [1],[2].

Chậm phát triển & bệnh lý toàn thân: sự mất methyl hóa tại các gen in dấu kiểm soát tăng trưởng gây ra tình trạng thai nhẹ cân và chậm phát triển toàn thân [1]. Đồng thời, sự tích lũy đột biến do ROS làm giảm cơ chế bảo vệ nội sinh, tăng nguy cơ mắc các bệnh lý ác tính (ung thư) và rối loạn chuyển hóa ở trẻ [3].

Tác động cộng gộp khi cả cha và mẹ cùng phơi nhiễm (Dual-parental exposure): Trên thực tế, việc người mẹ lạm dụng rượu thường có mối tương quan rất lớn với thói quen của người cha. Nghiên cứu chỉ ra rằng khi thai nhi bị phơi nhiễm rượu từ cả hai phía, chúng có nguy cơ bị thay đổi cấu trúc hành vi mạnh mẽ hơn, gia tăng sở thích tìm kiếm rủi ro và bị suy giảm mức độ hoạt động thể chất tự nguyện ở tuổi trưởng thành (báo hiệu những thay đổi tiêu cực về nhịp sinh học) [2].

Di truyền xuyên thế hệ: Đáng lo ngại nhất, các đột biến biểu sinh ở tinh trùng được cố định vào dòng tế bào mầm, khiến các rủi ro dị tật và khiếm khuyết tiếp tục di truyền sang nhiều thế hệ tương lai [4]. Những rủi ro này có thể kéo dài đến tận thế hệ cháu (F2) ngay cả khi người cha đã ngừng uống rượu một thời gian dài trước khi có con. Hậu quả là các thế hệ sau liên tục phải đối mặt với sự thay đổi bất thường về gia tăng tỷ lệ tử vong sơ sinh, chậm phát triển và vẫn duy trì các rối loạn hành vi đặc thù theo giới tính [1].

Các nghiên cứu khẳng định việc người cha lạm dụng rượu bia trước khi có con sẽ trực tiếp gây ra các bất thường di truyền và FASD ở trẻ. Rượu gây ra ROS, phá hủy hệ gen biểu sinh của tinh trùng (khử methyl hóa DNA, rối loạn mạng lưới microRNA, hỏng DNA ty thể) [2],[4]. Các lỗi biểu sinh này di truyền sang phôi, ức chế sự phát triển của thần kinh trung ương và gây dị tật sọ mặt với mức độ nghiêm trọng tỷ lệ thuận với lượng cồn mà người cha đã uống [5]. Đặc biệt, những di chứng này mang tính đặc hiệu theo giới tính, sẽ trở nên trầm trọng hơn dưới tác động cộng gộp nếu người mẹ cũng uống rượu, và có khả năng di truyền xuyên suốt qua nhiều thế hệ tiếp theo [1],[2]. Điều này nhấn mạnh rằng cần thiết phải có những cảnh báo y tế về tác hại của rượu đối với cả nam giới trong độ tuổi sinh sản để phòng ngừa toàn diện hội chứng FASD.

[1] Hussain, S., Day, D., & Ellenbroek, B. A. (2025). Preconceptual paternal ethanol drinking induces sexually dimorphic behavioural changes across 2 generations. Psychopharmacology, 242(11), 2447-2464.

[2] Thomas, K. N., Basel, A., Reitz, H., Toler, R., Thomas, K. R., Dotson, L. J., ... & Golding, M. C. (2025). Maternal, paternal, and dual-parental alcohol exposures result in both overlapping and distinct impacts on behavior in adolescent offspring. Alcohol, 124, 65-77.

[3] Terracina, S., Ferraguti, G., Tarani, L., Messina, M. P., Lucarelli, M., Vitali, M., ... & Fiore, M. (2022). Transgenerational abnormalities induced by paternal preconceptual alcohol drinking: findings from humans and animal models. Current Neuropharmacology, 20(6), 1158-1173.

[4] Terracina, S., Tarani, L., Ceccanti, M., Vitali, M., Francati, S., Lucarelli, M., ... & Fiore, M. (2024). The impact of oxidative stress on the epigenetics of Fetal Alcohol Spectrum Disorders. Antioxidants, 13(4), 410.

[5] Higgins, S. L., Bhadsavle, S. S., Gaytan, M. N., Thomas, K. N., & Golding, M. C. (2024). Chronic paternal alcohol exposures induce dose-dependent